本發(fā)明涉及化工技術(shù)領(lǐng)域，具體來(lái)說(shuō)涉及一種含吡啶基團(tuán)的1,4-戊二烯-3-酮肟酯類衍生物，同時(shí)還涉及該含吡啶基團(tuán)的1,4-戊二烯-3-酮肟酯類衍生物的制備方法，以及該含吡啶基團(tuán)的1,4-戊二烯-3-酮肟酯類衍生物在抑制植物病菌方面的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
農(nóng)作物是世界上廣泛種植的重要經(jīng)濟(jì)作物，同時(shí),農(nóng)作物病害是我國(guó)的主要農(nóng)業(yè)災(zāi)害之一。其中,麥類赤霉病、稻紋枯病、柑橘潰瘍病等植物病害,對(duì)我國(guó)的農(nóng)業(yè)生產(chǎn)造成重大損失。因此，對(duì)農(nóng)作物病害的防治就成為困擾植物保護(hù)界的一大問(wèn)題。為此，尋找一種具有高效抑菌活性化合物也成為植物保護(hù)領(lǐng)域一個(gè)有待解決的問(wèn)題。姜黃素(curcumin)是從姜科植物curcumalongal中提取的一種相對(duì)分子質(zhì)量小的多酚類物質(zhì),通常認(rèn)為它是姜黃中的最有效成分。大量的研究證明：姜黃素具有抗氧化、抗炎、抗癌、殺蟲、抑菌等作用。1,4-戊二烯-3-酮類似物與姜黃素結(jié)構(gòu)相似，也具有抑菌、抗病毒等生物活性。
2008年，李少博等(李少博,胡德禹,宋寶安等.新型1,5-二苯基-1,4-戊二烯-3-酮肟酯類化合物的合成及其抑菌活性研究[j].有機(jī)化學(xué),2008,28,311-316)以1,5-二苯基-1,4-戊二烯-3-酮肟和酰氯為原料,合成了15個(gè)新型的1,5-二苯基-1,4-戊二烯-3-酮肟酯類化合物。初步生物活性試驗(yàn)結(jié)果表明，在50mg/l濃度下化合物3i和3o對(duì)小麥赤霉病菌抑制率分別為51.1％和53.4％，與對(duì)照藥劑惡霉靈抑制活性相當(dāng)。
2008年，歐陽(yáng)貴平等(ouyang,g.p.；chen,z.；cai,x.z.etal.synthesisandantiviralactivityofnovelpyrazolederivativescontainingoximeestersgroup[j].bioorganicmedicinalchemistry,2008,16,9699-9707)報(bào)道合成了14個(gè)1-取代-5-取代苯硫基-4-吡唑酰胺肟酯類衍生物，生物活性測(cè)試結(jié)果表明，部分化合物具有極好的抗tmv活性。
2009年，王振寧等(王振寧,胡德禹,宋寶安等.1,5-二取代吡唑基-1,4-戊二烯-3-酮類化合物的合成及生物活性研究[j].有機(jī)化學(xué),2009,29,1412-1418)合成了13個(gè)1,5-二取代吡唑基-1,4-戊二烯-3-酮類化合物，并對(duì)其進(jìn)行抗煙草花葉病毒的活性測(cè)試結(jié)果表明，部分化合物有一定的抗煙草花葉病毒活性。
2011年，仇秋娟等(仇秋娟,薛偉,盧平等.含肟酯4類姜黃素衍生物的合成及其抗病毒活性[j].合成化學(xué),2011,19,36-40)以水楊醛和對(duì)氯苯甲醛作原料，經(jīng)過(guò)醚化、肟化、再醚化得到11個(gè)未見(jiàn)報(bào)道的1,5-二取代芳基-1,4-戊二烯-三酮肟酯類姜黃素衍生物。采用半葉枯斑法，以寧南霉素為對(duì)照藥劑，在藥劑濃度為500μg/ml時(shí)，大部分化合物對(duì)黃瓜花葉病毒(cmv)有一定的活性。
2012年,劉志昌等(劉志昌,王應(yīng)紅,張?jiān)诘?姜黃素-n-取代吡唑類衍生物合成及抑菌活性[j].有機(jī)化學(xué),2012,32,1487-1492)以姜黃素和取代酰肼為原料，合成了13個(gè)姜黃素-n-取代吡唑類衍生物。生物活性測(cè)試結(jié)果表明：該化合物對(duì)枯草桿菌、金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、青霉、黑霉等具有較好的抑制效果。
2015年，甘秀海等(gan,x.h.；hu,d.y.；li,petal.design,synthesis,antiviralactivityandthree-dimensionalquantitativestructure-activityrelationshipstudyofnovel1,4-pentadien-3-onederivativescontainingthe1,3,4-oxadiazolemoiety[j].jsocchemind,2015,72,534-543.)以1,4-戊二烯-3-酮和1,3,4-噁二唑?yàn)樵?，合成了一系列?,3,4-噁二唑的1,4-戊二烯-3-酮類衍生物。生物活性測(cè)試結(jié)果表明：化合物8f對(duì)煙草花葉病毒有很好的保護(hù)活性，其ec50值為135.56mg/ml高于對(duì)照藥劑病毒唑(435.99mg/ml)。
從上述內(nèi)容可知，含吡啶基團(tuán)的1,4-戊二烯-3-酮肟酯類衍生物在植物病菌方面的研究還未見(jiàn)報(bào)道。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種具有較高抑制植物病菌活性的含吡啶基團(tuán)的1,4-戊二烯-3-酮肟酯類衍生物。
本發(fā)明的另一目的在于提供該含吡啶基團(tuán)的1,4-戊二烯-3-酮肟酯類衍生物的制備方法。
本發(fā)明的再一目的在于提供該含吡啶基團(tuán)的1,4-戊二烯-3-酮肟酯類衍生物在抑制植物病菌方面的應(yīng)用。
