本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種高純度度他雄胺原料藥及其制備技術(shù)。
背景技術(shù)：
：度他雄胺由葛蘭素史克出品，為治療良性前列腺增生的藥物，于2002年在美國上市，并于2011年4月在中國上市，劑型為軟膠囊，規(guī)格為0.5mg/粒，商品名為安福達(dá)。其化學(xué)式如下：文獻報道的合成路線有兩條，都以F5酸(3-氧代-4-雄甾烯-17β-羧酸)為起始原料，具體如下：路線一：參見美國專利US5565467該路線將F5酸的A環(huán)4位雙鍵氧化開環(huán)，插入N原子再關(guān)環(huán)得到A環(huán)氮雜的F8酸，將F8酸的5位雙鍵還原得到F9酸；F9酸在氧化劑的作用下脫去1,2位的H生成F10酸，F(xiàn)10酸的17位羧基與2,5-二(三氟甲基)苯胺縮合即生成度他雄胺。路線二：參見CN1057771C該路線將2,5-二(三氟甲基)苯胺先接到F5酸的17位羧基上，然后經(jīng)過開環(huán)、關(guān)環(huán)、還原、脫氫等反應(yīng)制得度他雄胺。目前主流生產(chǎn)路線為路線一，文獻US5565467等對路線一報道了兩種工藝：此兩種工藝都經(jīng)過了F10酸與氯化亞砜反應(yīng)生成酰氯的步驟，再與2,5-二(三氟甲基)苯胺反應(yīng)，在反應(yīng)過程中容易產(chǎn)生式V化合物17β異構(gòu)體的雜質(zhì)，且難以重結(jié)晶除去，究其原因，可能是F10酸與氯化亞砜反應(yīng)生成的酰氯容易在酸性條件下發(fā)生翻轉(zhuǎn)，造成17β異構(gòu)體雜質(zhì)的增加，在美國藥典中限度為0.3％。根據(jù)文獻報道，度他雄胺粗品用乙腈重結(jié)晶，但研究發(fā)現(xiàn)乙腈難以通過普通的干燥方法完全除去，究其原因，是因為乙腈與度他雄胺的氨基以氫鍵相連，另外度他雄胺顆粒較大，造成顆粒內(nèi)部乙腈難以通過干燥除去。美國藥典中度他雄胺中乙腈的限度為0.3％，大大高于中國藥典對乙腈的限度即0.041％。所以找到合適的度他雄胺原料藥合成及結(jié)晶方法，減少17β異構(gòu)體及成品中乙腈的溶劑殘留成為目前的一項課題。技術(shù)實現(xiàn)要素：針對上述問題，本發(fā)明提供一種高純度的度他雄胺，度他雄胺中乙腈殘留為≤0.04％，式V雜質(zhì)殘留≤0.02％，總雜≤0.15％。本發(fā)明還提供上述高純度的度他雄胺的制備方法：包括如下步驟：a)將式II化合物、式III化合物溶于甲苯，加熱至回流，用分水器分離反應(yīng)所生成的水，得到式IV化合物；b)將式IV化合物與2,5-三氟甲基苯胺反應(yīng)得到度他雄胺粗品(即化合物I)；其中R為烷基；c)將度他雄胺粗品(即化合物I)用乙腈溶解，冷卻析晶，過濾，干燥，并粉碎至D90為15-20微米，D50為8-12微米，再次干燥。作為上述制備方法的優(yōu)選，所述步驟a)中式III化合物中R基為甲基、乙基、丙基，異丙基中的一種。作為進一步的改進方法，所述步驟a)中式III化合物中R基為異丙基。作為上述步驟的一種改進，步驟b)反應(yīng)所用溶劑為二氯甲烷、二氧六烷或吡啶中一種或幾種。作為以上制備方法的改進，步驟c)所述度他雄胺的粉碎方法為氣流粉碎。作為進一步的改進方法，步驟c)所述度他雄胺的干燥方式為真空干燥，干燥溫度為50-60℃，真空度為0.08-1.0MPa。有益效果：1、本發(fā)明所提供的精制方法可以有效減少度他雄胺成品中乙腈的殘留；2、本發(fā)明所提供的度他雄胺合成方法可以有效避免式V化合物雜質(zhì)的生成。具體實施方式實施例1a)將式II化合物F10酸80g、2-甲基丙酸30.2g溶于甲苯，加熱至回流，用分水器分離反應(yīng)所生成的水，回流反應(yīng)4h，反應(yīng)過程中固體析出，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至10-20℃，過濾，得濾餅，干燥得固體即式VI化合物103g。b)將式VI化合物103g與2,5-三氟甲基苯胺60g加入到二氯甲烷1500ml溶液中常溫反應(yīng)3小時，減壓濃縮至干，加入乙腈700ml加熱溶解，冷卻至10-15℃，過濾，得濾餅。將濾餅用真空干燥箱減壓干燥3h，干燥溫度為50-60℃，真空度為0.08-1.0MPa，取出干燥品，用氣流粉碎機粉碎成粉末，粉碎后用粒度儀檢測，D90為15微米，D50為8微米，再次用真空干燥箱減壓干燥3h即可，干燥溫度為50-60℃，真空度為0.08-1.0MPa，從而得到度他雄胺精制品109.16g，總收率為81.9％。