本發(fā)明屬于藥物化學領域，具體涉及一種3-(2-氨基丙基)苯酚的制備方法。
背景技術：
3-(2-氨基丙基)苯酚，分子式為C9H13NO，分子量為151.20,英文名稱為3-(2-aminopropyl)phenol，它是一個重要的醫(yī)藥中間體。
如后續(xù)對比實施例(WO2009/68177A1)中報道，現(xiàn)有的合成工藝，四步反應的總收率僅有35.6％，第一步用到的原料硝基乙烷是劇毒危險化學品；第二步和第三步分別用到鈉氫和四氫鋁鋰，這兩個試劑因為遇水易燃，不適合工業(yè)化生產(chǎn)中使用，而且后處理操作復雜；第四步用到鈀碳價格昂貴。整體上看現(xiàn)有合成工藝具有生產(chǎn)安全性差，對環(huán)境不友好，生產(chǎn)成本高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)的弊端。
因此，我們需要開發(fā)一種新的以安全廉價原料為起點，簡便、安全、高效經(jīng)濟的合成路線，以利于用工業(yè)化生產(chǎn)的方法制備3-(2-氨基丙基)苯酚。
技術實現(xiàn)要素：
針對現(xiàn)有技術的上述不足，根據(jù)本發(fā)明的實施例，希望提供一種操作簡便、收率高、環(huán)境友好、生產(chǎn)成本低，適合工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的3-(2-氨基丙基)苯酚的制備方法。
根據(jù)實施例，如以下合成路線所示，本發(fā)明提供的一種3-(2-氨基丙基)苯酚的制備方法，包括如下步驟：
第一步：1-(3-甲氧基苯基)異丙醇的合成。
將間甲氧基溴苯制成格式試劑。然后將環(huán)氧丙烷加入該格式試劑的有機溶液中，并在室溫下攪拌直到反應完成，制得1-(3-甲氧基苯基)異丙醇。
間甲氧基溴苯與環(huán)氧丙烷的摩爾比為1∶0.85-0.95，優(yōu)選為1∶0.9。
該格式試劑的有機溶液中，溶劑為四氫呋喃、乙醚、1,2-二溴乙烷或上述溶劑的任意組合，優(yōu)選的溶劑是四氫呋喃。
第二步：1-(3-甲氧基苯基)-2-甲磺酰氧基丙烷的合成。
將三乙胺和DMAP加入1-(3-甲氧基苯基)異丙醇的有機溶液中。甲基磺酸慢慢滴加到上述溶液中。反應在5-10℃下進行，攪拌直到反應完成，制得1-(3-甲氧基苯基)-2-甲磺酰氧基丙烷。
1-(3-甲氧基苯基)異丙醇與甲基磺酸的摩爾比為1∶1.3-1.7，優(yōu)選為1∶1.5。
1-(3-甲氧基苯基)異丙醇的有機溶液中，溶劑為四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、吡啶、乙酸乙酯或上述溶劑的任意組合，優(yōu)選的溶劑是二氯甲烷。
第三步：1-(3-甲氧基苯基)-2-氨基丙烷的合成。
將1-(3-甲氧基苯基)-2-甲磺酰氧基丙烷和氨解試劑加入高壓釜中，反應在75-85℃下進行，攪拌直到反應完成，制得1-(3-甲氧基苯基)-2-氨基丙烷。
1-(3-甲氧基苯基)-2-甲磺酰氧基丙烷與氨甲醇的反應溫度優(yōu)選為80℃。
氨解試劑為氨的四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙酸乙酯、乙醇、水或上述溶劑的任意組合的溶液，優(yōu)選的溶劑是氨的甲醇溶液。
第四步：3-(2-氨基丙基)苯酚的合成。
將1-(3-甲氧基苯基)-2-氨基丙烷加入氫溴酸溶液中，反應完成后，反應混合物充分回流，制得3-(2-氨基丙基)苯酚。
1-(3-甲氧基苯基)-2-氨基丙烷與氫溴酸的摩爾比為1∶9-11，優(yōu)選為1∶10。
