本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物巴瑞替尼新中間體及其合成方法和用該中間體制備巴瑞替尼的方法。
背景技術(shù)：
巴瑞替尼(baricitinib)是美國(guó)禮來(lái)制藥公司與incyte制藥公司合作開(kāi)發(fā)的選擇性口服jak1/jak2抑制劑，能抑制il-6和il-23等多種炎性細(xì)胞因子的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，用于治療自身免疫性疾病及相關(guān)炎癥，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病和糖尿病性腎病等。ema已于2017年2月13號(hào)批準(zhǔn)baricitinib作為單藥或聯(lián)合甲氨蝶呤，用于對(duì)一種或多種疾病修飾抗風(fēng)濕藥物(dmard)治療緩解不足或不耐受的中度至重度活動(dòng)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(ra)成人患者的治療。
巴瑞替尼化學(xué)名為：1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基]-3-氮雜環(huán)丁烷乙腈，結(jié)構(gòu)式如下：
pct專利wo2009114512公開(kāi)報(bào)道了巴瑞替尼及其關(guān)鍵中間體的制備方法如下：
該路線制備關(guān)鍵中間體2-[1-(乙基磺?；?-3-氮雜環(huán)丁亞基]乙腈時(shí)步驟較長(zhǎng)，并且使用了鈀碳加氫，導(dǎo)致該片段成本過(guò)高；路線使用2-(三甲基硅)乙氧基甲基保護(hù)4-氯吡咯并嘧啶時(shí)需要使用氫化鈉，工藝放大操作危險(xiǎn)性大，并且后續(xù)脫保護(hù)額外增加了反應(yīng)步驟，副產(chǎn)物較多，路線效率較低，工藝成本較高。
pct專利wo2016205487a對(duì)巴瑞替尼的合成方法進(jìn)行了改進(jìn)，報(bào)道了如下路線，利用乙磺?；Ｗo(hù)3-羥基氮雜環(huán)丁烷，然后經(jīng)過(guò)氧化反應(yīng)和wittig反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體2-[1-(乙基磺?；?-3-氮雜環(huán)丁亞基]乙腈，然后與4-吡唑硼酸頻那醇酯反應(yīng)，再與4-氯吡咯并嘧啶衍生物發(fā)生suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，最后酸解脫去保護(hù)基得到巴瑞替尼產(chǎn)品。
但是該路線3-羥基氮雜環(huán)丁烷起始原料仍然比較昂貴，我們重復(fù)該路線時(shí)，發(fā)現(xiàn)其關(guān)鍵中間體1-(乙基磺?；?-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1h-吡唑-1-基]-3-氮雜丁烷乙腈穩(wěn)定性差，導(dǎo)致分離純化困難，并且在后面的suzuki偶聯(lián)反應(yīng)中容易變質(zhì)，使得最終產(chǎn)品的收率和純度都不是特別理想。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供一種巴瑞替尼新中間體及利用該中間體制備最終產(chǎn)品的方法，該方法工藝路線簡(jiǎn)單、成本低廉、適宜工業(yè)化生產(chǎn)，
為實(shí)現(xiàn)發(fā)明目的，本發(fā)明提供了一種巴瑞替尼中間體化合物8，其結(jié)構(gòu)式為：
另一方面，本發(fā)明提供了巴瑞替尼關(guān)鍵中間體化合物8的合成方法，包括如下步驟：
(1)化合物1在堿的作用下與乙基磺酰氯反應(yīng)得到化合物2；
(2)化合物2在堿的作用下進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)得到中間體式3；
(3)化合物3在合適的體系中進(jìn)行氧化得到化合物4；
(4)化合物4與三苯基膦乙腈反應(yīng)，完成wittig反應(yīng)，經(jīng)過(guò)系列簡(jiǎn)單處理得到化合物5；
(5)化合物6在酸的作用下脫去保護(hù)基再與新戊二醇反應(yīng)得到化合物7；
(6)將化合物5與化合物7在催化劑作用下進(jìn)行加成反應(yīng)得到化合物8；
作為優(yōu)選，所述步驟1)中堿選自選自磷酸鉀、磷酸氫二鉀、醋酸鈉、醋酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、二異丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)或三乙烯二胺(dabco)；反應(yīng)溶劑選自水、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、乙腈或丙酮等；反應(yīng)溫度為-10～50℃。
作為優(yōu)選，所述步驟2)的環(huán)合反應(yīng)中堿選自選自氫化鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、二異丙基氨基鋰、六甲基二硅基胺基鋰、六甲基二硅基胺基鈉、二異丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)或三乙烯二胺(dabco)；反應(yīng)溶劑選自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、乙腈或丙酮等；反應(yīng)溫度為-10～80℃。