本發(fā)明的含吡啶基團(tuán)的1,4-戊二烯-3-酮肟酯類衍生物，其結(jié)構(gòu)通式(i)如下：
其中：r1為鹵原子、烷基，硝基，其中鹵原子為氟、氯、溴；
r2為苯基、取代苯基、呋喃、取代吡啶基，取代苯基可為氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基、甲氧基苯基、氯代苯乙基、硝基苯基，取代吡啶基可為4-吡啶苯基、3-吡啶苯基、3-氯-2-吡啶苯基。
優(yōu)選合成的化合物如下：
a：4-氟苯甲酸-1-[2-(2-氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯
b：煙酸-1-[2-(2-氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯
c：異煙酸-1-[2-(2-氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯
d：3,4,5-三甲氧基苯甲酸-1-[2-(2,4-二氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯
e：3,4,5-三甲氧基苯甲酸-1-[2-(2-氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯
f：糠酸-1-[2-(2,4-二氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯
g：糠酸-1-[2-(2-氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯
h：4-氯苯乙酸-1-[2-(2,4-二氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯
i:4-氯苯乙酸-1-[2-(2-氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯
j:3-氯吡啶甲酸-1-[2-(2-氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯
k:3-氯吡啶甲酸-1-[2-(2,4-二氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯
l:肉桂酸-1-[4-(3-氟芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯
m:4-氟苯甲酸-1-[3-(4-氟芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯
n:4-硝基苯甲酸-1-[4-(2-氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯
o:糠酸-1-[4-(2-氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯
本發(fā)明的含吡啶基團(tuán)的1,4-戊二烯-3-酮肟酯類衍生物的制備方法，其合成路線如下：
本發(fā)明的一種含吡啶基團(tuán)的1,4-戊二烯-3-酮肟酯類衍生物的制備方法，其特征是合成步驟和工藝條件為：
第一步：2-羥基苯基-3-丁烯-2-酮(a)的制備
將化合物2-羥基苯甲醛溶解在丙酮中，室溫?cái)嚢柚镣耆芙猓l件下緩慢滴加稀釋過(guò)的氫氧化鈉溶液，室溫反應(yīng)10-15小時(shí)，點(diǎn)板跟蹤，反應(yīng)結(jié)束后，將其倒入裝有冰的燒杯中，用稀鹽酸調(diào)價(jià)ph至弱酸性，有大量黃色固體析出，靜置，抽率，乙醇/水重結(jié)晶，干燥，得到干凈的2-羥基苯基-3-丁烯-2-酮。
本步驟適用于4-羥基苯基-3-丁烯-2-酮的合成
第二步：2-羥基苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮的制備
將化合物2-羥基苯基-3-丁烯-2-酮溶解在乙醇溶液中，室溫?cái)嚢柚镣耆芙?，冰浴條件下緩慢滴加稀釋過(guò)的氫氧化鈉溶液，點(diǎn)板跟蹤，10-14小時(shí)后反應(yīng)結(jié)束，將其倒入裝有冰的燒杯中，用5稀鹽酸調(diào)節(jié)ph至弱酸性，有大量黃色固體析出，加乙醇除去反應(yīng)中的雜質(zhì)，靜置，抽濾，烘干，得到純品2-羥基苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮。
本步驟適用于4-羥基苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮的制備
第三步：2-(取代芐氧基)苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮
將化合物2-羥基苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮、碘化鉀、碳酸鉀于三口圓底燒瓶中，加入丙酮溶解，室溫?cái)嚢?，緩慢慢滴加取代氯芐，加熱回流，4-8小時(shí)后，點(diǎn)板跟蹤，抽率除去反應(yīng)中的碳酸鉀，乙酸乙酯萃取，柱層析分離后得到淡黃色固體產(chǎn)品。
本步驟適用于4-(取代芐氧基)苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮的制備。
第四步：2-(取代芐氧基)苯基-5-(2-吡啶基)-1，4-戊二烯-3-酮肟
將2-(取代芐氧基)苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮和鹽酸羥胺加入單口圓底燒瓶中，加入乙醇，室溫?cái)嚢?，隨后加吡啶，室溫反應(yīng)一天左右，點(diǎn)板跟蹤，有乳白色固體生成，抽率，干燥，得到白色固體。