氫溴酸溶液為氫溴酸的冰醋酸溶液、水溶液或冰醋酸和水任意組合的溶液，優(yōu)選氫溴酸的水溶液。
隨后的實施例和對比實施例可以證明，本發(fā)明具有如下有益效果：
1)本發(fā)明的綜合收率為57％以上，較現(xiàn)有35.6％的收率，具有顯著的提升，大幅降低了現(xiàn)有藥物生產(chǎn)成本。
2)本發(fā)明優(yōu)化了制備工藝，極大地簡化了反應過程和后處理過程，操作簡單，大大降低了生產(chǎn)成本。
3)本發(fā)明避免了使用劇毒危險化學品，降低了生產(chǎn)危險，對環(huán)境更友好。
具體實施方式
下面結合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。這些實施例應理解為僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的保護范圍。在閱讀了本發(fā)明記載的內(nèi)容之后，本領域技術人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等效變化和修改同樣落入本發(fā)明權利要求所限定的范圍。
本發(fā)明以下實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條件進行。
本發(fā)明以下實施例中所用的原料或試劑除特別說明之外，均市售可得。
本發(fā)明以下實施例中所述的室溫均值20-35℃。除非特別指出，所述的試劑不經(jīng)純化直接使用。所有溶劑均購自商業(yè)化供應商，例如奧德里奇(Aldrich),并且不經(jīng)處理就可使用。反應通過TLC分析或通過HPLC分析，通過起始材料的消耗來判斷反應的終止。分析用的薄層層析(TLC)是在預涂覆硅膠60F254 0.25毫米板的玻璃板(EMD化學品公司(EMD Chemicals))上進行的，用UV光(254nm)或硅膠上的碘顯像，或TLC染色物如醇制磷鉬酸、水合茚三酮溶液、高錳酸鉀溶液或硫酸鈰溶液一起加熱。
實施例1
第一步：1-(3-甲氧基苯基)異丙醇的合成。
將間甲氧基溴苯(481mmol，90g)的四氫呋喃(400ml)溶液慢慢滴加到1,2-二溴乙烷(4ml)和鎂屑(481mmol，11.7g)的乙醚(400ml)溶液中，反應混合物攪拌回流直到鎂屑溶完。然后將環(huán)氧丙烷(433mmol，25.15g)在30℃下加入反應混合物中，反應在該溫度下反應20分鐘，然后溫度升高到室溫，并攪拌1小時。反應用氯化銨水溶液(600ml)淬滅，并用乙醚(2000ml)萃取，有機層依次用水和鹽水洗，硫酸鈉干燥，旋干并過洗脫柱(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得1-(3-甲氧基苯基)異丙醇(64.7g，收率：80.89％)，系油狀物。
經(jīng)檢測，核磁譜圖如下，可以確定該油狀物為1-(3-甲氧基苯基)異丙醇。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.24-7.21(m,1H),6.80-6.76(m,3H),4.02-3.98(m,1H),3.80(s,3H),2.78-2.64(m,2H),1.25-1.20(m,3H)
第二步：1-(3-甲氧基苯基)-2-甲磺酰氧基丙烷的合成。
將三乙胺(58.44g,578mmol)和DMAP(2.2g,18mmol)在5℃下加入1-(3-甲氧基苯基)異丙醇(60g，361mmol)的四氫呋喃(500ml)溶液中。5-10℃下甲基磺酸(52g，541mmol)40分鐘內(nèi)慢慢滴加到上述反應液中。反應在氮氣保護下在5-10℃下反應8小時。反應混合物依次用水(3*150ml) 和鹽水(1*100ml)洗滌后，用無水硫酸鈉干燥后過濾旋干得1-(3-甲氧基苯基)-2-甲磺酰氧基丙烷產(chǎn)品(86g，收率：97.5％)。
