本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種達(dá)泊西汀的合成、梯度拆分純化和成鹽方法。
背景技術(shù)：
達(dá)泊西汀的化學(xué)名稱為(S)-N,N-二甲基-3-(萘基-1-氧基)-苯丙胺基鹽酸鹽。 英文名稱為：(S)-N, N-dimethyl-3-(naphthalen-1-yloxy)-1-phenyl propan-1-amine hydrochloride。
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
分子式：C21H23NO.HCl；分子量：341.88；CAS號：[129938-20-1]；([119356-77-3]為未成鹽的達(dá)泊西汀，分子量305.4134 )；化學(xué)純：≥98.5%；光學(xué)純：≥98.5%
Mp: 175-177℃；旋光：+128°±3(C=1, CH3OH)。
達(dá)泊西汀是一種選擇性的5-羥色胺再吸收抑制劑（SSRI），這類藥廣泛用于治療抑郁和相關(guān)的情感障礙，以及男性的早泄(premature ejaculation，PE)問題，取得了良好的成效，男性的早泄(premature ejaculation，PE)是最常見的男性性功能障礙，目前它的發(fā)病率在30％左右，在所有的治療藥物類別中，已經(jīng)確定SSRIs治療PE的療效最佳。其中較新的SSRIs制劑作用更迅速，半衰期更短，副作用發(fā)生率更低，療效更為突出。臨床試驗(yàn)表明，達(dá)泊西汀能有效地延長PE患者的陰道內(nèi)射精的潛伏時(shí)間(IELT)，改善性功能，且沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，其機(jī)理可能是利用5-羥色胺再吸收抑制劑（SSRI）來干擾控制腦內(nèi)控制射精時(shí)間的性欲中心存在的5-羥色胺和多巴胺之類的神經(jīng)遞質(zhì)，從而達(dá)到治療早泄的目的。
在隨機(jī)的166位病人（平均年齡23~64歲）中，130位完成了研究。用藥前平均基線IELT是1.01分鐘。60毫克劑量治療后IELT是2.94分鐘，100毫克劑量是3.20分鐘，安慰劑為2.05分鐘，差異明顯。最常見的不良反應(yīng)是惡心。因不良反應(yīng)而中斷治療的10位病人有9人是接受100毫克治療。此項(xiàng)研究的結(jié)論是，采用達(dá)泊西汀為期兩周的治療在首次劑量時(shí)經(jīng)IELT評價(jià)就能明顯改善PE。與傳統(tǒng)的SSRIs相比具有更好的安全性和耐受性。本品有可能成為今后改善PE的第一個(gè)新藥。目前還沒有有關(guān)達(dá)泊西汀與其他藥物的相互作用產(chǎn)生不良事件的報(bào)道。
雖然 FD A尚未批準(zhǔn)，2004年申請達(dá)泊西汀用于治療PE的報(bào)告，然而，本品極有可能在今后的幾年內(nèi)成為改善男性PE 的第一個(gè)新藥。
香港已經(jīng)引進(jìn)上市。中國大陸也已于2013年12月份上市。
關(guān)于N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺的制備，已有方法報(bào)道如下：
1、該路線采用肉桂醇為原料，經(jīng)環(huán)氧化、紅鋁還原、酯化、胺解得目標(biāo)產(chǎn)物。
Nucl Med Bio 文摘
2、采用2-萘氧基乙基氯為原料，與苯乙酸縮合、經(jīng)疊氮化重排、酸化、甲基化得到目標(biāo)產(chǎn)物；
3、該路線采用3-苯丙醇為原料，經(jīng)氯化亞砜氯化，與1-萘酚醚化；NBS溴代，二甲胺胺解得到目的產(chǎn)物，或者溴代產(chǎn)物先經(jīng)過疊氮化鈉進(jìn)行取代反應(yīng)，再進(jìn)行氫化得到目的產(chǎn)物。
歐洲專利Ep0288188; 中國專利CN88102018A
4、該路線以3-氯-1-苯丙酮為起始原料，與1-萘酚縮合，經(jīng)胺化、還原、甲基化反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物