作為優(yōu)選，所述步驟3)的氧化反應(yīng)中，選用的催化劑為2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(tempo)、4-乙酰氨基-2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧(4-acetamido-tempo)或不加催化劑；氧化劑選自次氯酸鈉、ncs、dbdmh、三氧化硫吡啶/二甲基亞砜、三氟醋酐/二甲基亞砜或草酰氯/二甲基亞砜體系；添加劑選自三乙胺、二異丙基乙胺、醋酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、溴化鈉或四丁基溴化銨的一種或多種組合；溶劑選自水、乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、二甲基亞砜或甲苯中的一種或多種；反應(yīng)溫度為-78～90℃。
作為優(yōu)選，所述步驟4)的wittig反應(yīng)中溶劑選自甲苯、乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；反應(yīng)溫度為-10～80℃。
作為優(yōu)選，所述步驟5)的反應(yīng)中酸選自選自鹽酸、硫酸、對(duì)甲苯磺酸等；反應(yīng)溶劑選自乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、乙腈或丙酮等；反應(yīng)溫度為0～80℃。
作為優(yōu)選，所述步驟6)的加成反應(yīng)中催化劑選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)、三乙烯二胺(dabco)、硫脲、四甲基胍或2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍等；反應(yīng)溶劑選自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、丙酮、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、四氫呋喃或1,4-二氧六環(huán)等；反應(yīng)溫度為-10～80℃。
本發(fā)明還涉及巴瑞替尼的合成方法，包括如下步驟：
(1)化合物8與化合物9通過(guò)鈀催化的suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，得到化合物式10；
其中，r3為h、boc或?qū)妆交酋；?ts)
當(dāng)r3為h時(shí)，化合物10即巴瑞替尼；
(2)r3為boc或ts時(shí)，將化合物式10脫保護(hù)得到巴瑞替尼產(chǎn)品；
作為優(yōu)選，所述的偶聯(lián)反應(yīng)中，選用的催化劑為醋酸鈀、氯化鈀、四三苯基膦鈀、二(三苯基膦)二氯化鈀或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(pd(dppf)cl2)等；不用配體或選用三苯基膦、三環(huán)己基膦、三叔丁基膦、二叔丁基三苯基膦、2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯或1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(dppf)、binap、s-phos、x-phos或xantphos等為配體；選用堿為叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、磷酸三鉀或醋酸鉀等；選擇的反應(yīng)溶劑為乙腈、乙酸乙酯、醋酸異丙酯、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)或甲苯以及它們與水的混合溶劑等；反應(yīng)溫度一般在20-120℃。
作為優(yōu)選，所述的脫保護(hù)反應(yīng)中，當(dāng)r3為boc時(shí)可以選用酸脫去保護(hù)基，其中酸可以選自鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸、三氟醋酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸等；反應(yīng)溶劑選自水、四氫呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六環(huán)、甲苯、丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇或乙腈等；游離所用的堿可以選自氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀等；反應(yīng)溫度為-20～90℃；當(dāng)r3為ts保護(hù)基時(shí)，可以選用合適的堿脫去保護(hù)基，其中堿可以選自四丁基氟化銨、四乙基氟化銨等；反應(yīng)溶劑選自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六環(huán)、甲苯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或乙腈等；反應(yīng)溫度為0～90℃。