經(jīng)檢測，核磁譜圖如下，可以確定產(chǎn)品為1-(3-甲氧基苯基)-2-甲磺酰氧基丙烷。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.24and 7.20(dd,1H),6.81-6.76(m,3H),4.87(m,1H),3.77(s,3H),2.96and 2.92(dd，1H),2.87and 2.84(dd,1H),2.54(s,3H),1.44(d,3H)。
第三步：1-(3-甲氧基苯基)-2-氨基丙烷的合成。
將1-(3-甲氧基苯基)-2-甲磺酰氧基丙烷(80g，327mmol)和氨的四氫呋喃溶液(800ml，4N)加入高壓釜中，封好后在80℃下攪拌16小時。反應混合物旋干得1-(3-甲氧基苯基)-2-氨基丙烷產(chǎn)品(50g，收率：92.4％)。
經(jīng)質(zhì)譜檢測，MS(M+)：166，產(chǎn)品可確定為1-(3-甲氧基苯基)-2-氨基丙烷。
第四步：3-(2-氨基丙基)苯酚的合成。
將1-(3-甲氧基苯基)-2-氨基丙烷(50g，302mmol)加入氫溴酸水溶液(48％，500ml)，反應混合物回流4小時，反應混合物放置到室溫然后旋干。剩余物溶于乙醇中并用活性炭脫色30min。過濾后旋干，用甲苯-乙醇體系重結晶后所得的鹽用氨水(25％)調(diào)節(jié)pH值到9。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，水相用乙酸乙酯(3*300ml)萃取，合并有機層，硫酸鈉干燥，過濾后旋干。所得粗品用乙酸乙酯重結晶得到固體產(chǎn)物(40g，收率：87.4％)。
經(jīng)質(zhì)譜檢測，MS(M+)：152，可以確定固體產(chǎn)物為3-(2-氨基丙基)苯酚。
經(jīng)測算，本實施例中，四步反應的總收率為63.7％。
實施例2
第一步：1-(3-甲氧基苯基)異丙醇的合成。
將間甲氧基溴苯(481mmol，90g)的乙醚(400ml)溶液慢慢滴加到1,2-二溴乙烷(4ml)和鎂屑(481mmol，11.7g)的乙醚(400ml)溶液中，反應混合物攪拌回流直到鎂屑溶完。然后環(huán)氧丙烷(457mmol，26.5g)在30℃下加入反應混合物中，反應在該溫度下反應20分鐘，然后溫度升高到室溫，并攪拌1小時。反應用氯化銨水溶液(600ml)淬滅，并用乙醚(2000ml)萃取，有機層依次用水和鹽水洗，硫酸鈉干燥，旋干并過洗脫柱(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得1-(3-甲氧基苯基)異丙醇(65.6g，收率：82％)，系油狀物。
經(jīng)核磁譜圖檢測，可以確定該油狀物為1-(3-甲氧基苯基)異丙醇。
第二步：1-(3-甲氧基苯基)-2-甲磺酰氧基丙烷的合成。
將三乙胺(58.44g,578mmol)和DMAP(2.2g,18mmol)在5℃下加入1-(3-甲氧基苯基)異丙醇(60g，361mmol)的二氯甲烷(500ml)溶液中。5-10℃下甲基磺酸(45.1g，469.27mmol)40分鐘內(nèi)慢慢滴加到上述反應液中。反應在氮氣保護下在5-10℃下反應8小時。反應混合物依次用水(3*150ml)和鹽水(1*100ml)洗滌后，用無水硫酸鈉干燥后過濾旋干得1-(3-甲氧基苯基)-2-甲磺酰氧基丙烷產(chǎn)品(85g，收率：96.4％)。