核磁檢測條件：溶劑:CDCl3、共振頻率:500MHz檢測數(shù)據(jù)如下：實施例2a)將式II化合物F10酸80g、乙酸27.3g溶于甲苯，加熱至回流，用分水器分離反應(yīng)所生成的水，回流反應(yīng)3h，反應(yīng)過程中固體析出，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至10-20℃，過濾，得濾餅，干燥得固體即式VI化合物99.8g。b)將式VI化合物99.8g與2,5-三氟甲基苯胺61g加入到二氧六環(huán)1500ml溶液中常溫反應(yīng)6小時，減壓濃縮至干，加入乙腈720ml加熱溶解，冷卻至10-15℃，過濾，得濾餅。將濾餅用真空干燥箱減壓干燥3h，干燥溫度為50-60℃，真空度為0.08-1.0MPa，取出干燥品，用氣流粉碎機粉碎成粉末，粉碎后用粒度儀檢測，D90為20微米，D50為12微米，再次用真空干燥箱減壓干燥3h即可，干燥溫度為50-60℃，真空度為0.08-1.0MPa，從而得到度他雄胺精制品108.2g，收率為81.2％。核磁檢測條件：溶劑:CDCl3、共振頻率:500MHz檢測數(shù)據(jù)如下：化學(xué)位移(ppm)多重性質(zhì)子數(shù)6.78d15.81d16.46s13.33dd11.66m21.09m11.81m11.53m11.08m11.82m11.48m11.41m12.13m11.25m11.77m11.38m11.90m12.29m12.39t10.81s30.98s37.54s17.75s17.46d18.75s1實施例3a)將式II化合物F10酸80g、丙酸28g溶于甲苯，加熱至回流，用分水器分離反應(yīng)所生成的水，回流反應(yīng)3h，反應(yīng)過程中固體析出，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至5-10℃，過濾，得濾餅，干燥得固體即式VI化合物105g。b)將式VI化合物105g與2,5-三氟甲基苯胺60g加入到吡啶1700ml溶液中常溫反應(yīng)3小時，減壓濃縮至干，加入乙腈700ml加熱溶解，冷卻至10-15℃，過濾，得濾餅。將濾餅用真空干燥箱減壓干燥3h，干燥溫度為50-60℃，真空度為0.08-1.0MPa，取出干燥品，用氣流粉碎機粉碎成粉末，粉碎后用粒度儀檢測，D90為9微米，D50為6微米，再次用真空干燥箱減壓干燥3h即可，干燥溫度為50-60℃，真空度為0.08-1.0MPa，從而得到度他雄胺精制品107.34g，總收率為80.5％。核磁檢測條件：溶劑:CDCl3、共振頻率:500MHz檢測數(shù)據(jù)如下：實施例4a)將式II化合物F10酸80g、丁酸30.2g溶于甲苯，加熱至回流，用分水器分離反應(yīng)所生成的水，回流反應(yīng)4h，反應(yīng)過程中固體析出，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至10-20℃，過濾，得濾餅，干燥得固體即式VI化合物104g。b)將式VI化合物104g與2,5-三氟甲基苯胺60g加入到四氫呋喃1500ml溶液中常溫反應(yīng)3小時，減壓濃縮至干，加入乙腈700ml加熱溶解，冷卻至10-15℃，過濾，得濾餅。將濾餅用真空干燥箱減壓干燥3h，干燥溫度為50-60℃，真空度為0.08-1.0MPa，取出干燥品，用氣流粉碎機粉碎成粉末，粉碎后用粒度儀檢測，D90為13微米，D50為8微米，再次用真空干燥箱減壓干燥3h即可，干燥溫度為50-60℃，真空度為0.08-1.0MPa，從而得到度他雄胺精制品109.58g，總收率為82.2％。核磁檢測條件：溶劑:CDCl3、共振頻率:500MHz檢測數(shù)據(jù)如下：對比實施例將式II化合物F10酸31.7克，溶于吡啶800毫升制成溶液，降溫至-10℃，攪拌加入氯化亞砜(14.3克，120毫摩爾)。該混合物于20℃攪拌2.5-3小時，生成酰氯(17β-氯甲?；?4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-3-酮)；向上述酰氯溶液中加入2,5-二(三氟甲基)苯胺23.1克，繼續(xù)攪拌4-6小時，加入960毫升水，得到的懸浮液室溫攪拌過夜。過濾，得到類白色固體粗品。