中國專利 101367739A
5、利用肉桂酸酯為原料，經(jīng)Sharpless不對稱雙羥基化，Barton-McCombie 脫氧及Mitsunobu等經(jīng)典反應(yīng)，但步驟冗長，操作繁瑣。
Tetrahedron ：Asymmetry 2007，18(17)
在這些路線中，大多采用的合成路線較長，并存在原料劇毒、易爆、來源或副產(chǎn)物難以控制等問題，不是一種最理想的合成辦法，有待進(jìn)一步的改進(jìn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服上述不足，優(yōu)化反應(yīng)條件。發(fā)明人在聊城大學(xué)博士科研啟動(dòng)基金（318051519）的資助下，研究設(shè)計(jì)出更為有利于工業(yè)化生產(chǎn)(S)-（+）-N,N-二甲基-3-(萘基-1-氧基)-苯丙胺基鹽酸鹽的方法，本工藝合成路線短，原料價(jià)格便宜，且不存在劇毒、易爆等缺點(diǎn)。
本發(fā)明提供了一種新的達(dá)泊西汀合成、梯度拆分純化和成鹽的方法，該方法選用廉價(jià)易得的苯甲醛為起始原料，整個(gè)反應(yīng)路線共含6步，先經(jīng)Knoevenagel縮合、還原、胺甲基化以及親核取代后即可制備粗品N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺，再通過(D)-(-)酒石酸成鹽，在梯度變化的乙醇-水體系下進(jìn)行拆分、純化，最后利用氯化氫甲基叔丁基醚溶劑轉(zhuǎn)化為達(dá)泊西汀。
一種新型的達(dá)泊西汀的制備方法，合成路線如下：
該制備方法是以苯甲醛為起始原料，通過Knoevenagel縮合反應(yīng)、羧基還原、胺甲基化和親核取代后即可制備N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺，再用（D）-（-）-酒石酸成鹽，按照溶劑梯度拆分純化的辦法處理，最后用鹽酸甲基叔丁基醚成鹽，即合成目標(biāo)產(chǎn)物達(dá)泊西汀。
前面所述的制備方法，具體步驟包括：
（1）、以無水乙醇作溶劑，將苯甲醛、丙二酸和醋酸銨在無水乙醇的溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完全后得3-胺基-3-苯基丙酸（式2）；
（2）、先將3-胺基-3-苯基丙酸、NaBH4溶解在四氫呋喃溶劑中，0℃-10℃條件下，緩慢滴入碘液，反應(yīng)完全后，淬滅，蒸除溶劑，用堿性物質(zhì)處理后，萃取得還原產(chǎn)物3-胺基-3-苯基丙醇（式3）；
（3）、將還原產(chǎn)物3-胺基-3-苯基丙醇溶于甲酸溶劑中，再加入甲醛溶液，85℃-95℃回流，反應(yīng)完全后用堿性物質(zhì)處理，萃取后得關(guān)鍵中間體3-二甲胺基-3-苯基丙醇（式4）；
（4）、將甲基化的產(chǎn)物3-二甲胺基-3-苯基丙醇溶于無水DMF溶劑，加入氫化鈉，55℃-65℃反應(yīng)1小時(shí)后，再加入1-氟萘，反應(yīng)得粗品N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺（式5）；
（5）、選用(D)-(-)-酒石酸處理粗品N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺（式5）得酒石酸鹽白色固體，以乙醇-水體系梯度變化進(jìn)行三次重結(jié)晶，二氯甲烷洗滌，解離后，得右旋產(chǎn)物（+）-N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺（式6）；
（6）、將右旋產(chǎn)物（+）-N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺在鹽酸-甲基叔丁基醚溶劑中成鹽，再用異丙醇：正己烷體系進(jìn)行再次重結(jié)晶后即得白色終產(chǎn)物（式1）。
所述的制備方法，優(yōu)選的方案在于：所述步驟（1）苯甲醛：丙二酸：醋酸銨為1:1.0-1.5:1.0-1.5摩爾比。