本步驟適用于4-(取代芐氧基)苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟的制備。
第五步：苯甲酸-2-(取代芐氧基)苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯
將2-(取代芐氧基)苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟、碳酸鉀加入單口圓底燒瓶中，加丙酮室溫?cái)嚢枞芙猓瑤追昼姾?，冰浴條件下緩慢滴加稀釋過(guò)的酰氯，冰浴條件下反應(yīng)4-8小時(shí)，點(diǎn)板跟蹤，有大量黃色固體生成，抽濾，得黃色固體，乙酸乙酯重結(jié)晶，得到白色產(chǎn)品。
本步驟適用于所有目標(biāo)化合物的制備。
本發(fā)明的含吡啶基團(tuán)的1,4-戊二烯-3-酮肟酯類衍生物在用作抑菌的藥物和藥劑方面的應(yīng)用。
本發(fā)明的含吡啶基團(tuán)的1,4-戊二烯-3-酮肟酯類衍生物在用作抑制小麥赤霉病菌、黃瓜灰霉病菌、水稻紋枯病菌、水稻白葉枯病、煙草青枯病和柑橘潰瘍病的藥物和藥劑方面的應(yīng)用。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有明顯的有益效果，從以上技術(shù)方案可知：本發(fā)明含吡啶基團(tuán)的1,4-戊二烯-三酮肟酯類化合物是一類非常重要具有一定抗tmv和抑菌作用的化合物；吡啶環(huán)是重要的含氮雜環(huán)，1,4-戊二烯-三酮是一類具有抑菌、殺蟲、除草、抗病毒等生物活性的姜黃素衍生物，由于其具有高活性、低毒等作用特點(diǎn)，非常符合綠色農(nóng)藥的發(fā)展要求。本發(fā)明對(duì)姜黃素結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化，對(duì)所合成的含吡啶基團(tuán)的1,4-戊二烯-3-酮肟酯類衍生物進(jìn)行植物病菌方面的試驗(yàn)，證實(shí)其具有較高的抑菌活性，可作為抑制植物病菌的藥物。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1、4-氟苯甲酸-1-[2-(2-氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯(化合物編號(hào)為a)：
(1)2-羥基苯基-3-丁烯-2-酮(a1)的制備
將化合物2-羥基苯甲醛(10mmol)和丙酮(50mmol)加入到100ml圓底燒瓶中，室溫?cái)嚢柚镣耆芙?，冰浴條件下緩慢滴加稀釋為5％的氫氧化鈉(25mmol)溶液，室溫反應(yīng)12小時(shí)，點(diǎn)板跟蹤(薄層色譜tlc,石油醚pe和乙酸乙酯ea＝3/1)，反應(yīng)結(jié)束后，將其倒入裝有冰的燒杯中，用5％的稀鹽酸調(diào)節(jié)ph至5-6左右，有大量黃色固體析出，靜置，抽率，乙醇/水重結(jié)晶，干燥，得到干凈的2-羥基苯基-3-丁烯-2-酮。
(2)2-羥基苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(b1)的制備
將化合物2-羥基苯基-3-丁烯-2-酮(10mmol)溶解在20ml乙醇溶液中，室溫?cái)嚢柚镣耆芙?，加?-吡啶苯甲醛(12mmol)于上述液中，冰浴條件下緩慢滴加稀釋為5％的氫氧化鈉(25mmol)溶液，點(diǎn)板跟蹤(tlc,pe/ea＝1/1)，12小時(shí)后反應(yīng)結(jié)束，將其倒入裝有冰的燒杯中，用5％的稀鹽酸調(diào)節(jié)ph至5-6左右，有大量黃色固體析出，加乙醇除去反應(yīng)中的雜質(zhì)，靜置，抽濾，烘干，得到純品2-羥基苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮。
(3)1-[2-(2-氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(c1)的制備
將化合物2-羥基苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(10mmol)、碘化鉀(5mmol)、碳酸鉀(15mmol)加入到100ml三口圓底燒瓶中，加入15ml丙酮室溫?cái)嚢柚寥芙?，緩慢滴加取代氯芐(12mmol)，加熱回流，5小時(shí)后，點(diǎn)板跟蹤(pe/ea＝1/1)，抽率除去反應(yīng)中的碳酸鉀，將濾液拌樣，柱層析分離(洗脫劑：pe/ea＝1/1)后得到淡黃色固體產(chǎn)品。
(4)1-[2-(2-氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟(d1)的制備
將1-[2-(2-氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(10mmol)和鹽酸羥胺(30mmol)加入50ml單口圓底燒瓶中，加入20ml乙醇，室溫?cái)嚢瑁?0min加入10ml吡啶，室溫反應(yīng)20小時(shí)，點(diǎn)板跟蹤(tlc,pe/ea＝3/1)，有乳白色固體生成，抽率，干燥，得到白色產(chǎn)品。
(5)4-氟苯甲酸-1-[2-(2-氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯
將1-[2-(2-氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟(10mmol)、碳酸鉀(15mmol)加入25ml單口圓底燒瓶中，加10ml丙酮室溫?cái)嚢枞芙猓?0min后，冰浴條件下緩慢滴加稀釋過(guò)的4-氟苯甲酰氯(12mmol)，冰浴條件下反應(yīng)5小時(shí)，點(diǎn)板跟蹤(tlc,pe/ea＝3/1)，有大量黃色固體生成，抽濾，得黃色固體，乙酸乙酯重結(jié)晶，得到白色粉末，收率約59.1％％，熔點(diǎn)160-161℃。
實(shí)施例2、煙酸-1-[2-(2-氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯(化合物編號(hào)為b)：
(1)2-羥基苯基-3-丁烯-2-酮(a2)的制備
如實(shí)施例1中(1)的條件和方法合成。
(2)2-羥基苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(b2)的制備
如實(shí)施例1中(2)的條件和方法合成。
(3)1-[2-(2-氯芐氧基)]苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(c2)的制備
如實(shí)施例1中(3)的條件和方法合成。
(4)1-[2-(取代芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟(d2)的制備
如實(shí)施例1中(4)的條件和方法合成。
(5)煙酸-1-[2-(2-氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯的制備
方法同實(shí)施例1中(5)的條件和方法合成，區(qū)別在于加入煙酰氯(12mmol)，得到煙酸-1-[2-(2-氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯，淡黃色粉末，收率約71.4％，熔點(diǎn)154-156℃。
實(shí)施例3、異煙酸-1-[2-(2-氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯的合成(化合物編號(hào)為c)：
(1)2-羥基苯基-3-丁烯-2-酮(a3)的制備
如實(shí)施例1中(1)的條件和方法合成。
(2)2-羥基苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(b3)的制備
如實(shí)施例1中(1)的條件和方法合成。
(3)1-[2-(2-氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(c3)的制備
如實(shí)施例1中(3)的條件和方法合成。
(4)1-[2-(2-氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟(d3)的制備
如實(shí)施例1中(4)的條件和方法合成。
(5)異煙酸-1-[2-(2-氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯的合成
方法同實(shí)施例1中(5)的條件和方法合成，區(qū)別在于加入異煙酰氯(12mmol),得到異煙酸-1-[2-(2-氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯，淡黃色粉末，收率約71.4％，熔點(diǎn)155-158℃。
實(shí)施例4、3,4,5-三甲氧基苯甲酸-1-[2-(2,4-二氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯的合成(化合物編號(hào)為d)：
(1)2-羥基苯基-3-丁烯-2-酮(a4)的制備
如實(shí)施例1中(1)的條件和方法合成。
(2)2-羥基苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(b4)的制備
如實(shí)施例1中(2)的條件和方法合成。
(3)1-[2-(2,4-二氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(c4)的制備
如實(shí)施例1中(3)的條件和方法合成，區(qū)別在于加入2,4-二氯芐氯，得到1-[2-(2,4-二氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮。
(4)1-[2-(2,4-二氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟(d4)的制備
如實(shí)施例1中(4)的條件和方法合成，區(qū)別在于加入1-[2-(2,4-二氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮，得到1-[2-(2,4-二氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟。
(5)3,4,5-三甲氧基苯甲酸-1-[2-(2,4-二氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯的合成
如實(shí)施例1中(5)的條件和方法合成，區(qū)別在于加入1-[2-(2,4-二氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟(10mmol)和3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯(12mmol)反應(yīng)，得到3,4,5-三甲氧基苯甲酸-1-[2-(2,4-二氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯，白色粉末，收率約86.3％，熔點(diǎn)169-171℃。