粗品用725毫升乙腈在70℃溶解重結(jié)晶，溶液蒸餾去除部分乙腈，冷卻過濾，得到白色結(jié)晶性固體35.2g。核磁檢測條件：溶劑:CDCl3、共振頻率:500MHz檢測數(shù)據(jù)如下：實施例5將實施例1至4以及對比實施例檢測乙腈溶劑殘留與有關(guān)物質(zhì)。乙腈氣相檢測方法：取度他雄胺約1.0g，精密稱定，置10ml量瓶中，加N,N-二甲基甲酰胺溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；取乙腈適量，精密稱定，加N,N-二甲基甲酰胺定量稀釋分別制成每1ml中約含乙腈0.041mg作為兩對照品溶液。精密量取供試品溶液與對照品溶液各1.0ml，置頂空瓶，密封。照殘留溶劑測定法(中國藥典2010年版二部附錄ⅧP第二法)試驗，以6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷(或極性相近)為固定液的毛細(xì)管柱為色譜柱；起始溫度為40℃，維持4分鐘，以每分鐘50℃的速率升溫至100℃，維持3分鐘，再以每分鐘50℃的速率升溫至180℃，維持4分鐘；檢測器溫度為250℃；進樣口溫度為200℃；頂空瓶平衡溫度為90℃，平衡時間為30分鐘。取對照品溶液頂空進樣，各成分峰間的分離度均應(yīng)符合要求。取供試品溶液與對照品溶液分別頂空進樣，記錄色譜圖。按外標(biāo)法以峰面積計算度他雄胺中乙腈含量。檢測結(jié)果如下：實施例實施例1實施例2實施例3實施例4對比實施例乙腈殘留(％)0.0220.0160.0190.0180.26將實施例1至4以及對比實施例檢測式V化合物的含量及其他雜質(zhì)。度他雄胺有關(guān)物質(zhì)檢測方法取度他雄胺適量，精密稱定，用乙腈-水(60:40)溶解并稀釋制成每1ml中約含1mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取適量，用乙腈-水(60:40)稀釋制成每1ml中約含3μg的溶液，作為對照溶液。取式V化合物，用乙腈-水(60:40)溶解并稀釋制成每1ml中約含式V化合物的混合溶液，作為系統(tǒng)適用性試驗溶液。照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄ⅤD)試驗，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(如AgilentZORBAXSB-C184.6mm×250mm，5μm或極性相近)；以0.01mol/L的磷酸二氫鉀溶液(磷酸調(diào)節(jié)pH至3.0±0.05)為流動相A；乙腈為流動相B；按下表進行線性梯度洗脫；柱溫為30℃；檢測波長為210nm。取系統(tǒng)適用性試驗溶液20μl注入液相色譜儀，度他雄胺峰與5β-度他雄胺峰的分離度應(yīng)不小于1.5。取對照溶液20μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20％。再精密量取供試品溶液與對照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰，除溶劑峰與梯度洗脫峰外，F(xiàn)10酸、5β-度他雄胺和1,2-二氫度他雄胺峰(相對保留時間依次約為0.18、0.94和1.13)分別除以校正因子0.82、0.86和0.63后的峰面積，均不得大于對照溶液主峰面積的0.4倍(0.2％)，其他單個雜質(zhì)峰面積不得大于對照溶液主峰面積的0.2倍(0.1％)，各雜質(zhì)峰面積之和不得大于對照溶液主峰面積的2倍(1.0％)。梯度洗脫時間表檢測結(jié)果如下：實施例實施例1實施例2實施例3實施例4對比實施例式V化合物含量(％)未檢出0.010.010.020.16總雜(％)0.120.130.120.120.58可見，本發(fā)明所制得的度他雄胺與現(xiàn)有技術(shù)相比具有明顯的優(yōu)勢，乙腈殘留大大USP度他雄胺中乙腈殘留相，符合中國藥典對于乙腈殘留一般項的要求。但是本發(fā)明并不限于上述實施例,在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所具備的知識范圍內(nèi),還可以對本發(fā)明的內(nèi)容作出種種變化，均屬于本發(fā)明的保護范圍。當(dāng)前第1頁1 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