所述的制備方法，優(yōu)選的方案在于：所述步驟（2）3-胺基-3-苯基丙酸（式2）:硼氫化鈉:碘為1:1.0-1.5:1.0-1.5摩爾比（優(yōu)選的，步驟（2）所述堿性物質(zhì)為10%氫氧化鉀或氫氧化鈉溶液）。
所述的制備方法，優(yōu)選的方案在于：步驟（3）3-胺基-3-苯基丙醇（式3）：甲醛：甲酸為1:2.5-3.0:2.5-3.0摩爾比（優(yōu)選的，所述堿性物質(zhì)為氫氧化鈉或氫氧化鉀的一種）。
所述的制備方法，優(yōu)選的方案在于：步驟（4）3-二甲胺基-3-苯基丙醇（式4）：氫化鈉：1-氟萘為=1:1.5-2.0:1.1-1.2摩爾比（優(yōu)選的，加料順序是先在0℃-10℃的條件下，將化合物3-二甲胺基-3-苯基丙醇加入DMF溶劑中，再加入氫化鈉，升溫至55℃-65℃，攪拌1小時(shí)后，再加入1-氟萘）。
所述的制備方法，優(yōu)選的方案在于：步驟（5）中N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺與（D）-酒石酸為1:1.5-2.0摩爾比（優(yōu)選的，步驟（5）重結(jié)晶溶劑無水乙醇與水的比例1:1.5-2.5；更加優(yōu)選的，三次重結(jié)晶溶劑的梯度變化比例分別1:2-3:4-5）。
所述的制備方法，優(yōu)選的方案在于：步驟（6）重結(jié)晶溶劑異丙醇與正己烷比例為1:1。
本發(fā)明還提供了所述達(dá)泊西汀的拆分純化方法，是利用粗品N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺（式5）與左旋酒石酸成鹽，得白色固體，再通過梯度變化的乙醇-水體系進(jìn)行三次重結(jié)晶，來達(dá)到拆分和純化的目的。步驟如下：將所得的粗品N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺（式5）溶于無水乙醇中，室溫條件下，緩慢滴入溶有D-（-）-酒石酸的蒸餾水中，有少量的固體析出，0℃條件下攪拌過夜，有大量的固體析出，將所得的淡黃的固體用二氯甲烷洗滌，除掉雜質(zhì)，再用梯度變化的乙醇-水體系進(jìn)行兩次重結(jié)晶，將所得到的酒石酸鹽用2 M NaOH中和至無白色沉淀產(chǎn)生，乙酸乙酯萃取，干燥，濃縮后得到純品的（+）-N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)：
（1）本發(fā)明采用便宜易得的苯甲醛為起始原料，大大降低了起始成本，通過Knoevenagel縮合直接接上胺基，從而避免了使用昂貴的手性物質(zhì)作原料或使用易爆和劇毒物品。
（2）在3-胺基-3-苯基丙酸還原的反應(yīng)過程中，選用NaBH4-I2體系代替LiAlH4，提高了整條工藝路線的可行性和安全性。
（3）在3-胺基-3-苯基丙醇甲基化過程中，選用廉價(jià)易得的甲醛、甲酸作為反應(yīng)原料，進(jìn)一步的降低了反應(yīng)成本。
（4）在3-二甲胺基-3-苯基丙醇親核取代的反應(yīng)過程中，選用氫化鈉、氟萘作為原料得到粗品N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺，使得整個(gè)反應(yīng)副產(chǎn)物較低。
（5）利用拆分溶劑進(jìn)行梯度變化重結(jié)晶，既達(dá)到提高光學(xué)純度的目的，又達(dá)到純化產(chǎn)品的目的，簡化了操作。
（6）改變了傳統(tǒng)的氯化氫-乙醚成鹽的方法，選用氯化氫-甲基叔丁基醚成鹽，降低了乙醚的毒副作用和揮發(fā)性，促進(jìn)了整體反應(yīng)的安全性和可操作性，進(jìn)一步的提高工業(yè)化生產(chǎn)的可行性。
總體來說，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明達(dá)泊西汀制備工藝具有以下的優(yōu)點(diǎn)：本工藝具有合成路線短，操作簡便，原料便宜易得，且不存在劇毒、易爆等優(yōu)點(diǎn)。
具體實(shí)施方式：
下面通過實(shí)施例對本發(fā)明做詳細(xì)描述，但保護(hù)范圍不被此限制。
實(shí)施例1：一種達(dá)泊西汀的制備方法，包括以下步驟：
