本發(fā)明涉及一種生物活性中間體化合物的制備方法，更特別地涉及一種藥物中間體三氟丁炔基苯化合物的制備方法，屬于藥物和有機化學(xué)合成
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：三氟烷基取代的化合物在藥物和農(nóng)用化學(xué)品中非常重要的取代基結(jié)構(gòu)，三氟烷基可以賦予活性化合物的獨特性質(zhì)，例如電子密度，位阻和溶解度等，將三氟烷基引入活性化合物的母核結(jié)構(gòu)可以用于調(diào)整其藥效或藥代動力學(xué)性質(zhì)，在制藥工業(yè)上有非常重要的應(yīng)用?；衔锏娜榛苽浞椒ㄈ找媸艿娇茖W(xué)工作者的關(guān)注與重視，人們對其進行了大量的研究，并取得了一定的成果。迄今為止，現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)報道了有關(guān)三氟烷基化合物的制備方法，例如鈀催化的三氟烷基化方法等。然而對于特定結(jié)構(gòu)的三氟烷基化合物，例如三氟丁炔基苯化合物，現(xiàn)有的這些方法卻仍存在著一些缺陷，例如產(chǎn)物產(chǎn)率較低、操作復(fù)雜、成本高昂等，影響其大規(guī)模生產(chǎn)和應(yīng)用。為了克服現(xiàn)有技術(shù)中三氟丁炔基苯化合物制備方法存在的上述產(chǎn)率較低、操作復(fù)雜、成本高昂等缺陷，本發(fā)明人對該類化合物的制備方法進行了深入的研究，從而獲得一種三氟丁炔基苯化合物的高產(chǎn)率制備方法。本發(fā)明提供了一種三氟丁炔基苯化合物的制備方法，該方法通過本發(fā)明的底物選擇、催化劑和配體的綜合協(xié)同和相互促進，從而實現(xiàn)了三氟丁炔基苯化合物的高產(chǎn)率合成，適合大規(guī)模生產(chǎn)，具有良好的應(yīng)用前景和工業(yè)化生產(chǎn)潛力。技術(shù)實現(xiàn)要素：為克服現(xiàn)有技術(shù)中的上述缺陷，本發(fā)明提供了一種三氟丁炔基苯化合物的制備方法，包括以下步驟：式(I)化合物與三氟溴乙烷在銅催化劑、堿和配體的存在下，在溶劑中反應(yīng)，得到式(II)的三氟丁炔基苯化合物。其中，R1選自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、C1-C6酯基或取代基取代或未取代的苯基，所述取代基選自C1-C6烷基、烷氧基或氰基。本發(fā)明提供了一種式(II)所示化合物的制備方法，所述方法包括：式(I)化合物和三氟溴乙烷在催化劑、堿和配體存在下，在溶劑中0-50℃下反應(yīng)，反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取，合并有機相除去溶劑，將所得殘余物經(jīng)硅膠柱色譜分離，即得所述式(II)的三氟丁炔基苯化合物。在本發(fā)明的所述制備方法中，所述C1-C6烷基的含義是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基或正己基等。在本發(fā)明的所述制備方法中，所述C1-C6烷氧基的含義是指具有上述含義的C1-C6烷基與氧原子相連后得到的基團。在本發(fā)明的所述制備方法中，所述銅催化劑選自乙酸銅、三氟乙酸銅、三氟甲磺酸銅、溴化三(三苯基磷)銅、雙(六氟乙酰丙酮)合銅，優(yōu)選雙(六氟乙酰丙酮)合銅。在本發(fā)明的所述制備方法中，所述配體為結(jié)構(gòu)式為L1的化合物。在本發(fā)明的所述制備方法中，所述堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、二乙胺、三乙胺或吡啶中的任意一種，優(yōu)選碳酸鉀。在本發(fā)明的所述制備方法中，所述溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二氯甲烷、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、正己烷、乙腈、甲苯、苯、1,4-二氧六環(huán)中的任意一種或任意多種的混合物，或者上述溶劑與水組成的混合溶劑，優(yōu)選N,N-二甲基甲酰胺、甲醇和水的混合溶劑，最優(yōu)選N,N-二甲基甲酰胺、甲醇和水的比例為1:0.5-1:0.5-1。其中，所述有機溶劑的用量并沒有嚴(yán)格的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)實際情況進行合適的選擇與確定。在本發(fā)明的所述制備方法中，所述式(I)化合物與三氟溴乙烷的摩爾比為1:1-3，例如可為1:1.2、1:1.5或1:2。在本發(fā)明的所述制備方法中，所述式(I)化合物與催化劑的摩爾比為1:0.05-0.5，例如可為1:0.1、1:0.2或1:0.25。在本發(fā)明的所述制備方法中，所述式(I)化合物與堿的摩爾比為1:1-5，例如可為1:1.5、1:2或1:3。在本發(fā)明的所述制備方法中，所述式(I)化合物與配體的摩爾比為1:0.05-0.5，例如可為1:0.1、1:0.2或1:0.25。在本發(fā)明的所述制備方法中，反應(yīng)溫度為0-50℃，例如20-30℃或室溫。在本發(fā)明的所述制備方法中，反應(yīng)時間為1-8小時，例如4-6小時。在本發(fā)明的所述制備方法中，上述使用的所有物料都可以通過多種商業(yè)渠道而購買得到，再此不再進行詳細描述。綜上所述，本發(fā)明提供了一種三氟丁炔基苯化合物的制備方法，所述方法通過本發(fā)明的催化劑和配體的綜合協(xié)同和相互促進，從而實現(xiàn)了三氟丁炔基苯化合物的高產(chǎn)率合成，適合大規(guī)模生產(chǎn)，具有良好的應(yīng)用前景。