本發(fā)明伊托必利中間體制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種4-(2-二甲氨基乙氧基)芐胺的制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸伊托必利，是由日本北陸制藥株式會(huì)社研制的一種新型促胃腸動(dòng)力藥物，具多巴胺D2受體阻滯和乙酰膽堿酯酶抑制的雙重作用，通過(guò)刺激內(nèi)源性乙酰膽堿釋放并抑制其水解而增強(qiáng)胃與十二指腸運(yùn)動(dòng)，促進(jìn)胃排空，并具有中度鎮(zhèn)吐作用。適用于功能性消化不良引起的各種癥狀，如上腹不適，餐后飽脹，食欲不振，惡心，嘔吐等。與西沙必利相比，沒(méi)有外周神經(jīng)毒性，自上市以來(lái)應(yīng)用廣泛取得了良好的臨床效果。
4-(2-二甲氨基乙氧基)芐胺作為伊托必利的關(guān)鍵中間體，其合成方法，也被廣泛研究，在中外文獻(xiàn)均有報(bào)道，簡(jiǎn)介如下：
第一種方案是以對(duì)羥基苯甲醛為原料，與2-氯乙烷二甲胺反應(yīng)、與鹽酸羥胺縮合、還原得到產(chǎn)物。該路線(xiàn)用鋅粉還原，反應(yīng)后處理麻煩，產(chǎn)生大量的廢物，如：WO2006051079，具體技術(shù)路線(xiàn)如下：
第二種方案同樣以對(duì)羥基苯甲醛為原料，與2-氯乙烷二甲胺反應(yīng)、與氨縮合、還原得到產(chǎn)物。該路線(xiàn)還原用Ni催化氫化，需要高壓反應(yīng),如:Organic Process Research&Development,17(7),981-984；2013，具體技術(shù)路線(xiàn)如下：
第三種方案以4-氟芐胺為原料，與2-二甲氨基乙醇反應(yīng)得到產(chǎn)物，該路線(xiàn)簡(jiǎn)單，但是原料較貴，成本高昂，不利于大規(guī)模生產(chǎn)，如：WO2006011696，具體技術(shù)路線(xiàn)如下：
第四種方案是以4-(2-二甲氨基乙氧基)甲苯為原料，經(jīng)溴代，然后與鄰苯二甲酰亞胺反應(yīng)，水解得到產(chǎn)物，該路線(xiàn)選用原料較貴，成本較高，不利于大規(guī)模生產(chǎn)，如：CN201310199800.6，具體技術(shù)路線(xiàn)如下：
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明提出一種4-(2-二甲氨基乙氧基)芐胺的制備方法，該制備方法所需原料價(jià)格便宜易得，工藝容易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化，所得最終產(chǎn)品純度高。
本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實(shí)現(xiàn)的：
一種4-(2-二甲氨基乙氧基)芐胺的制備方法，包括以下步驟：
4-(2-二甲氨基乙氧基)溴芐與烏洛托品在溶劑中溶解并反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后回收溶劑，再將反應(yīng)產(chǎn)物在酸性條件下水解，加堿中和得到4-(2-二甲氨基乙氧基)芐胺。
優(yōu)選地，本發(fā)明一些實(shí)施中上述反應(yīng)結(jié)束后所述酸為濃鹽酸，所述堿為無(wú)機(jī)強(qiáng)堿。
優(yōu)選地，本發(fā)明一些實(shí)施中上述反應(yīng)所用溶劑為二氯甲烷、乙醇或者氯仿。
進(jìn)一步，所述4-(2-二甲氨基乙氧基)溴芐優(yōu)選通過(guò)以下方法制備得到：
1)以2-(二甲氨基)氯乙烷鹽酸鹽與對(duì)甲基苯酚為原料，在非質(zhì)子溶劑中與在堿性物質(zhì)存在下，進(jìn)行反應(yīng)合成4-(2-二甲氨基乙氧基)甲苯；
2)將步驟1)得到的4-(2-二甲氨基乙氧基)甲苯與溴化試劑經(jīng)自由基取代反應(yīng)即得4-(2-二甲氨基乙氧基)溴芐。