步驟（1） 將苯甲醛、丙二酸和醋酸銨在無水乙醇溶劑75-85℃（優(yōu)選78℃）中反應(yīng)，反應(yīng)完全后靜置冷卻，抽濾得白色固體3-胺基-3-苯基丙酸（式2）；
步驟（2） 將3-胺基-3-苯基丙酸、NaBH4溶解在四氫呋喃溶劑中，在冰浴條件下，控溫0℃-10℃，緩慢滴入碘液，反應(yīng)完全后，淬滅，減壓蒸除溶劑，用堿性物質(zhì)處理，萃取后得還原產(chǎn)物3-胺基-3-苯基丙醇（式3）；
步驟（3） 將還原產(chǎn)物3-胺基-3-苯基丙醇溶于甲酸溶劑中，再加入甲醛溶液，85℃-95℃回流，反應(yīng)完全后用堿性物質(zhì)處理，萃取后得關(guān)鍵中間體3-二甲胺基-3-苯基丙醇（式4）；
步驟（4）將甲基化的產(chǎn)物3-二甲胺基-3-苯基丙醇溶于無水DMF溶劑，加入氫化鈉，55℃-65℃反應(yīng)1小時(shí)后，再加入1-氟萘，反應(yīng)得粗品N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺（式5）；
步驟（5）用(D)-(-)-酒石酸處理粗品N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺得酒石酸鹽白色固體，二氯甲烷洗滌，以包含梯度變化的乙醇-水溶劑體系進(jìn)行三次重結(jié)晶，解離后，得右旋產(chǎn)物（+）-N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺（式6）；
步驟（6）將（S）-（+）-N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺在鹽酸-甲基叔丁基醚溶劑中成鹽，再用異丙醇：正己烷體系進(jìn)行再次重結(jié)晶后即得白色終產(chǎn)物（式1）。
步驟（1）中所述的起始原料苯甲醛、丙二酸和醋酸銨摩爾用量比例為1:1.0-1.5:1.0-1.5。步驟（2）中所述的3-胺基-3-苯基丙酸、硼氫化鈉與碘摩爾用量比例為1:1.0-1.5:1.0-1.5。步驟（2）中所述的所述堿性物質(zhì)為15%氫氧化鉀或氫氧化鈉溶液。步驟（3）中所述的合成的3-胺基-3-苯基丙醇、甲醛和甲酸摩爾用量比例為1:2.5-3.0:2.5-3.0摩爾比。步驟（3）中所述的所述堿性物質(zhì)為為氫氧化鈉或氫氧化鉀的一種。步驟（4）中所述的化合物3-二甲胺基-3-苯基丙醇、氫化鈉和1-氟萘摩爾用量比例為1:1.5-2.0:1.1-1.2。步驟（4）中所述的加料順序是先在冰浴條件下，將化合物3-二甲胺基-3-苯基丙醇加入DMF溶劑中，再加入氫化鈉，升溫至55℃-65℃攪拌1小時(shí)后，加入1-氟萘。步驟（5）中所述的化合物N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺與(D)-(-)-酒石酸摩爾用量比例為1:1.5-2.0。步驟（5）中所述的重結(jié)晶溶劑無水乙醇與水比例為1:1.5-2.5。步驟（5）中所述的三次重結(jié)晶溶劑的梯度變化比例為1:2-3:4-5。步驟（6）中所述的重結(jié)晶溶劑異丙醇與正己烷比例為1:1。
實(shí)施例2：一種達(dá)泊西汀的制備方法，步驟如下：
在75-85℃（優(yōu)選78℃），以無水乙醇為溶劑，依次加入苯甲醛、丙二酸、醋酸銨（苯甲醛:丙二酸：醋酸銨為1:1.0-1.5:1.0-1.5摩爾比），反應(yīng)完全后，冷卻至室溫，抽濾，得白色固體3-胺基-3-苯基丙酸。
冰浴條件下，將硼氫化鈉、3-胺基-3-苯基丙酸溶于THF溶劑中，緩慢滴加溶于THF的碘液（3-胺基-3-苯基丙酸:硼氫化鈉:碘為1:1.0-1.5:1.0-1.5摩爾比）,保持反應(yīng)液的溫度不高于10℃，待氣體完全放出后，62℃-68℃（優(yōu)選65℃）回流，反應(yīng)完全后，無水甲醇淬滅，蒸除溶劑，加入40%氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液調(diào)至pH 13，45℃攪拌4h，萃取，干燥，蒸除溶劑，得白色粗產(chǎn)品3-胺基-3-苯基丙醇。