具體實施方式下面通過具體的實施例對本發(fā)明進行詳細說明，但這些例舉性實施方式的用途和目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對本發(fā)明的實際保護范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將本發(fā)明的保護范圍局限于此。實施例1在0℃下，在反應(yīng)器中加入加入1mmol上式(I)化合物、1.2mmol三氟溴乙烷、0.1mmol雙(六氟乙酰丙酮)合銅、0.2mmol配體L1和1.5mmol碳酸鉀，10mlN,N-二甲基甲酰胺、10ml甲醇和5ml水，室溫攪拌反應(yīng)4小時。反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取，合并有機相除去溶劑，將所得殘余物經(jīng)硅膠柱色譜分離，得上述式(II)化合物，產(chǎn)率為94.5%。1HNMR(CDCl3,400MHz)：δ7.38(d,J=7.5Hz,1H),7.24?7.08(m,3H),3.30(q,J=9.5Hz,2H),2.40(s,3H)。實施例2在0℃下，在反應(yīng)器中加入加入1mmol上式(I)化合物、1.2mmol三氟溴乙烷、0.2mmol雙(六氟乙酰丙酮)合銅、0.3mmol配體L1和1.5mmol碳酸鉀，10mlN,N-二甲基甲酰胺、8ml甲醇和5ml水，室溫攪拌反應(yīng)5小時。反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取，合并有機相除去溶劑，將所得殘余物經(jīng)硅膠柱色譜分離，得上述式(II)化合物，產(chǎn)率為88.3%。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.01(d,J=8.7Hz,2H),7.50(d,J=8.6Hz,2H),3.92(s,3H),3.32(q,J=9.5Hz,2H);。實施例3在0℃下，在反應(yīng)器中加入加入1mmol上式(I)化合物、1.5mmol三氟溴乙烷、0.2mmol雙(六氟乙酰丙酮)合銅、0.3mmol配體L1和1.5mmol碳酸鉀，10mlN,N-二甲基甲酰胺、10ml甲醇和5ml水，室溫攪拌反應(yīng)4小時。反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取，合并有機相除去溶劑，將所得殘余物經(jīng)硅膠柱色譜分離，得上述式(II)化合物，產(chǎn)率為93.6%。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.45(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),7.36?7.28(m,1H),6.90(dd,J=16.9,8.3Hz,2H),3.89(s,3H),3.36(q,J=9.6Hz,2H)。實施例4在0℃下，在反應(yīng)器中加入加入1mmol上式(I)化合物、1.5mmol三氟溴乙烷、0.2mmol雙(六氟乙酰丙酮)合銅、0.3mmol配體L1和1.5mmol碳酸鉀，10mlN,N-二甲基甲酰胺、10ml甲醇和5ml水，室溫攪拌反應(yīng)4小時。反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取，合并有機相除去溶劑，將所得殘余物經(jīng)硅膠柱色譜分離，得上述式(II)化合物，產(chǎn)率為86.9%。1HNMR(CDCl3,400MHz):7.60?7.47(m,6H),7.48?7.39(m,2H),7.40?7.33(m,1H),3.31(q,J=9.6Hz,2H)。實施例5-7：將實施例1中的催化劑雙(六氟乙酰丙酮)合銅替換為乙酸銅，其它操作均相同，從而得到實施例5。將實施例1中的催化劑雙(六氟乙酰丙酮)合銅替換為三氟甲磺酸銅，其它操作均相同，從而得到實施例6。將實施例1中的催化劑雙(六氟乙酰丙酮)合銅替換為溴化三(三苯基磷)銅，其它操作均相同，從而得到實施例7。結(jié)果見下表1。表1編號催化劑產(chǎn)物產(chǎn)率(%)實施例5乙酸銅88.1實施例6三氟甲磺酸銅90.5實施例7溴化三(三苯基磷)銅91.2上述結(jié)果表明，當(dāng)單獨使用其他銅催化劑時，產(chǎn)物也能獲得很高的產(chǎn)率，而使用雙(六氟乙酰丙酮)合銅作為催化劑達到的產(chǎn)物產(chǎn)率最高，雙(六氟乙酰丙酮)合銅作為催化劑為優(yōu)選能夠取得優(yōu)異的催化效果。實施例8-11：在實施例8-11中，分別將實施例1-4中的配體L1省略，其它仍按照原實施例方法，進行反應(yīng)分別得到產(chǎn)物的產(chǎn)率為20.3-43.6%，相比于實施例1-4有很大程度的降低，這表明配體L1的存在，可以在很大程度上改善反應(yīng)，提高催化劑的催化效果，這是由于催化反應(yīng)體系中配體與催化劑產(chǎn)生配合作用，從而共同促進了銅催化劑的催化效果，進而促進反應(yīng)的進行，能夠獲得較高產(chǎn)率。綜上所述，本發(fā)明提供了一種三氟丁炔基苯化合物的制備方法，實現(xiàn)了三氟丁炔基苯化合物的高產(chǎn)率合成，適合大規(guī)模生產(chǎn)，具有良好的應(yīng)用前景。上述實施例的用途僅用于說明本發(fā)明而非意欲限制本發(fā)明的保護范圍。同時，在閱讀了本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動、修改和/或變型，所有的這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的保護范圍之內(nèi)。當(dāng)前第1頁1 2 3