當(dāng)然，4-(2-二甲氨基乙氧基)溴芐也可以直接從市場(chǎng)上面購(gòu)買(mǎi)，也可以按照CN201310199800.6制備得到4-(2-二甲氨基乙氧基)溴芐。
進(jìn)一步，本發(fā)明一些實(shí)施中，所述非質(zhì)子溶劑選自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜、二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙腈與丙酮中的一種或者多種，優(yōu)選為二甲基甲酰胺。
進(jìn)一步，本發(fā)明一些實(shí)施中，所述步驟1)的堿性物質(zhì)為無(wú)機(jī)堿或者有機(jī)堿。
進(jìn)一步，本發(fā)明一些實(shí)施中，所述步驟1)無(wú)機(jī)堿為氫氧化鈉或者氫氧化鉀；所述步驟1)所述有機(jī)堿為乙醇胺、乙二胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、丙胺、異丙胺、1,3-丙二胺、1,2-丙二胺、三丙胺或者三乙醇胺。
進(jìn)一步，本發(fā)明一些實(shí)施中，所述步驟2)的溴化劑選自NBS、溴、溴化鉀、溴化鈉、溴化氫或者溴酸鈉。
本發(fā)明的有益效果：
所用原料價(jià)格便宜易得，工藝容易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化，所得最終產(chǎn)品純度高；無(wú)危險(xiǎn)工藝，設(shè)備簡(jiǎn)單；路線(xiàn)新穎，特別是4-(2-二甲氨基乙氧基)溴芐與烏洛托品的反應(yīng)未見(jiàn)報(bào)道。
具體實(shí)施方式
下面具體實(shí)施例的總的合成路線(xiàn)如下：
實(shí)施例1
4-(2-二甲氨基乙氧基)甲苯的制備
取對(duì)羥基甲苯108g(1mol),碳酸鉀290g(2.1mol),加DMF450mL和異丙醚50mL攪拌,再加入(2-(二甲氨基)氯乙烷鹽酸鹽150g(1.05mol)溶于180ml DMF中，于80℃攪拌反應(yīng)2h,將反應(yīng)液冷至室溫,倒入1500mL水中,加500mL氯仿提取。向氯仿中加入2mol·L-1硫酸300mL提取,冰水冷卻下將氫氧化鈉溶液(w＝20％)200mL加入水相中,再用1000mL的乙酸乙酯提取,無(wú)水硫酸鈉干燥,減壓回收乙酸乙酯,減壓蒸餾,得159.3g無(wú)色油狀物,收率:89％；反應(yīng)式如下。
實(shí)施例2
4-(2-二甲氨基乙氧基)芐溴的制備
溴化鉀58.9克(0.495mol),雙氧水60毫升，水60毫升和氯仿150毫升加入一升三口瓶中，冰浴下滴加32毫升濃硫酸，滴加完畢，撤去冰浴，加入4-(2-二甲氨基乙氧基)甲苯134g(0.75mol)，反應(yīng)液在光照下回流反應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié)束后，有機(jī)層分離，無(wú)水硫酸鈉干燥，的粗品，粗品減壓蒸餾，得到淺黃色液體185g，收率96％，反應(yīng)式如下。
實(shí)施例3
4-(2-二甲氨基乙氧基)芐胺的制備
4-(2-二甲氨基乙氧基)芐溴129g(0.5mol)，烏洛托品70g(0.5mo)溶于300毫升二氯甲烷中，加熱回流8h，反應(yīng)結(jié)束好，回收二氯甲烷，加入250毫升甲醇，加入250g濃鹽酸，回流反應(yīng)1h，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，減壓回收大部分溶液，冰浴下，用1mol.L-1的氫氧化鈉溶液中和反應(yīng)液，至pH至9-10，300毫升乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，回收溶劑，減壓蒸餾得無(wú)色液體90g，收率93％，反應(yīng)式如下。
以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。