將產(chǎn)品3-胺基-3-苯基丙醇在冰浴條件下，加入90%甲酸水溶液，攪拌至完全溶解后，加入37%甲醛溶液（3-胺基-3-苯基丙醇：甲醛：甲酸為1:2.5-3.0:2.5-3.0摩爾比），反應(yīng)溫度85℃-95℃（優(yōu)選90℃），反應(yīng)完全后，冷制卻至室溫，冰浴條件下，加固體氫氧化鈉調(diào)pH=13，萃取，干燥，蒸除溶劑，得淡黃色透明油狀粗品3-二甲胺基-3-苯基丙醇。
將化合物3-二甲胺基-3-苯基丙醇溶于無水DMF溶劑中，冰浴條件下分批加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)60%的NaH，待無氣體放出后，升溫至55℃-65℃（優(yōu)選60℃）反應(yīng)1h后。加入1-氟萘（3-二甲胺基-3-苯基丙醇：氫化鈉：1-氟萘為=1:1.5-2.0:1.1-1.2摩爾比），然后90-110℃（優(yōu)選100℃）反應(yīng)完全后，傾入水中，乙酸乙酯提取，干燥，減壓蒸除溶劑，得棕黃色油狀物N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺。
將粗品N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺溶于無水乙醇中，D-（-）-酒石酸溶于水中（N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺：（D）-（-）-酒石酸=1:1.5-2.0摩爾比），室溫下緩慢滴加到乙醇溶液中，冰浴過夜，有大量的固體析出，過濾得淡黃固體，二氯甲烷洗滌濾餅，再將所得的固體用乙醇-水溶液體系進(jìn)行三次梯度變化重結(jié)晶，其中無水乙醇：水比例為1:1.5-2.5，三次重結(jié)晶溶劑的梯度變化比例為1:2-3:4-5。重結(jié)晶后將得到的酒石酸鹽用2 M NaOH中和至白色固體消失，萃取，干燥，減壓除溶劑得淡黃色固體（+）-N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺。
將化合物（+）-N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺溶于甲基叔丁基醚中，向溶液中滴加氯化氫-甲基叔丁基醚溶液至不再有白色固體產(chǎn)生，過濾得白色粉末，再用異丙醇：正己烷體系進(jìn)行重結(jié)晶（異丙醇：正己烷=1:1），得到純品達(dá)泊西汀。
本發(fā)明的反應(yīng)式為：
以下，通過實(shí)例說明本發(fā)明的實(shí)際工藝，需要說明的是：如下所述實(shí)例只是其中一部分實(shí)驗(yàn)，并不包含本發(fā)明的全部實(shí)驗(yàn)。
實(shí)施例3：一種達(dá)泊西汀的制備方法，步驟是：
在250 ml三頸瓶中以140 ml無水乙醇為溶劑，依次加入22.13 g丙二酸（0.21 mol），醋酸銨16.35g（0.21 mol），苯甲醛15.0 g（0.14 mol），控制溫度 78℃，冷凝回流，反應(yīng)6h，經(jīng)TLC監(jiān)測，顯示已無原料，反應(yīng)完成后，冷卻至室溫，過濾，無水乙醇洗滌，得到16.0 g白色固體3-胺基-3-苯基丙酸，mp 213.0-213.6℃，MS m/z:166[M+H]+。
冰浴條件下，將硼氫化鈉1.38 g( 0.036mol)、化合物3-胺基-3-苯基丙酸4 g (0.024 mol)和THF（65 ml）加至250 ml三頸瓶中，攪拌10 min后，自恒壓滴液漏斗慢慢滴加溶于THF（30 ml）的碘（6.16 g，0.024mol）,保持反應(yīng)液的溫度不高于10℃，放出大量的氫氣，約30 min滴加完畢，且溶液的顏色變澄清，待氫氣放出速度減慢后，65℃回流反應(yīng)7h。冷卻至室溫，冰浴條件下慢慢滴加無水甲醇至反應(yīng)液澄清，室溫?cái)嚢?0 min后減壓除溶劑，加入15%氫氧化鉀溶液（30 ml）調(diào)pH 13，45℃攪拌1h，用乙酸乙酯（30 ml×3）提取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸干，得白色粗產(chǎn)品3-胺基-3-苯基丙醇（3.34g，91%），MS m/z:151[M+H]+。
