一種8?胺基?4,6?二炔?1?醇類化合物及其制備方法和應(yīng)用與流程

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種8-胺基-4,6-二炔-1-醇類化合物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

抑郁癥是一種常見的精神疾病，具有較高的發(fā)病率和死亡率?，F(xiàn)有的大部分抗抑郁藥發(fā)揮作用是通過增加單胺類神經(jīng)遞質(zhì)(5-羥色胺水平(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)和多巴胺(DA))水平。然而，許多患者使用這些抗抑郁藥后只能部分緩解癥狀，并且容易復(fù)發(fā)，因此，迫切需要探索新型的骨架作為潛在的抗抑郁藥候選藥物，從而改善現(xiàn)有的治療抑郁癥的效果。PC12細(xì)胞株來源于大鼠腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞瘤，被廣泛用來作為一個(gè)模型系統(tǒng)研究各種神經(jīng)功能。此外，研究表明，不同的抗抑郁藥物能夠?qū)C12細(xì)胞的保護(hù)作用。因此，皮質(zhì)酮誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞損傷模型被廣泛用作體外快速篩選小分子神經(jīng)保護(hù)劑的實(shí)驗(yàn)中。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種8-胺基-4,6-二炔-1-醇類化合物及其制備方法。

本發(fā)明的技術(shù)方案為：

一種8-胺基-4,6-二炔-1-醇類化合物，通式為：

其中R₁代表CH₃(CH₂)n，R₂代表CH₃(CH₂)n，n＝0-6。

一種8-胺基-4,6-二炔-1-醇類化合物的制備方法，(Z)-(5-溴戊基-2-烯-4-炔氧)叔丁基二苯基硅烷與端炔化合物發(fā)生Cardiot-Chodkiewicz偶聯(lián)反應(yīng)生成(Z)-8-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-6-辛烯-2,4-二炔-1-二取代胺，再在氫氟酸三乙胺的作用下脫除保護(hù)得到(Z)-8-(二取代氨基)-2-辛烯-4,6-二炔-1-醇，其中R₁代表CH₃(CH₂)n，R₂代表CH₃(CH₂)n，n＝0-6。

本發(fā)明8-胺基-4,6-二炔-1-醇類化合物的應(yīng)用，用于保護(hù)皮質(zhì)酮損傷的PC12細(xì)胞。

本發(fā)明的有益效果在于：

1.本發(fā)明提供并證明了對(duì)皮質(zhì)酮損傷的PC12細(xì)胞有保護(hù)作用的共軛二炔一醇胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；

2.本發(fā)明提供了一種新型神經(jīng)細(xì)胞小分子保護(hù)劑的可工業(yè)化生產(chǎn)的制備方法；

3.本發(fā)明共軛共軛二炔一醇胺類化合物在細(xì)胞水平實(shí)驗(yàn)結(jié)果，證明其對(duì)皮質(zhì)酮損傷的PC12細(xì)胞有保護(hù)作用；

4.本發(fā)明所述的與神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)相關(guān)疾病是阿茲海默病、帕金森氏病、抑郁癥或腫瘤，但不受限于此。

附圖說明

圖1是本發(fā)明實(shí)施例1(Z)-8-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-N,N-二乙基-6-辛烯-2,4-二炔-1-胺核磁共振氫譜；

圖2是本發(fā)明實(shí)施例1(Z)-8-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-N,N-二乙基-6-辛烯-2,4-二炔-1-胺核磁共振碳譜；

圖3是本發(fā)明實(shí)施例1(Z)-8-(二乙基氨基)-2-辛烯-4,6-二炔-1-醇核磁共振氫譜；

圖4是本發(fā)明實(shí)施例1(Z)-8-(二乙基氨基)-2-辛烯-4,6-二炔-1-醇核磁共振碳譜；

圖5是本發(fā)明實(shí)施例2中化合物(Z)-8-(二乙基氨基)-2-辛烯-4,6-二炔-1-醇在0.1μmol,1μmol,10μmol,20μmol,50μmol,100μmol濃度下對(duì)皮質(zhì)酮(450μmol)損傷的PC12細(xì)胞的保護(hù)作用對(duì)照?qǐng)D。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

1、(Z)-8-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-N,N-二乙基-6-辛烯-2,4-二炔-1-胺的制備(3a)

取10mL的圓底燒瓶，在氬氣保護(hù)下將3-二乙氨基-1丙炔22.5μL(0.16mmol),碘化亞銅5.9mg(0.03mmol)溶于0.6mL的哌啶中，冰水浴冷卻至0℃，在此溫度下緩慢滴加(Z)-(5-溴-2-戊烯-4-炔-1-氧基)叔丁基二苯基硅烷50mg(0.13mmol)溶于0.2mL哌啶形成的溶液,加畢，緩慢升溫至室溫，在室溫下反應(yīng)4h，加入0.5mL的飽和氯化銨溶液以終止反應(yīng)，然后用乙酸乙酯(0.3mL x 2)進(jìn)行萃取，合并有機(jī)相，飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸去溶劑，用V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝2:1為洗脫劑，硅膠柱層析得淡黃色油狀液體(Z)-8-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-N,N-二乙基-6-辛烯-2,4-二炔-1-胺(3a)26.0mg，產(chǎn)率48％。

