本發(fā)明屬于雜環(huán)化合物領域，具體涉及一種氟班色林中間體的制備方法。
背景技術：
氟班色林(Flibanserin)是一種5-HT1α激動劑和5-HT2α拮抗劑，早期曾作為抗抑郁藥物進行研究。2015年8月，由萌芽制藥(Sprout)開發(fā)的氟班色林片獲FDA批準上市，用于治療絕經前女性性欲障礙，是世界范圍內首個上市的治療女性性欲障礙的化學藥。
氟班色林的化學名為：1-[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮，以鹽酸鹽形式公開于歐洲專利申請EP0526434中，具有以下的化學結構：
關于氟班色林的合成路線和制備方法報道較少。歐洲專利EP1414816中公開了利用合適的苯并咪唑酮與哌嗪衍生物制備氟班色林的方法，其中，中間體II的X表示一選自氯，溴，碘，甲磺酸酯基，三氟甲磺酸酯基及對-甲苯磺酸酯基的離去基。但并沒有提供中間體Ⅱ的制備方法。
世界專利WO2010128516公開了一種改進的氟班色林的制備方法，采用二(2-氯乙基)胺或二乙醇胺與保護的苯并咪唑酮衍生物進行取代縮合，最終制得目標化合物氟班色林。但該方法存在反應步驟多、副反應難以控制和成本較高等弊端。
關于中間體Ⅱ的制備方法，專利申請WO2010036395中公開了利用1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽和1-溴-2-氯乙烷制備中間體Ⅱ(X為Cl)的方法。另外，Colabufo等人，J.Med.Chem.,51,7602–7613(2008)公開了利用1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪和氯乙酰氯通過2步反應制備中間體Ⅱ的方法。1-溴-2-氯乙烷的反應選擇性低，副反應較多，后處理復雜。1-溴-2-氯乙烷為高毒性試劑，而另一種方法中使用到的氯乙酰氯也是高毒、高刺激性的腐蝕性溶劑，這些試劑都是非環(huán)境友好的，而且不利于工業(yè)化生產。
技術實現要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種氟班色林中間體的制備方法。該制備方法不僅提高了反應選擇性，減少了雜質的生成，提高了產品的純度，且操作更為簡便，對環(huán)境更友好，有益于工業(yè)化大規(guī)模生產。
為達到上述目的，本發(fā)明提供如下基礎方案一：
一種氟班色林中間體的制備方法，包括以下步驟：
1)將1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽溶解在溶劑a中，并在堿存在下與2-鹵代乙醇或環(huán)氧乙烷反應得到2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-乙醇；
2)將2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-乙醇與氯化試劑化合物反應，得到式I化合物:
本方案具有如下優(yōu)點：本方案中的式I化合物即為中間體II，本發(fā)明提供了一種改進的制備氟班色林中間體II的方法。本發(fā)明通過使用毒性更小的2-鹵代乙醇作為起始原料，不僅操作簡單，對環(huán)境更友好，而且鹵代物參與反應，有兩個反應位點，反應選擇性提高，產品收率較高，可達到72％以上。
優(yōu)化方案1，對基礎方案一的進一步優(yōu)化，所述2-鹵代乙醇選自2-溴乙醇、2-氯乙醇或2-碘乙醇。申請人通過實驗發(fā)現，采用上述原料能夠提高產品的收率。
優(yōu)化方案2，對基礎方案一的進一步優(yōu)化，所述2-鹵代乙醇或環(huán)氧乙烷與1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽的摩爾比為1/1～10/1。申請人通過實驗發(fā)現，采用上述配比能夠提高原料的有效利用率。
優(yōu)化方案3，對基礎方案一的進一步優(yōu)化，所述溶劑a選自分子量200以下的低分子量醇類溶劑、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二氧六環(huán)的至少一種，所述溶劑a的體積與1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽的質量的體積/質量比為3/1～50/1ml/g。申請人通過實驗發(fā)現，采用上述溶劑a以及相應配比的量，不但能夠提高產品的收率，而且還能提高原料的有效利用率。
優(yōu)化方案4，對基礎方案一的進一步優(yōu)化，所述堿選自無機堿：氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸銫或碳酸鋰的至少一種，或選自有機堿：三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶或甲基嗎啉的至少一種，所述的堿與1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽的摩爾比為1/1～5/1。申請人通過實驗發(fā)現，采用上述堿以及相應配比的量，不但能夠提高產品的收率，而且還能提高原料的有效利用率。