本發(fā)明關(guān)于巴瑞替尼的合成方法，由化合物1出發(fā)，直接用乙磺酰氯保護(hù)氨基后再利用堿作用使其直接關(guān)環(huán)得到關(guān)鍵中間體化合物3，避免了使用其他保護(hù)基，極大提高了路線效率和原子經(jīng)濟(jì)性；制備化合物5換用了三苯基膦乙腈進(jìn)行wittig反應(yīng)，避免了使用強(qiáng)堿，提高了反應(yīng)收率；全新的新戊二醇硼酸酯衍生物化合物8具備了良好的穩(wěn)定性和結(jié)晶性，簡(jiǎn)化了分離純化過(guò)程。該路線操作簡(jiǎn)單，不僅收率較高，得到的產(chǎn)品純度也較高，適合放大生產(chǎn)。
路線如下：
具體實(shí)施方式
下面對(duì)本發(fā)明的實(shí)施例作詳細(xì)說(shuō)明，本實(shí)施例在以本發(fā)明技術(shù)方案為前提下進(jìn)行實(shí)施，給出了詳細(xì)的實(shí)施方式和具體的操作過(guò)程，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于下述的實(shí)施例。
實(shí)施例1：n-(3-氯-2-羥基丙基)乙磺酰胺
三口燒瓶中加入1-氨基-3-氯丙基-2-醇鹽酸鹽(14.60g,100mmol)和四氫呋喃(73ml)，水(73ml)，攪拌溶解并冷卻至0～5℃，加入磷酸氫二鉀(34.84g,200mmol)，攪拌5分鐘后滴入乙基磺酰氯(13.50g,105mmol)，加完后升溫至室溫反應(yīng)3-4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束加0.5mol/l稀鹽酸73ml淬滅反應(yīng)，攪拌分液，水相再用乙酸乙酯35ml萃取2次，合并有機(jī)相飽和食鹽水洗1次(73ml)，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮后得n-(3-氯-2-羥基丙基)乙磺酰胺粗品直接投下一步反應(yīng)(gc純度約92％)。
esim/z＝202.1(m+h)+，1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.10-4.95(m,1h),4.00-3.90(m,1h),3.65-3.50(m,2h),3.25-3.00(m,2h),2.80-2.60(m,3h),1.10(t,j＝7.2hz,3h)ppm。
實(shí)施例1中，堿性物質(zhì)磷酸氫二鉀可用磷酸鉀、醋酸鈉、醋酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、二異丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)或三乙烯二胺(dabco)代替；溶劑二氯甲烷可用水、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、1,4-二氧六環(huán)、乙腈或丙酮代替。
實(shí)施例2：1-(乙基磺?；?氮雜啶-3-醇
三口燒瓶中加入n-(3-氯-2-羥基丙基)乙磺酰胺(由實(shí)例1制備)和n，n-二甲基甲酰胺(100ml)，攪拌溶解，冷卻至0～5℃，加入叔丁醇鉀(11.22g,100mmol)，加完后保持0～5℃攪拌15～20分鐘后升溫至室溫反應(yīng)3-4小時(shí)，加1mol/l稀鹽酸100ml淬滅反應(yīng)，攪拌分液，水相再用乙酸乙酯50ml萃取2次，合并有機(jī)相飽和食鹽水洗1次(100ml)，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮后得1-(乙基磺?；?氮雜啶-3-醇粗品直接投下一步反應(yīng)(gc純度約86％)。esim/z＝166.3(m+h)+。
實(shí)施例2中，堿性物質(zhì)叔丁醇鉀可用氫化鈉、叔丁醇鈉、二異丙基氨基鋰、六甲基二硅基胺基鋰、六甲基二硅基胺基鈉、二異丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)或三乙烯二胺(dabco)代替。
實(shí)施例3：1-(乙基磺?；?氮雜啶-3-酮
三口燒瓶中加入化1-(乙基磺?；?氮雜啶-3-醇(由實(shí)例2制備)、溴化鈉(10.29g,100mmol)、碳酸氫鈉(12.6g,150mmol)、二氯甲烷(83ml)和水(123ml)，攪拌均勻后冷卻至-5～0℃，加入tempo(312mg,2mmol)，加完后滴入10％次氯酸鈉溶液(81.9g,110mmol)，反應(yīng)結(jié)束分液，水相再用二氯甲烷(83ml)萃取1次，合并有機(jī)相亞硫酸氫鈉溶液(5％,42ml)洗滌1次，飽和食鹽水洗1次(83ml)，硫酸鈉干燥，濃縮后得1-(乙基磺?；?氮雜啶-3-酮粗品(gc純度約83％)直接投下一步反應(yīng)。esim/z＝164.0(m+h)+
實(shí)施例3中添加劑溴化鈉和碳酸氫鈉可用三乙胺、二異丙基乙胺、醋酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉或四丁基溴化銨的一種或多種組合代替；催化劑為2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(tempo)可用4-乙酰氨基-2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧(4-acetamido-tempo)代替，或者不加入催化劑亦可；氧化劑次氯酸鈉可用ncs、dbdmh、三氧化硫吡啶/二甲基亞砜、三氟醋酐/二甲基亞砜或草酰氯/二甲基亞砜體系代替。