實(shí)施例5、3,4,5-三甲氧基苯甲酸-1-[2-(2-氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯的合成(化合物編號(hào)為e)：
(1)2-羥基苯基-3-丁烯-2-酮(a5)的制備
如實(shí)施例1中(1)的條件和方法合成。
(2)2-羥基苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(b5)的制備
如實(shí)施例1中(1)的條件和方法合成。
(3)1-[2-(2-氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(c5)的制備
如實(shí)施例1中(3)的條件和方法合成。
(4)1-[2-(2-氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟(d5)的制備
如實(shí)施例1中(4)的條件和方法合成。
(5)3,4,5-三甲氧基苯甲酸-1-[2-(2-氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯的合成
如實(shí)施例1中(5)的條件和方法合成，區(qū)別在于加入3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯(12mmol)，得到黃色粉末，收率約56.2％，熔點(diǎn)118-120℃。
實(shí)施例6、糠酸-1-[2-(2,4-二氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯合成(化合物編號(hào)為f)：
(1)2-羥基苯基-3-丁烯-2-酮(a6)的制備
如實(shí)施例1中(1)的條件和方法合成。
(2)2-羥基苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(b6)的制備
如實(shí)施例1中(2)的條件和方法合成。
(3)1-[2-(2,4-二氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(c6)的制備
如實(shí)施例4中(3)的條件和方法合成。
(4)1-[2-(2,4-二氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟(d6)的制備
如實(shí)施例4中(4)的條件和方法合成。
(5)糠酸-1-[2-(2,4-二氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯合成
如實(shí)施例4中(5)的條件和方法合成，區(qū)別在于加入糠酰氯(12mmol)，得到土黃色固體，收率約37.5％，熔點(diǎn)169-171℃。
實(shí)施例7、糠酸-1-[2-(2-氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯的合成(化合物編號(hào)為g)：
(1)2-羥基苯基-3-丁烯-2-酮(a7)的制備
如實(shí)施例1中(1)的條件和方法合成。
(2)2-羥基苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(b7)的制備
如實(shí)施例1中(1)的條件和方法合成。
(3)1-[2-(2-氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(c7)的制備
如實(shí)施例1中(3)的條件和方法合成。
(4)1-[2-(2-氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟(d7)的制備
如實(shí)施例1中(4)的條件和方法合成。
(5)糠酸-1-[2-(2-氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯的合成
如實(shí)施例1中(4)的條件和方法合成，區(qū)別在于加入糠酰氯(12mmol)，得到乳白色粉末，收率約76.0％，熔點(diǎn)144-145℃。
實(shí)施例8、4-氯苯乙酸-1-[2-(2,4-二氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯的合成(化合物編號(hào)為h)：
(1)2-羥基苯基-3-丁烯-2-酮(a8)的制備
如實(shí)施例中(1)的條件和方法合成。
(2)2-羥基苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(b8)的制備
如實(shí)施例1中(2)的條件和方法合成。
(3)1-[2-(2,4-二氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(c8)的制備
如實(shí)施例4中(3)的條件和方法合成。
(4)1-[2-(2,4-二氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟(d8)的制備
如實(shí)施例4中(4)的條件和方法合成。
(5)4-氯苯乙酸-1-[2-(2,4-二氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯的合成
如實(shí)施例4中(5)的條件和方法合成,區(qū)別在于加入4-氯苯乙酰氯(12mmol)，得到淡黃色固體，收率約42.4％，熔點(diǎn)126-129℃。
實(shí)施例9、4-氯苯乙酸-1-[2-(2-氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯的合成(化合物編號(hào)為i)：