優(yōu)化方案5，對基礎方案一的進一步優(yōu)化，所述的氯化試劑選自氯化亞砜、硫酰氯、三氯氧磷、三氯化磷或五氯化磷，所述氯化試劑與2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-乙醇的摩爾比為1/1～10/1。采用上述氯化試劑以及相應配比的量，不但能夠提高產品的收率，而且還能提高原料的有效利用率。
優(yōu)化方案6，對基礎方案一的進一步優(yōu)化，步驟2中，在溶劑b中進行反應，所述溶劑b選自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、甲基叔丁醚、乙醚、異丙醚、甲苯、二甲苯、苯的一種或多種，溶劑b的體積與2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-乙醇的質量的體積/質量比為0/1～50/1ml/g。本方案中，申請人發(fā)現，在溶劑b中進行反應時，能有效提高反應的收率。
優(yōu)化方案7，對基礎方案一、優(yōu)化方案1-6任一項的進一步優(yōu)化，所述2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-乙醇與氯化試劑的反應是在0度至回流溫度下進行，所述1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽在溶劑a中，在堿存在下與2-鹵代乙醇或環(huán)氧乙烷的反應是在室溫至回流溫度下進行，回流溫度為溶劑a或者溶劑b的沸點。申請人在試驗中發(fā)現，在上述條件下進行反應時，反應的效率較高。
具體實施方式
下面通過具體實施方式對本發(fā)明作進一步詳細的說明：
以下實施例中，實施例1～16為2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-乙醇的制備，實施例1詳細說明了2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-乙醇的制備，實施例2～16在表1中體現，未體現的部分與實施例1相同；實施例17～29為中間體II的制備，實施例17詳細說明了中間體II的制備，實施例18～29在表2中體現，未體現的部分與實施例1相同；實施例30為氟班色林的合成。
實施例1：
2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-乙醇的制備
(1)向250ml反應瓶中加入1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽(35.0g，0.131mol)、NaOH(13.1g，0.328mol)和乙醇280ml，攪拌；
(2)加入2-溴乙醇(32.8g，0.26mol)，加熱回流，以薄層色譜監(jiān)控反應終點；
(3)將反應物過濾，濾渣用100ml乙醇洗滌，合并淋洗液與濾液，減壓濃縮，濃縮所得物中加入水，并加入NaOH調節(jié)pH大于11，攪拌；
(4)用二氯甲烷(150ml*2)進行提取，提取2次，合并有機層，并用食鹽水洗滌(200ml*2)，再用無水硫酸鈉干燥；
(5)過濾、減壓濃縮得到黃色油狀物2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-乙醇34.6g，經檢測，收率達到96％。
實施例2～16：
實施例2～16中的各原料用量、制備過程的工藝參數以及制備的2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-乙醇產量和收率如表1所示：
表1
實施例17：
中間體II的制備
(1)500ml反應瓶中加入2-(4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-乙醇(33.0g，0.12mol)，DCM(330ml)，攪拌，冰水浴冷卻，本專利中所用的DCM為二氯甲烷；
(2)滴加入氯化亞砜(57.0g，0.479mol)的DCM溶液(30ml)，加完后升溫回流2h；
(3)反應完畢減壓濃縮，濃縮所得物加入乙醇重結晶，可得白色固體粉末38.0g，經檢測中間體II的收率達到96％。
實施例18～29：
實施例18～29中的各原料用量、制備過程的工藝參數以及制備的中間體II的產出和收率如表2所示，表2中所用的溶劑THF為四氫呋喃。
表2
實施例30：
氟班色林的合成
(1)向250ml反應瓶中加入1-異丙烯基-2-苯并咪唑酮(4.0g，0.023mol)，中間體Ⅰ(9.8g，0.03mol)，45％NaOH(12.5g，0.14mol)，異丙醇25ml，水110ml，加熱至75度攪拌反應2h；
(2)反應完全，加入濃鹽酸調節(jié)PH＝1左右，繼續(xù)攪拌1h，冷卻過濾所得固體，加入到DCM和水中，調節(jié)PH至堿性，分出有機層；
(3)經干燥后濃縮，濃縮所得物用丙酮重結晶即可得氟班色林成品。
以上所述的僅是本發(fā)明的實施例，方案中公知的特性等常識在此未作過多描述。應當指出，對于本領域的技術人員來說，在不脫離本發(fā)明構思的前提下，還可以作出若干變形和改進，這些也應該視為本發(fā)明的保護范圍，這些都不會影響本發(fā)明實施的效果和專利的實用性。本申請要求的保護范圍應當以其權利要求的內容為準，說明書中的具體實施方式等記載可以用于解釋權利要求的內容。