實(shí)施例4：1-(乙基磺?；?氮雜啶-3-酮
三口燒瓶中加入1-(乙基磺?；?氮雜啶-3-醇(由實(shí)例2制備)、三乙胺(15.18g,150mmol)、二氯甲烷(83ml)，攪拌均勻后冷卻至5～10℃，分批次加入吡啶三氧化硫(23.87g,150mmol)，加完緩慢升溫至室溫反應(yīng)10～16小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束加入水(166ml)分液，水相再用二氯甲烷(83ml)萃取2次，合并有機(jī)相飽和食鹽水洗2次(83ml)，硫酸鈉干燥，濃縮后粗品(gc純度約82％)直接投下一步反應(yīng)，或者用石油醚乙酸乙酯混合溶劑柱層析分離得1-(乙基磺?；?氮雜啶-3-酮(11.75g,3步收率72％)。
實(shí)施例4中添加劑三乙胺可用二異丙基乙胺、醋酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、溴化鈉或四丁基溴化銨的一種或多種組合代替，氧化劑三氧化硫吡啶/二甲基亞砜可用次氯酸鈉、ncs、dbdmh、三氟醋酐/二甲基亞砜或草酰氯/二甲基亞砜體系代替。
實(shí)施例5：2-[1-(乙基磺酰基)-3-氮雜環(huán)丁亞基]乙腈
三口燒瓶中加入三苯基膦乙腈(33.14g,110mmol)和二氯甲烷(96ml)，攪拌溶解，然后加入1-(乙基磺?；?氮雜啶-3-酮(由實(shí)例3制備所得)，室溫反應(yīng)3～4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束加水240ml淬滅反應(yīng)，水相用乙酸乙酯(120ml)萃取3次，合并有機(jī)相飽和食鹽水洗2次(120ml)，濃縮后用異丙醚和石油醚重結(jié)晶得2-[1-(乙基磺?；?-3-氮雜環(huán)丁亞基]乙腈(16.76g,4步收率67％)。
esim/z＝187.2(m+h)+。
實(shí)施例5中溶劑二氯甲烷可用甲苯、乙腈、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺代替。
實(shí)施例6：4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜己硼烷-2-基)-1h-吡唑
三口燒瓶中加入(1-(1-乙氧基乙基)-1h-吡咯-4-基)硼酸二甲酯(26.82g,100mmol)和乙酸乙酯(134ml)，加入新戊二醇(15.62g,150mmol)，攪拌溶解，然后加入鹽酸甲基叔丁醚溶液(3mol/l,50ml)，室溫反應(yīng)3～4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，加入三乙胺調(diào)節(jié)ph值至8～9，室溫?cái)嚢?5～20分鐘，加水268ml淬滅反應(yīng)，水相用乙酸乙酯(134ml)萃取3次，合并有機(jī)相飽和食鹽水洗2次(134ml)，硫酸鈉干燥，濃縮后用乙酸乙酯和石油醚混合溶劑重結(jié)晶得4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜己硼烷-2-基)-1h-吡唑(16.20g,90％)。
esim/z＝181.3(m+h)+，1hnmr(400mhz,cdcl3)δ10.60(br,1h),7.90(s,2h),3.75(s,4h),1.06(s,6h)ppm。
實(shí)施例7：4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜己硼烷-2-基)-1h-吡唑
三口燒瓶中加入(1-(四氫-2h-吡喃-2-基)-1h-吡咯-4-基)硼酸二甲酯(22.41g,100mmol)和甲基叔丁基醚(112ml)，加入新戊二醇(15.62g,150mmol)，攪拌溶解，然后加入鹽酸的甲基叔丁基醚溶液(3mol/l,50ml)，室溫反應(yīng)3～4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，加入三乙胺調(diào)節(jié)ph值至8～9，室溫?cái)嚢?5～20分鐘，加水224ml淬滅反應(yīng)，水相用乙酸乙酯(112ml)萃取3次，合并有機(jī)相飽和食鹽水洗2次(112ml)，硫酸鈉干燥，濃縮后用乙酸乙酯和石油醚混合溶劑重結(jié)晶得4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜己硼烷-2-基)-1h-吡唑(15.30g,85％)。
實(shí)施例8：2-(3-(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜己硼烷-2-基)-1h-吡唑-1-基)-1-(乙磺?；?氮雜環(huán)丁-3-基)乙腈
三口燒瓶中加入2-[1-(乙基磺?；?-3-氮雜環(huán)丁亞基]乙腈(18.62g,100mmol)、4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜己硼烷-2-基)-1h-吡唑(18.00g,100mmol)和乙腈(93ml)，攪拌均勻后加入dbu(3.04g,20mmol)，加完后升溫至35～40℃反應(yīng)過(guò)夜。反應(yīng)結(jié)束旋去部分乙腈，飽和氯化銨(93ml)淬滅反應(yīng)，水相用乙酸乙酯(93ml)萃取3次，合并有機(jī)相飽和食鹽水洗2次(93ml)，硫酸鈉干燥，濃縮后用甲基叔丁醚石油醚混合溶劑重結(jié)晶得化合物2-(3-(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜己硼烷-2-基)-1h-吡唑-1-基)-1-(乙磺?；?氮雜環(huán)丁-3-基)乙腈8(31.50g,86％)。esim/z＝367.1(m+h)+，1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ8.36(s,1h),7.60(s,1h),4.45(d,j＝2.4hz,2h),4.15-3.90(m,6h),3.60(s,2h),3.25-3.10(m,2h),1.20(t,j＝7.2hz,3h)0.95(s,6h)ppm。