經(jīng)核磁譜圖檢測，可以確定產(chǎn)品為1-(3-甲氧基苯基)-2-甲磺酰氧基丙烷。
第三步：1-(3-甲氧基苯基)-2-氨基丙烷的合成。
將1-(3-甲氧基苯基)-2-甲磺酰氧基丙烷(80g，327mmol)和氨的甲醇溶液(800ml，4N)加入高壓釜中，封好后在75℃下攪拌16小時。反應混合物旋干得1-(3-甲氧基苯基)-2-氨基丙烷產(chǎn)品(51g，收率：94.2％)。
經(jīng)質(zhì)譜檢測，MS(M+)：166，可以確定產(chǎn)品為1-(3-甲氧基苯基)-2-氨基丙烷。
第四步：3-(2-氨基丙基)苯酚的合成。
將1-(3-甲氧基苯基)-2-氨基丙烷(50g，302mmol)加入氫溴酸的冰醋酸溶液(33％，650ml)，反應混合物回流4小時，反應混合物放置到室溫然后旋干。剩余物溶于乙醇中并用活性炭脫色30min。過濾后旋干，用甲苯-乙醇體系重結晶后所得的鹽用氨水(25％)調(diào)節(jié)pH值到9。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，水相用乙酸乙酯(3*300ml)萃取，合并有機層，硫酸鈉干燥，過濾后旋干。所得粗品用乙酸乙酯重結晶得到固體產(chǎn)物(39g，收率：85.2％)。
經(jīng)質(zhì)譜檢測，MS(M+)：152，可以確定固體產(chǎn)物為3-(2-氨基丙基)苯酚。
經(jīng)測算，本實施例中，四步反應的總收率為63.4％。
實施例3
第一步：1-(3-甲氧基苯基)異丙醇的合成。
將間甲氧基溴苯(481mmol，90g)的1,2-二溴乙烷(400ml)溶液慢慢滴加到1,2-二溴乙烷(4ml)和鎂屑(481mmol，11.7g)的乙醚(400ml)溶液中，反應混合物攪拌回流直到鎂屑溶完。然后環(huán)氧丙烷(409mmol，23.8g)在30℃下加入反應混合物中，反應在該溫度下反應20分鐘，然后溫度升高到室溫，并攪拌1小時。反應用氯化銨水溶液(600ml)淬滅，并用乙醚(2000ml)萃取，有機層依次用水和鹽水洗，硫酸鈉干燥，旋干并過洗脫柱(洗脫劑：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得1-(3-甲氧基苯基)異丙醇(64.1g，收率：80.1％)，系油狀物。
經(jīng)核磁譜圖檢測，可以確定該油狀物為1-(3-甲氧基苯基)異丙醇。
第二步：1-(3-甲氧基苯基)-2-甲磺酰氧基丙烷的合成。
將三乙胺(58.44g,578mmol)和DMAP(2.2g,18mmol)在5℃下加入1- (3-甲氧基苯基)異丙醇(60g，361mmol)的乙酸乙酯(500ml)溶液中。5-10℃下甲基磺酸(58.98g，613.66mmol)40分鐘內(nèi)慢慢滴加到上述反應液中。反應在氮氣保護下在5-10℃下反應8小時。反應混合物依次用水(3*150ml)和鹽水(1*100ml)洗滌后，用無水硫酸鈉干燥后過濾旋干得1-(3-甲氧基苯基)-2-甲磺酰氧基丙烷產(chǎn)品(87g，收率：98.6％)。
經(jīng)核磁譜圖檢測，可以確定產(chǎn)品為1-(3-甲氧基苯基)-2-甲磺酰氧基丙烷。
第三步：1-(3-甲氧基苯基)-2-氨基丙烷的合成。
將1-(3-甲氧基苯基)-2-甲磺酰氧基丙烷(80g，327mmol)和氨的乙醇溶液(800ml，4N)加入高壓釜中，封好后在85℃下攪拌16小時。反應混合物旋干得1-(3-甲氧基苯基)-2-氨基丙烷產(chǎn)品(50.5g，收率：93.3％)。