90%甲酸（2.0 ml，0.05 mol），10 ml蒸餾水加至100 ml三頸瓶中，冰浴條件下分批加入化合物3-胺基-3-苯基丙醇（3 g，0.02 mol），攪拌至溶解后加入37%甲醛溶液（3.9 ml，0.05 mol），90℃油浴攪拌反應(yīng)10h，冷卻至室溫，冰浴條件下加固體氫氧化鈉調(diào)pH=13，乙酸乙酯（30 ml×3）提取，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸干，得淡黃色透明油狀粗品3-二甲胺基-3-苯基丙醇（3.50 g，98%），MS m/z:180[M+H]+。
將化合物3-二甲胺基-3-苯基丙醇（3.0 g，0.017 mol）加至100 ml三頸瓶中，加入40 ml無水DMF，攪拌使其溶解。冰浴條件下，分批加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)60%的NaH（0.87 g，0.034mol），待到氣體放出緩慢后，升溫至60℃反應(yīng)，溶液顏色逐漸變黃。1h后，滴加入1-氟萘（2.7 g，0.019 mol），然后100℃油浴攪拌反應(yīng)9h。冷卻至室溫，加水400 ml，乙酸乙酯（100 ml×3）提取，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓蒸干，得棕黃色油狀物N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺（4.61 g，90.2%），MS m/z: 306[M+H]+。
初次重結(jié)晶：將所得的粗品化合物5（2.0 g，0.007 mol）溶于4ml無水乙醇中，將1.2 g D-（-）-酒石酸溶于8 ml水中，室溫下慢慢滴加到乙醇溶液中，繼續(xù)攪拌，有少量的固體析出，冰浴攪拌過夜，有大量的固體析出，過濾得2.43 g淡黃固體，濾餅用二氯洗滌2-3次；二次重結(jié)晶：將所得的淡黃的固體用36ml無水乙醇-水體系中進(jìn)行二次重結(jié)晶，冰浴攪拌過夜，有大量的固體析出，過濾得2.43 g淡黃固體，濾餅用二氯洗滌2-3次；三次重結(jié)晶：將所得的淡黃的固體用48ml無水乙醇-水體系中進(jìn)行三次重結(jié)晶，冰浴攪拌過夜，有大量的固體析出，過濾得2.43 g淡黃固體，濾餅用二氯洗滌2-3次，最終得到1.10 g白色固體。將得到的酒石酸鹽用2 M NaOH中和至pH 10，乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，減壓除溶劑得0.73 g淡黃色固體（+）-N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺，收率37%。
將化合物6（1.0 g，0.015 mol）溶于10 ml無水甲基叔丁基醚中，向溶液中滴加氯化氫的甲基叔丁基醚溶液至不再有白色固體產(chǎn)生，過濾得淡白色粉末1.10 g（收率97.7%），將所得的化合物用22倍量的異丙醇：正己烷（1:1）進(jìn)行重結(jié)晶，得0.85 g白色粉末1（收率85%），[α]25 D= +130.9°（c= 1%，甲醇），mp 179.1-180.2℃。
實(shí)施例4：達(dá)泊西汀的拆分、純化方法，利用粗品N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺（式5）與左旋酒石酸成鹽，得白色固體，再通過梯度變化的乙醇-水體系進(jìn)行三次重結(jié)晶，來達(dá)到拆分和純化的目的。步驟如下：將所得的粗品N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺（式5）溶于無水乙醇中，室溫條件下，緩慢滴入溶有D-（-）-酒石酸的蒸餾水中，有少量的固體析出，0℃條件下攪拌過夜，有大量的固體析出，將所得的淡黃的固體用二氯甲烷洗滌，除掉雜質(zhì)，再用梯度變化的乙醇-水體系進(jìn)行兩次重結(jié)晶，將所得到的酒石酸鹽用2 M NaOH中和至無白色沉淀產(chǎn)生，乙酸乙酯萃取，干燥，濃縮后得到純品的（+）-N,N-二甲基-1-苯基-3-（1-萘氧基）丙胺。