本發(fā)明屬于化學制藥技術領域，涉及一種5-羥基色胺2C（5HT2c）受體激動劑，控制食欲用于減肥適應癥的氯卡色林中間體的制備方法。
背景技術：
氯卡色林(Lorcaserin)，是2012年6月27日FDA批準的減肥藥（weight loss Drug）。由 Arena Pharmaceuti 開發(fā)的一種選擇性 5 HT2c 受體激動劑（5 HT2c receptor Agonist)，激活下丘腦的5HT2c 受體可以食欲的滿足感，從而控制食欲，達到減肥的目的。其商品名為Belviq。肥胖癥會引發(fā)各種各樣的疾病，如腦栓塞、冠心病、高血壓、脂肪肝、心肺功能衰竭、內分泌及代謝性疾病等。因此對其中間體的進一步研究和開發(fā)有非常重要的經濟價值和現(xiàn)實意義。
對氯苯乙胺的合成研究國內外專利文獻進行報道，專利文獻CN1037090434A報道合成路線一如下：
此制備方法的不足點：（1）氯化物為三氯化鋁、氯化鐵和氯化鋅等金屬氯化物，會產生的大量的含有金屬元素的廢水或廢液，不易回收處理，對環(huán)境不友好，不適合工業(yè)化生產。
專利文獻CN1810766報道合成路線二如下：
此制備方法的不足點：（1）硼氫化鉀價格高會提高生產成本，雷尼鎳為一種高毒性易燃催化劑，其保存和回收條件苛刻，不適合工業(yè)化生產。（2）反應后處理需使用柱層析才能得到對氯苯乙胺，操作繁瑣，不適合工業(yè)化生產。
專利文獻CN103965057報道合成路線三如下：
此制備方法的不足點：（1）硼氫化鉀價格高會提高生產成本，氯化銅不易回收，產生的大量的含有銅元素的廢水或廢液。（2）反應后處理需使用柱層析才能得到對氯苯乙胺，操作繁瑣，不適合工業(yè)化生產。
氯卡色林中間體I （1-(4-氯苯乙基)氨基)丙烷-2-醇），其結構式 如下所示，分子量為213.70。
國內外專利文獻對本中間體的制備工藝路線進行報道，專利文獻CN105693610A公開報道了合成路線四如下：
此制備方法的不足點：（1）對氯苯乙酸和1-氨基-2-丙醇進行酰胺化反應所用到縮合劑2,5,6-三氟苯硼酸價格昂貴，生產成本高，不適合工業(yè)化生產。（2）氯卡色林中間體I的還原過程用到硼烷，對環(huán)境不友好，不適合工業(yè)化生產。
專利W02009111004Al報道了路線五如下：
此條路線以起始原料對氯苯乙醇為起始物料進行氯化反應，再和1-氨基-2-丙醇縮合制備得到氯卡色林中間體I。此制備方法的不足點：（1）起始原料對氯苯乙醇原料價格高會提高生產成本。（2）用到的氯化亞砜會產生大量的廢氣和廢液對環(huán)境不友好。
專利W02009111004Al也報道了路線六如下：
此條路線以起始原料對氯苯乙醇為起始物料進行溴化反應，再和1-氨基-2-丙醇縮合制備得到氯卡色林中間體I。此制備方法的不足點：（1）起始原料對氯苯乙醇價格高會提高生產成本。（2）溴化反應用到的HBr毒性太大，不適合工業(yè)化生產。
專利CN103601645 A報道了路線七如下：
此條路線以起始原料對氯苯乙胺和環(huán)氧丙烷為起始物料進行縮合反應制備得到氯卡色林中間體I。此制備方法的不足點：（1）起始原料對氯苯乙胺原材料不易，原料價格高，會提高生產成本。（2）環(huán)氧氯丙烷沸點34℃左右，易揮發(fā)，增加原料儲存和使用的風險，不適合工業(yè)化生產。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術的缺點和不足，提供設計新穎、原材料易得、工藝操作簡單可行、環(huán)境友好，滿足大規(guī)模工業(yè)化生產工藝路線。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明公開了如下的技術方案：