對(duì)產(chǎn)物(Z)-8-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-N,N-二乙基-6-辛烯-2,4-二炔-1-胺進(jìn)行了核磁共振檢測(cè)，檢測(cè)的氫譜圖1和碳譜圖2的結(jié)果如下：

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ:7.69-7.68(m,J＝7.2Hz,4H),7.44-7.38(m,6H),6.23-6.19(m,1H),5.50(d,J＝10.8Hz,1H),4.48(d,J＝6.0Hz,2H),3.54(s,2H),2.54(q,J＝7.2Hz,4H),1.08-1.06(m,15H)；

¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ:146.2,135.6,133.5,129.7,127.7,108.0,80.0,79.2,71.9,69.3,62.6,47.4,41.4,26.8,19.2,12.7；

HRMs:(APCI)[M+H]⁺calculated for C₂₈H₃₆NOSi:430.2566,found:430.256

氫譜中化學(xué)位移2.54出現(xiàn)四重峰，說明發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)。

(Z)-8-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-N,N-二乙基-6-辛烯-2,4-二炔-1-胺結(jié)構(gòu)中的雙乙基取代部分可以是甲基、丙基、丁基、戊基、己基及其相互組合。

2、(Z)-8-(二乙基氨基)-2-辛烯-4,6-二炔-1-醇的制備(4a)

在氬氣保護(hù)下，將化合物(Z)-8-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-N,N-二乙基-6-辛烯-2,4-二炔-1-胺26mg(0.061mmol)溶于0.6mL的四氫呋喃中，用注射器滴加四丁基氟化銨78.7μL(0.078mmol)，加畢，在室溫下反應(yīng)1.5h，加入0.3mL的水以終止反應(yīng)，然后用乙酸乙酯(0.3mL×3)進(jìn)行萃取，合并有機(jī)相，飽和NaCl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓干燥蒸去溶劑，用V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝1:2為洗脫劑，硅膠柱層析得無色油狀液體(Z)-8-(二乙基氨基)-2-辛烯-4,6-二炔-1-醇7.0mg，產(chǎn)率61％.

對(duì)產(chǎn)物(Z)-8-(二乙基氨基)-2-辛烯-4,6-二炔-1-醇進(jìn)行了核磁共振檢測(cè)，檢測(cè)的氫譜圖3和碳譜圖4的結(jié)果如下：

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ:6.26-6.22(m,1H),5.62(d,J＝11.4Hz,1H),4.43(d,J＝6.6Hz,2H),3.59(s,2H),2.59(q,J＝7.2Hz,4H),1.25(s,1H),1.09(t,J＝7.2Hz,6H)；

¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ:145.4,132.1,128.5,109.4,79.4,71.8,61.2,47.5,41.4,29.7；

HRMs(APCI)[M+H]⁺calculated for C₁₂H₁₈NO:192.1388,found:192.1381；

氫譜中化學(xué)位移7.69-7.68、7.44-7.38的多重峰消失，說明叔丁基二苯基硅基保護(hù)基脫除，得到目標(biāo)產(chǎn)物。

(Z)-8-(二乙基氨基)-2-辛烯-4,6-二炔-1-醇結(jié)構(gòu)中的雙乙基取代部分可以是甲基、丙基、丁基、戊基、己基及其相互組合。

實(shí)施例2

皮質(zhì)酮損傷的PC12細(xì)胞保護(hù)實(shí)驗(yàn)：

通過本實(shí)驗(yàn)證明化合物(Z)-8-(二乙基氨基)-2-辛烯-4,6-二炔-1-醇對(duì)皮質(zhì)酮損傷的PC12細(xì)胞有保護(hù)作用，具體操作如下：

用MTT法測(cè)定細(xì)胞存活率。PC12細(xì)胞(2×104每孔)接種于96孔培養(yǎng)板，分別涂以多聚賴氨酸(0.01％)，培養(yǎng)24h后，PC12細(xì)胞用皮質(zhì)酮(400μmol·L^-1)和皮質(zhì)酮(400μmol·L^-1)加不同濃度的(Z)-8-(二乙基氨基)-2-辛烯-4,6-二炔-1-醇(0.1,1,10,20,50,100μmol L^-1)，24h后孵化，10μL 3-(4，5-二甲基噻唑-2)(4，二甲基噻唑-2)2，5-二苯基四氮唑溴鹽(5mg·mL^-1)被添加到每個(gè)孔，37℃孵育4小時(shí)后，培養(yǎng)液中取出，在570nm波長的酶標(biāo)儀測(cè)定吸光度。細(xì)胞存活率表示為測(cè)試組與對(duì)照組的值的百分比。結(jié)果表明(Z)-9-(甲氧基甲氧基)-2-壬烯-4,6-二炔-1-醇在0.1μmol和1μmol濃度下，能對(duì)皮質(zhì)酮(450μmol)損傷的PC12細(xì)胞有保護(hù)作用。