(1)2-羥基苯基-3-丁烯-2-酮(a9)的制備
如實(shí)施例1中(1)的條件和方法合成。
(2)2-羥基苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(b9)的制備
如實(shí)施例1中(1)的條件和方法合成。
(3)1-[2-(2-氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(c9)的制備
如實(shí)施例1中(3)的條件和方法合成。
(4)1-[2-(2-氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟(d9)的制備
如實(shí)施例1中(4)的條件和方法合成。
(5)4-氯苯乙酸-1-[2-(2-氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯的合成
如實(shí)施例1中(4)的條件和方法合成，區(qū)別在于加入4-氯苯乙酰氯(12mmol)，得到黃色晶體，收率約22.7％，熔點(diǎn)156-158℃。
實(shí)施例10、3-氯吡啶甲酸-1-[2-(2-氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯的合成(化合物編號(hào)為j)：
(1)2-羥基苯基-3-丁烯-2-酮(a10)的制備
如實(shí)施例中(1)的條件和方法合成。
(2)2-羥基苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(b10)的制備
如實(shí)施例1中(2)的條件和方法合成。
(3)1-[2-(2,4-二氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(c10)的制備
如實(shí)施例4中(3)的條件和方法合成。
(4)1-[2-(2,4-二氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟(d10)的制備
如實(shí)施例4中(4)的條件和方法合成。
(5)3-氯吡啶甲酸-1-[2-(2-氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯的合成
如實(shí)施例4中(5)的條件和方法合成，區(qū)別在于加入3-氯吡啶甲酰氯(12mmol)，得到白色固體，收率約63.7％，熔點(diǎn)187-189℃。
實(shí)施例11、3-氯吡啶甲酸-1-[2-(2,4-二氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯的合成(化合物編號(hào)為k)：
(1)2-羥基苯基-3-丁烯-2-酮(a11)的制備
如實(shí)施例1中(1)的條件和方法合成。
(2)2-羥基苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(b11)的制備
如實(shí)施例1中(2)的條件和方法合成。
(3)1-[2-(2,4-二氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(c11)的制備
如實(shí)施例4中(3)的條件和方法合成。
(4)1-[2-(2,4-二氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟(d10)的制備
如實(shí)施例4中(4)的條件和方法合成。
(5)3-氯吡啶甲酸-1-[2-(2,4-二氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯的合成
如實(shí)施例4中(5)的條件和方法合成,區(qū)別在于加入3-氯吡啶甲酰氯(12mmol)，得到淡黃色固體，收率約89.5％，熔點(diǎn)165-167℃。
實(shí)施例12、肉桂酸-1-[4-(3-氟芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯的合成(化合物編號(hào)為l)：
(1)4-羥基苯基-3-丁烯-2-酮(a12)的制備
如實(shí)施例1中(1)的條件和方法合成，區(qū)別在于加入4-羥基苯甲醛，得到4-羥基苯基-3-丁烯-2-酮。
(2)4-羥基苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(b12)的制備
如實(shí)施例1中(2)的條件和方法合成，區(qū)別在于加入4-羥基苯基-3-丁烯-2-酮，得到4-羥基苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮。
(3)1-[4-(3-氟芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(c12)的制備
如實(shí)施例1中(3)的條件和方法合成，區(qū)別在于加入4-羥基苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮和間氟氯芐，得到1-[4-(3-氟芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮。
(4)1-[4-(3-氟芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟(d12)的制備
如實(shí)施例1中(4)的條件和方法合成，區(qū)別在于加入1-[4-(3-氟芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮，得到1-[4-(3-氟芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟。