一種氯卡色林中間體I的制備方法，其特征在于按如下的步驟進行：
（1）對氯苯乙胺的制備：在溶劑四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃中，將起始原料對氯苯乙腈與還原劑硼氫化鈉和三氟化硼乙醚進行反應，在控制起始原料對氯苯乙腈與還原劑硼氫化鈉四氫呋喃溶液溫度為0~5℃條件下滴加三氟化硼乙醚，滴加三氟化硼乙醚后還原反應的溫度為25~55℃，制得對氯苯乙胺；其中對氯苯乙腈：硼氫化鈉：三氟化硼乙醚的摩爾比為1：1.0~5.0：1.0~5.0；優(yōu)選1：1.0~3.0：1.0~3.0 ，更加優(yōu)選的為1：1.5~2.0：1.5~2.0。
（2）氯卡色林中間體I的制備：在堿性條件下，在有機溶劑乙腈中，將對氯苯乙胺和1-氯-2-丙醇進行縮合，反應溫度為55~60℃，純化處理后得到氯卡色林中間體I；其中對氯苯乙胺：1-氯-2-丙醇：堿的摩爾比為1：1：1.0~5.0；優(yōu)選為1：1：1.0~3.0。更加優(yōu)選為1：1：1.5~2.0。
本發(fā)明所述純化處理的溶劑為乙酸乙酯、正庚烷或混合溶媒。其中乙酸乙酯與正庚烷混合的體積比為1：5~10。
本發(fā)明以對氯苯乙腈為起始原料通過還原、縮合等反應步驟制備的氯卡色林中間體I的路線如下：
本發(fā)明公開的氯卡色林中間體I制備方法與現(xiàn)有技術相比，其優(yōu)點在于：
（1）各步反應操作簡單，產品收率高，雜質少，節(jié)約生產成本，適合工業(yè)化生產。
（2）起始原料對氯苯乙腈和1-氯-2-丙醇易得，價格相對便宜，易于儲存和使用。
（3）避免使用氯化亞砜、氫溴酸、硼烷等有毒、污染嚴重的原料，避免產生大量工業(yè)廢水，有利于環(huán)境的環(huán)保。
具體實施方式
下面通過具體的實施方案敘述本發(fā)明。除非特別說明，本發(fā)明中所用的技術手段均為本領域技術人員所公知的方法。另外，實施方案應理解為說明性的，而非限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的實質和范圍僅由權利要求書所限定。對于本領域技術人員而言，在不背離本發(fā)明實質和范圍的前提下，對這些實施方案中的物料成分和用量進行的各種改變或改動也屬于本發(fā)明的保護范圍。本發(fā)明所用到原料：對氯苯乙腈、1-氯-2-丙醇 、三氟化硼乙醚、硼氫化鈉、四氫呋喃、乙腈、乙酸乙酯和正庚烷等原料和溶劑均有市售。
實施例1：對氯苯乙胺的合成
將50.0g對氯苯乙腈、22.0g硼氫化鈉和500ml四氫呋喃加入1000ml四口瓶中，攪拌下氮氣保護，冰鹽浴降溫，當體系溫度為0~5℃，將88.4g三氟化硼乙醚通恒壓滴液漏斗加入到1000mL的四口瓶中，滴加過程控制反應體系溫度為0~10℃，開始滴加的過程有大量氣體產生，滴加完畢，反應體系有大量白色固體生成，升溫至25~35℃攪拌1小時后，升溫至45~55℃攪拌4~6小時，HPLC 跟蹤反應至原料對氯苯乙腈含量小于1.0%，停止加熱，降溫至0~5℃，通過恒壓滴液漏斗滴加20ml的水，控制體系溫度小于30℃淬滅反應，減壓蒸餾除去四氫呋喃溶劑后，加入200ml的鹽酸水溶液調PH至1~2，升溫至50-55℃攪拌1~2小時，降溫至20~25℃，加入100ml的NaOH水溶液調PH至12~13，加入500ml乙酸乙酯萃取，減壓蒸餾乙酸乙酯得到微黃色透明油狀物42.0g，收率81.2%。