實(shí)施例8中催化劑1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)可用碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、三乙烯二胺(dabco)、硫脲、四甲基胍或2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍代替；溶劑乙腈可用二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、丙酮、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、四氫呋喃或1,4-二氧六環(huán)。
實(shí)施例9：4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙磺?；?氮雜環(huán)丁-3-基)-1h-吡唑-4-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁酯
三口燒瓶中加入2-(3-(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜己硼烷-2-基)-1h-吡唑-1-基)-1-(乙磺?；?氮雜環(huán)丁-3-基)乙腈(36.62g,100mmol)，4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁酯(26.63g,105mmol)，磷酸鉀(31.84g,150mmol)，1,4-二氧六環(huán)(180ml)和水(36ml)，攪拌溶解后真空切換氮?dú)?次，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入醋酸鈀(0.225g,1mmol)，配體三環(huán)己基膦(0.56g,2mmol)，再真空切換氮?dú)?次，然后加熱至90～100℃反應(yīng)5-6小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束冷卻加入水(180ml)，混合液加入乙酸乙酯(180ml)萃取2次，合并有機(jī)相水洗2次(180ml)，硫酸鈉干燥，硅藻土過(guò)濾，濃縮后用異丙醚和石油醚重結(jié)晶得4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙磺?；?氮雜環(huán)丁-3-基)-1h-吡唑-4-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁酯(41.95g,89％)
esim/z＝472.3(m+h)+
實(shí)施例9中堿性物質(zhì)磷酸鉀可用叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、或醋酸鉀代替；催化劑醋酸鈀可用氯化鈀、四三苯基膦鈀、二(三苯基膦)二氯化鈀或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(pd(dppf)cl2)代替；配體三環(huán)己基膦可用三苯基膦、三叔丁基膦、二叔丁基三苯基膦、2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯或1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(dppf)、binap、s-phos、x-phos或xantphos代替，也可以不采用配體。
實(shí)施例10：2-(1-(乙基磺?；?-3-(4-(7-對(duì)甲苯磺酰基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-氮雜環(huán)丁-3-基)乙腈
三口燒瓶中加入2-(3-(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜己硼烷-2-基)-1h-吡唑-1-基)-1-(乙磺?；?氮雜環(huán)丁-3-基)乙腈(36.62g,100mmol)，4-氯-7-對(duì)甲苯磺?；?7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(32.31g,105mmol)，碳酸銫(52.92g,150mmol)，醋酸異丙酯(180ml)和水(36ml)，攪拌溶解后真空切換氮?dú)?次，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入醋酸鈀(113g,0.5mmol)，配體xtanphos(289mg,0.5mmol)，再真空切換氮?dú)?次，然后加熱至95～100℃反應(yīng)5-6小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束冷卻加入水(180ml)，混合液加入乙酸乙酯(180ml)萃取2次，合并有機(jī)相水洗2次(180ml)，硫酸鈉干燥，硅藻土過(guò)濾，濃縮后用異丙醚重結(jié)晶得2-(1-(乙基磺?；?-3-(4-(7-對(duì)甲苯磺?；?7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-氮雜環(huán)丁-3-基)乙腈(43.10g,82％)