經(jīng)質(zhì)譜檢測，MS(M+)：166，可以確定產(chǎn)品為1-(3-甲氧基苯基)-2-氨基丙烷。
第四步：3-(2-氨基丙基)苯酚的合成。
將1-(3-甲氧基苯基)-2-氨基丙烷(50g，302mmol)加入氫溴酸水溶液(48％，550ml)，反應混合物回流4小時，反應混合物放置到室溫然后旋干。剩余物溶于乙醇中并用活性炭脫色30min。過濾后旋干，用甲苯-乙醇體系重結晶后所得的鹽用氨水(25％)調(diào)節(jié)pH值到9。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，水相用乙酸乙酯(3*300ml)萃取，合并有機層，硫酸鈉干燥，過濾后旋干。所得粗品用乙酸乙酯重結晶得到固體產(chǎn)物(40.5g，收率：88.5％)。
經(jīng)質(zhì)譜檢測，MS(M+)：152，可以確定固體產(chǎn)物為3-(2-氨基丙基)苯酚。
經(jīng)測算，本實施例中，四步反應的總收率為65.2％。
對比實施例
文獻WO2009/68177 A1中報道的合成路線如下：
第一步：(E)-1-(3-羥基苯基)-2-硝基丙烯的合成。
將硝基乙烷(32ml，0.45mol)和醋酸氨(8g，0.1mol)加入到3-羥基苯甲醛(20g,0.16mol)和冰醋酸(40ml)的混合溶液中，反應在80℃下反應6小時，反應混合物倒入400ml水中，過濾得固體(E)-1-(3-羥基苯基)-2-硝基丙烯(23.68g，收率：81％)。
經(jīng)質(zhì)譜檢測，MS(M+)：180，固體可確定為(E)-1-(3-羥基苯基)-2-硝基丙烯。
第二步：(E)-1-(3-芐氧基苯基)-2-硝基丙烯的合成。
將鈉氫(5.29g，0.13mol，60％)加入到(E)-1-(3-羥基苯基)-2-硝基丙烯(23.68g，0.13mol)的N，N-二甲基甲酰胺(175ml)溶液中?；旌弦涸谑覝叵聰嚢?小時，然后溴芐(15.72ml，0.13mol)加入反應液中，室溫下攪拌24小時，溶劑減壓旋干得(E)-1-(3-芐氧基苯基)-2-硝基丙烯中間體(26.46g，收率：74％)。
經(jīng)質(zhì)譜檢測，MS(M+)：270，中間體可確定為(E)-1-(3-芐氧基苯基)-2-硝基丙烯。
第三步：(1R,S)-1-[3-(芐氧基)苯基l]-2-氨基丙烷的合成。
將(E)-1-(3-芐氧基苯基)-2-硝基丙烯(26.46g，0.1mol)的四氫呋喃(1L)溶液在0℃下慢慢滴加到四氫鋁鋰(12g，0.32mol)的四氫呋喃(180ml)溶液中。反應在室溫下攪拌24小時。然后水(12ml)，氫氧化鈉4N(12ml)水溶液和水(36ml)在0℃下依次加入反應液中，反應混合物攪拌幾分鐘后過濾，濾渣用乙酸乙酯(100ml)洗。濾液分層后，有機層用1N氫氧化鈉水溶液堿化后依次用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取。溶液減壓旋干得白色固體(1R,S)-1-[3-(芐氧基)苯基l]-2-氨基丙烷(14.07g，收率60％)。
經(jīng)質(zhì)譜檢測，MS(M+)：242，白色固體可確定為(1R,S)-1-[3-(芐氧基)苯基l]-2-氨基丙烷。
第四步：3-(2-氨基丙基)苯酚的合成。
將鈀碳(1.4g，10％)加入中間體(15.2g，62.9mmol)的甲醇(150ml)溶液中，反應在1個大氣壓的氫氣中攪拌8小時，過濾旋干得固體3-(2-氨基丙基)苯酚(9.5g，收率99％)。
經(jīng)質(zhì)譜檢測，MS(M+)：152，固體可確定為3-(2-氨基丙基)苯酚。
經(jīng)測算，本對比實施例中，四步反應的總收率為35.6％。