實施例2：對氯苯乙胺的合成
將50.0g對氯苯乙腈、20.0g硼氫化鈉和500ml 2-甲基四氫呋喃加入1000ml四口瓶中，攪拌下氮氣保護，冰鹽浴降溫，當體系溫度為0~5℃，將75.0g三氟化硼乙醚通恒壓滴液漏斗加入到1000ml的四口瓶中，滴加過程控制反應體系溫度為0~10℃，開始滴加的過程有大量氣體產生，滴加完畢，反應體系有大量白色固體生成，升溫至25~35℃攪拌1小時后，升溫至45~55℃攪拌4~6小時，HPLC 跟蹤反應至原料對氯苯乙腈含量小于1.0%，停止加熱，降溫至0~5℃，通過恒壓滴液漏斗滴加20ml的水，控制體系溫度小于30℃淬滅反應，減壓蒸餾除去四氫呋喃溶劑后，加入200ml的鹽酸水溶液調PH至1~2，升溫至50-55℃攪拌1~2小時，降溫至20~25℃，加入100ml的NaOH水溶液調PH至12~13，加入500ml乙酸乙酯萃取，減壓蒸餾乙酸乙酯得到微黃色透明油狀物40.0g，收率77.9%。
實施例3： 氯卡色林中間體I的合成
將30.0g1-氯-2-丙醇、88.0g碳酸鉀和500ml乙腈加入到1000ml四口瓶中，攪拌下氮氣保護，控制體系溫度為20~25℃，將50.0g對氯苯乙胺通恒壓滴液漏斗加入到1000ml的四口瓶中，控制滴加速度，控制在30.0~40.0min滴加完畢，升溫至55~60℃攪拌8~10小時，HPLC 跟蹤反應至原料對氯苯乙胺含量小于1.0%，減壓蒸餾除去乙腈，加入300ml水和500ml乙酸乙酯萃取、分層、減壓蒸餾除去乙酸乙酯得到淡黃色固體，固體用乙酸乙酯和正庚烷烷重結晶（乙酸乙酯和正庚烷烷的體積比1：8），得到類白色固體35~40℃真空干燥8~10小時，得55.0 g類白色固體，收率80.1%。
實施例4： 氯卡色林中間體I的合成
將30.0g1-氯-2-丙醇、66.0g碳酸鈉和500ml乙腈加入到1000ml四口瓶中，攪拌下氮氣保護，在體系溫度為20~25℃，將50.0g對氯苯乙胺通恒壓滴液漏斗加入到1000ml的四口瓶中，控制滴加速度，控在30.0~40.0min滴加完畢，升溫至55~60℃攪拌8~10小時，HPLC 跟蹤反應至原料對氯苯乙胺含量小于1.0%，減壓蒸餾除去乙腈，加入300ml水和500ml乙酸乙酯萃取、分層、減壓蒸餾除去乙酸乙酯得到黃色固體，固體用乙酸乙酯和正庚烷重結晶（乙酸乙酯和正庚烷烷的體積比1：8），得到類白色固體35~40℃真空干燥8~10小時，得54.0g類白色固體，收率78.6%。
實施例5： 氯卡色林中間體I的合成
將30.0g1-氯-2-丙醇、65.0g三乙胺和500ml乙腈加入到1000ml四口瓶中，攪拌下氮氣保護，控制體系溫度為20~25℃，將50.0g對氯苯乙胺通恒壓滴液漏斗加入到1000ml的四口瓶中，控制滴加速度，控制在30.0~40.0min滴加完畢，升溫至55~60℃攪拌8~10小時，HPLC 跟蹤反應至原料對氯苯乙胺含量小于1.0%，減壓蒸餾除去乙腈，加入300ml水和500ml乙酸乙酯萃取、分層、減壓蒸餾除去乙酸乙酯得到黃色固體，固體用乙酸乙酯和正庚烷重結晶（乙酸乙酯和正庚烷烷的體積比1：8），得到類白色固體35~40℃真空干燥8~10小時，得50.0g類白色固體，收率72.8%。