(5)肉桂酸-1-[4-(3-氟芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯的合成
如實(shí)施例1中(5)的條件和方法合成，區(qū)別在于加入1-[4-(3-氟芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟(10mmol)和肉桂酰氯(12mmol)，得到黃色顆粒，收率約69.8％，熔點(diǎn)142-144℃。
實(shí)施例13、4-氟苯甲酸-1-[4-(3-氟芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯的合成(化合物編號(hào)為m)：
(1)4-羥基苯基-3-丁烯-2-酮(a13)的制備
如實(shí)施例12中(1)的條件和方法合成。
(2)4-羥基苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(b13)的制備
如實(shí)施例12中(2)的條件和方法合成。
(3)1-[4-(3-氟芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(c13)的制備
如實(shí)施例12中(3)的條件和方法合成。
(4)1-[4-(3-氟芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟(d13)的制備
如實(shí)施例12中(4)的條件和方法合成。
(5)4-氟苯甲酸-1-[4-(3-氟芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯的合成
如實(shí)施例12中(4)的條件和方法合成，區(qū)別在于加入4-氟苯甲酰氯(12mmol)，得到熒光黃固體，收率約69.2％，熔點(diǎn)153-155℃。
實(shí)施例14、4-硝基苯甲酸-1-[4-(2-氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯的合成(化合物編號(hào)為n)：
(1)4-羥基苯基-3-丁烯-2-酮(a14)的制備
如實(shí)施例12中(1)的條件和方法合成。
(2)4-羥基苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(b14)的制備
如實(shí)施例12中(2)的條件和方法合成。
(3)1-[4-(2-氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(c14)的制備
如實(shí)施例12中(3)的條件和方法合成，區(qū)別在于加入2-氯氯芐，得到1-[4-(2-氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮。
(4)1-[4-(2-氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟(d14)的制備
如實(shí)施例12中(4)的條件和方法合成，區(qū)別在于加入1-[4-(2-氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮，得到1-[4-(2-氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟。
(5)4-硝基苯甲酸-1-[4-(2-氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯的合成
如實(shí)施例12中(4)的條件和方法合成，區(qū)別在于加入1-[4-(2-氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟(10mmol)和4-硝基苯甲酰氯(12mmol)，得到黃色固體，收率約87.1％，熔點(diǎn)171-172℃。
實(shí)施例15、糠酸-1-[4-(2-氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯的合成(化合物編號(hào)o)
(1)4-羥基苯基-3-丁烯-2-酮(a15)的制備
如實(shí)施例12中(1)的條件和方法合成。
(2)4-羥基苯基-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(b15)的制備
如實(shí)施例12中(2)的條件和方法合成。
(3)1-[4-(2-氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮(c15)的制備
如實(shí)施例14中(3)的條件和方法合成。
(4)1-[4-(2-氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟(d15)的制備
如實(shí)施例14中(4)的條件和方法合成。
(5)糠酸-1-[4-(2-氯芐氧基)苯基]-5-(2-吡啶基)-1,4-戊二烯-3-酮肟酯的合成
如實(shí)施例14中(4)的條件和方法合成，區(qū)別在于加入糠酰氯(12mmol)，得到黃色固體，收率約40.0％，熔點(diǎn)168-170℃。
本發(fā)明的含吡啶基團(tuán)的1,4-戊二烯-3-酮肟酯類衍生物核磁共振氫譜(1hnmr)數(shù)據(jù)如表1所示，核磁共振碳譜(13cnmr)數(shù)據(jù)如表2所示，物化性質(zhì)如表3所示。
表1.實(shí)施例1-15制得的化合物(a-o)的1hnmr數(shù)據(jù)