esim/z＝526.0(m+h)+，1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ9.00(s,1h),8.90(s,1h),8.49(s,1h),8.20-7.95(m,3h),7.30(s,1h),7.12(d,j＝7.2hz,2h),4.60(d,j＝8.6hz,2h),4.25(d,j＝8.4hz,2h),3.65(s,2h),3.30-3.05(m,2h),2.36(s,3h),1.32-1.10(m,3h)ppm。
實(shí)施例10中堿性物質(zhì)碳酸銫可用叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、磷酸三鉀或醋酸鉀代替；催化劑醋酸鈀可用氯化鈀、四三苯基膦鈀、二(三苯基膦)二氯化鈀或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(pd(dppf)cl2)代替；配體xantphos可用三環(huán)己基膦、三苯基膦、三叔丁基膦、二叔丁基三苯基膦、2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯或1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(dppf)、binap、s-phos、x-phos或xantphos代替，或不采用配體。
實(shí)施例11：巴瑞替尼
三口燒瓶中加入4-(1-(3-(氰甲基)-1-(乙磺酰基)氮雜環(huán)丁-3-基)-1h-吡唑-4-基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁酯(47.15g,100mmol)，加入無(wú)水乙醇(236ml)，攪拌溶解后加入2mol/l鹽酸乙醇溶液(50ml,100mmol)，加完后加熱升溫至40～45℃反應(yīng)2～3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后可加入少量產(chǎn)品晶種并緩慢冷卻至室溫，過(guò)濾，乙醇(47ml)洗滌，濾餅轉(zhuǎn)移至另一燒瓶，加入二氯甲烷(236ml)，滴入5％碳酸鈉溶液(236ml)，分液，水相再用二氯甲烷(118ml)萃取一次，合并有機(jī)相，飽和食鹽水(118ml)洗滌2次，過(guò)濾濃縮，用乙醇和水混合溶劑重結(jié)晶得到白色固體巴瑞替尼(34.54g,93％)。
esim/z＝372.1(m+h)+，1hnmr(dmso-d6,400mhz)δ12.15(brs,1h),8.93(s,1h),8.72(s,1h),8.49(s,1h),7.62(s,1h),7.08(s,1h),4.61(d,j＝8.8hz,2h),4.23(d,j＝9.2hz,2h),3.68(s,2h),3.30-3.05(m,2h),1.42-1.10(m,3h)ppm。
實(shí)施例12：巴瑞替尼
三口燒瓶中加入2-(1-(乙基磺酰基)-3-(4-(7-對(duì)甲苯磺?；?7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1h-吡唑-1-基)-3-氮雜環(huán)丁-3-基)乙腈(52.56g,100mmol)，加入四丁基氟化銨四氫呋喃溶液(1.0mol/l,200ml)，加完后加熱至50～55℃反應(yīng)3～4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后加入水淬滅反應(yīng)，然后減壓旋去大部分溶劑，加入二氯甲烷260ml分液，水相再用二氯甲烷(130ml)萃取一次，合并有機(jī)相，飽和食鹽水(130ml)洗滌2次，過(guò)濾濃縮，加入異丙醇和水打漿，過(guò)濾干燥得到灰白色固體巴瑞替尼(30.83g,83％)。
實(shí)施例13：巴瑞替尼
三口燒瓶中加入2-(3-(4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜己硼烷-2-基)-1h-吡唑-1-基)-1-(乙磺?；?氮雜環(huán)丁-3-基)乙腈(36.62g,100mmol)，4-氯-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶(16.12g,105mmol)，碳酸銫(52.92g,150mmol)，n,n-二甲基乙酰胺(180ml)和水(36ml)，攪拌溶解后真空切換氮?dú)?次，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入醋酸鈀(113g,0.5mmol)，配體xtanphos(289mg,0.5mmol)，再真空切換氮?dú)?次，然后加熱至95～100℃反應(yīng)5-6小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束冷卻加入水(180ml)，混合液加入乙酸乙酯(180ml)萃取2次，合并有機(jī)相水洗2次(180ml)，加入硅藻土過(guò)濾，濃縮后用異丙醇和水重結(jié)晶得巴瑞替尼產(chǎn)品(27.11g,73％)。