1H NMR (d6 DMSO,400Hz) δ(ppm) 8.44(br,1H),7.39～7. 30 (d, 2H), 5. 33 (d, l H), 3. 92 (m, lH) 3. 09～3.13 (t, 2H), 2. 93～2.97(m,3H),2. 73～2. 79 (m, l H), 1.11～1.12 (d, 3H)。
實施例6：氯卡色林中間體II的合成
45.0g氯卡色林中間體I、5.5gN,N-二甲基乙酰胺和300ml甲苯加入到1000ml四口瓶中，升溫至45~50℃。在50~55℃滴加20.0 ml氯化亞砜，20~30min內滴加完畢，升溫至55~60℃攪拌3~4小時，HPLC 跟蹤反應至氯卡色林中間體I含量小于1.0%。降溫至25~30℃，加入50ml異丙醇，在25~30℃攪拌30min，減壓抽濾，收集濾餅，濾餅用50ml 異丙醇洗滌，真空50~55℃干燥6~8小時，得到46.0g白色固體化合物，產率為81.3%。
實施例7：氯卡色林中間體III的合成
50.0g氯卡色林中間體II和37.0g無水氧化鋁和150ml鄰二氯苯加入到1000ml四口瓶中，換氮氣，升溫至130~140℃攪拌8~10小時，HPLC跟蹤反應至氯卡色林中間體II含量小于1.0%。降溫至25~30℃，滴加到80ml水和8.0g硅膠形成的混懸液中，保持溫度25~30℃。攪拌15min后抽濾，分液，收集水層。150.0ml水萃取鄰二氯苯層兩次。合并水層，20ml環(huán)己烷加入水層攪拌30.0min，靜止分液，丟棄環(huán)己烷層。水層用30%NaOH水溶液調節(jié) pH為12~13，200ml環(huán)己烷萃取三次。合并有機層，用100ml水洗滌、150ml飽和食鹽水洗滌和Na2SO4干燥，減壓除去溶劑，得到油狀液體35.0g氯卡色林中間體III，收率為96. 1%，直接用作下一步反應。
實施例8：氯卡色林中間體IV的合成
35.0g氯卡色林中間體IV和150ml丙酮加入到500ml四口瓶中，升溫至50~55℃。將5.5g L-酒石酸溶于10 ml水中，在50~55℃滴加到氯卡色林中間體IV中，控制在50~55℃攪拌2~3小時有少量白色固體生成。 降溫至0~5℃下攪拌 2~3 小時。抽濾，收集濾餅，得到白色固體19.0g白色固體，固體用丙酮和水重結晶兩次（丙酮和水的體積比4：1）得到12.0g白色固體（ee =99.5%）收率24.1%。
實施例9：氯卡色林中間VI的合成
12.0g氯卡色林中間VI、9.9g碳酸鉀、100ml水和100ml乙酸乙酯加入到500ml四口瓶中，在25~30℃攪拌30min后，分液，收集有機層。水層用100ml乙酸乙酯萃取兩次。合并有機層，有機層用100ml水洗滌，100ml飽和食鹽水洗滌，Na2SO4干燥，減壓除去溶劑，得到粘稠液體溶于100ml乙酸乙酯和0.5ml水中，降溫至0～5℃，滴加HCl氣體乙酸乙酯飽和溶液調PH為1~2，滴加過程中有白色沉淀析出，滴加完畢，在0~5℃攪拌2~3小時，抽濾，收集濾餅，常壓30~35℃干燥4~5小時，得到8.0g白色固體，收率78.0%。1 H NMR ( 400MHz, DMSO) δ (ppm) 9.64(s, 2H),7.23 (s, 3H),3.55~3.41(m, lH), 3.32~3.14 (m, 3H), 3.03 (dd, lH), 2.88 (dd, 2H) , 1.36 (d, 3H)。