表2.實(shí)施例1-15制得的化合物(a-o)的13cnmr數(shù)據(jù)
表3.實(shí)施例1-15制得的化合物a-o的理化性質(zhì)
試驗(yàn)例1、實(shí)施例1-15制得的化合物a-o對(duì)小麥赤霉病菌(gibberellazeae)、黃瓜灰霉病菌(b.cinerea)、水稻紋枯病菌(fusariumoxysporum)的抑制活性
采用菌絲生長(zhǎng)速率法[8]，以小麥赤霉病菌(gibberellazeae)、黃瓜灰霉病菌(b.cinerea)、水稻紋枯病菌(fusariumoxysporum)為測(cè)試對(duì)象，對(duì)化合物進(jìn)行抑菌活性測(cè)試。采用pda培養(yǎng)基，量取90ml培養(yǎng)基分裝在200ml三角瓶中滅菌備用。量取10ml藥劑濃度為50μg/ml供試藥液加入90mlpda培養(yǎng)基(40～50℃)中，充分搖勻，將其倒入滅菌后的培養(yǎng)皿中，設(shè)三次重復(fù)，同時(shí)加入等量的溶劑為空白對(duì)照。測(cè)試時(shí)，以小麥赤霉病菌、黃瓜灰霉病菌、水稻紋枯病菌為測(cè)試對(duì)象，用接種針將菌餅移接到平板中央，置于恒溫培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，待對(duì)照長(zhǎng)到直徑為5cm時(shí)，測(cè)量菌落直徑，每個(gè)菌落按十字交叉法測(cè)量3次，按下式計(jì)算抑菌率：
抑制率＝[(溶劑菌落直徑-處理組菌落直徑)/(溶劑菌落直徑-0.4)]×100％
表4實(shí)施例1-15制得的化合物a-o的抑菌活性(抑制率/％)
注：“-”表示抑制率為負(fù)值
由表4可以看出，在濃度為50μg/ml時(shí)，部分化合物具有一定的抑菌作用。其中，化合物n對(duì)小麥赤霉菌的抑制率為42.77％，低于對(duì)照藥劑醚菌酯；其中化合物h、o的抑制率分別為51.23％、73.61％，其中化合物o的抑制率高于對(duì)照藥劑醚菌酯(70.34％)；化合物n對(duì)黃瓜灰霉菌有一定的抑制率，其抑制率為27.79％，低于對(duì)照藥劑(63.55％)。
試驗(yàn)例2、所得化合物a-o對(duì)水稻白葉枯病(x.oryzae)、煙草青枯病(r.solanacearum)和柑橘潰瘍病(x.citri)的抑制活性
采用渾濁度法，以水稻白葉枯、煙草青枯菌、柑橘潰瘍?yōu)闇y(cè)試對(duì)象，以商業(yè)化殺菌劑葉枯唑?yàn)閷?duì)照藥劑，在樣品濃度為200μg/ml、100μg/ml濃度下分別對(duì)目標(biāo)化合物進(jìn)行了初步的離體抑菌活性篩選試驗(yàn)。
將藥劑和對(duì)照藥劑分別配制成濃度為200μg/ml和100μg/ml，并將其分別加入到含nb液體培養(yǎng)基的試管中，分別取200μl于96孔酶標(biāo)板中測(cè)定od值，該值為無(wú)菌培養(yǎng)基od值；然后向每支試管中接入40μl活化后的柑橘潰瘍病菌(x.citri)或煙草青枯病菌(r.solanacearum)或水稻白葉枯病菌(x.oryzae)菌種，在28℃、180rpm恒溫?fù)u床振蕩培養(yǎng)24-48h，期間測(cè)試空白對(duì)照試管內(nèi)溶液od值以跟蹤細(xì)菌生長(zhǎng)狀態(tài)，分別取各個(gè)濃度的菌液200μl于96孔酶標(biāo)板中在分光光度計(jì)上測(cè)定od值，該值為含菌培養(yǎng)基的od值，按下式計(jì)算所測(cè)化合物的抑制率，結(jié)果見(jiàn)表5。
校正od值＝含菌培養(yǎng)基od值－無(wú)菌培養(yǎng)基od值。
抑制率＝(校正后對(duì)照培養(yǎng)基od值－校正樣品培養(yǎng)基od值)/校正后對(duì)照培養(yǎng)基od值×100％.
表5實(shí)施例1-15制得的化合物a-o的抑菌活性(抑制率/％)
注：“-”表示抑制率為負(fù)值
由表5可知，在濃度200μg/ml和100μg/ml下，部分化合物表現(xiàn)出一定的抑菌活性。其中，化合物j在200μg/ml濃度下對(duì)水稻白葉枯菌的抑制率(89.36％)高于對(duì)照藥劑葉枯唑(77.52％)；當(dāng)藥劑濃度為100μg/ml時(shí)，化合物g、i、n對(duì)水稻白葉枯的抑制率分別為56.35％、68.25％、56.32％，其中化合物i的抑制率高于對(duì)照藥劑葉枯唑(56.37％)；同時(shí)，化合物j、k在200μg/ml濃度下對(duì)煙草青枯菌的抑制率分別為84.57％、92.44％，略低于對(duì)照藥劑葉枯唑(94.09％)；當(dāng)藥劑濃度為100μg/ml時(shí)，化合物e、k的抑制率分別為68.29％、72.44％，均低于對(duì)照藥劑(87.07％)；化合物d、f在200μg/ml濃度下對(duì)柑橘潰瘍菌的抑制率分別為94.50％、89.00％，其中化合物d的抑制率高于對(duì)照藥劑(92.81％)；當(dāng)濃度為100μg/ml時(shí)，化合物d、f、l的抑制率分別為83.40％、80.92％、78.70％，均高于對(duì)照藥劑葉枯唑(77.53％)。
以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并非對(duì)本發(fā)明作任何形式上的限制，任何未脫離本發(fā)明技術(shù)方案內(nèi)容，依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對(duì)以上實(shí)施例所作的任何簡(jiǎn)單修改、等同變化與修飾，均仍屬于本發(fā)明技術(shù)方案的范圍內(nèi)。