一種利用釜式反應(yīng)裝置與微通道反應(yīng)裝置串聯(lián)反應(yīng)制備利福平的方法與流程

本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種利用釜式反應(yīng)裝置與微通道反應(yīng)裝置串聯(lián)反應(yīng)制備利福平的方法。

背景技術(shù)：

利福平發(fā)明于1965年，利福平的發(fā)現(xiàn)使結(jié)核病的治療發(fā)生了一次重大的飛躍，有的專家對(duì)利福平的抗結(jié)核作用評(píng)價(jià)非常高，認(rèn)為現(xiàn)在抗癆治療已進(jìn)入利福平時(shí)代，并認(rèn)為過去要手術(shù)治療的結(jié)核病，有了利福平完全可以不需手術(shù)而把病情控制下來。

中國(guó)專利101486716A公開的“優(yōu)質(zhì)利福平的制備方法”中，利福霉素S鈉鹽先生成N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素，再與1-甲基-4-氨基-哌嗪反應(yīng)生成利福平。由于反應(yīng)的溶劑不同，需要得到第一步反應(yīng)的產(chǎn)物N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素的粗品，再用正丁醇溶解才能繼續(xù)反應(yīng)。頻繁更換溶劑導(dǎo)致產(chǎn)生的N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素質(zhì)量較差，副產(chǎn)物較多，影響下一步反應(yīng)的效果進(jìn)而影響整個(gè)反應(yīng)產(chǎn)率；同時(shí)溶劑成本、熱能成本以及廢水處理成本巨大，不利于整條工藝的工業(yè)化的利益最大化。同時(shí)，若在常規(guī)釜式反應(yīng)中，不更換溶劑直接反應(yīng)，產(chǎn)率極低甚至不反應(yīng)。該專利中，利福霉素S鈉鹽生成N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素步驟中運(yùn)用醋酸水解鈉鹽，雖然醋酸酸性不強(qiáng)，反應(yīng)溫和但使用量較大，成本較高。

在法國(guó)專利2245631中，N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素生成利福平這步中需要4～5倍的1-甲基-4-氨基-哌嗪進(jìn)行反應(yīng)。中國(guó)專利101486716A中，需要2～2.4倍的1-甲基-4-氨基-哌嗪進(jìn)行反應(yīng)。由于1-甲基-4-氨基-哌嗪價(jià)格較為昂貴，成本費(fèi)用對(duì)收益造成較大影響。

微反應(yīng)器是一種借助于特殊微加工技術(shù)以固體基質(zhì)制造的可用于進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的三維結(jié)構(gòu)元件。微反應(yīng)器通常含有小的通道尺寸(當(dāng)量直徑小于要求在10μm-1000μm)和通道多樣性例如，鋸齒形，心形等，流體在這些通道中流動(dòng)，并要求在這些通道中發(fā)生所要求的反應(yīng)。這樣就導(dǎo)致了在微構(gòu)造的化學(xué)設(shè)備中具有非常大的表面積/體積比率，由此產(chǎn)生了巨大的傳質(zhì)傳熱效果，是常規(guī)反應(yīng)的千倍甚至是萬倍,這就避免了局部過熱，混合不勻等常規(guī)缺陷。G.WieBmeier等人在微反應(yīng)技術(shù)國(guó)際會(huì)議上描述了用于多相催化反應(yīng)的微通道反應(yīng)器。之后，大量文獻(xiàn)報(bào)道了微反應(yīng)器在氧化、取代、加成、聚合等方面的應(yīng)用。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的的技術(shù)問題是提供一種由利福霉素S鈉鹽連續(xù)生產(chǎn)制備利福平的方法，以提高反應(yīng)產(chǎn)率，減少溶劑、原料使用量，減少副反應(yīng)降低原料和環(huán)境成本。

為解決該技術(shù)問題，本發(fā)明提供的技術(shù)方案如下：

一種利用釜式反應(yīng)裝置與微通道反應(yīng)裝置串聯(lián)反應(yīng)制備利福平的方法，包括以下步驟：

(1)在第一釜式反應(yīng)裝置中，將利福霉素S鈉鹽置于含硫酸的N,N-二甲基甲酰胺中，反應(yīng)得到游離的利福霉素，將反應(yīng)溶液通過濾膜過濾，得到均相溶液；

(2)在第二釜式反應(yīng)裝置中，將步驟(1)中得到的均相溶液與二羥甲基特丁胺混合，反應(yīng)得到N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素的均相溶液；

(3)將1-甲基-4-氨基-哌嗪溶于N,N-二甲基甲酰胺中，得到均相溶液；

(4)在微通道反應(yīng)裝置中，將醋酸與N,N-二甲基甲酰胺充分混合后和步驟(2)中得到的N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素的均相溶液分別從泵A和泵B同時(shí)泵入第一混合閥門，充分混合后進(jìn)入第二混合閥門，同時(shí)將步驟(3)中得到的均相溶液由泵C泵入第二混合閥門，充分混合后，混合溶液以恒定流速泵入微反應(yīng)器反應(yīng)；收集流出液體，即為利福平粗品。

步驟(1)中，所述硫酸的質(zhì)量百分比濃度為98％以上，所述N,N-二甲基甲酰胺的純度為99.5％以上；所述的利福霉素S鈉鹽和硫酸的摩爾比為1:0.5～2，優(yōu)選為，1:0.5～0.9；所述的利福霉素S鈉鹽在N,N-二甲基甲酰胺中的濃度為0.3～1g/ml，優(yōu)選為0.3-0.57g/mL；所述反應(yīng)的溫度為20～40℃，優(yōu)選為25～40℃；所述反應(yīng)的時(shí)間為0.5～1h，優(yōu)選為45min-1h；所述濾膜的孔徑小于30μm；所述利福霉素S鈉鹽純度在72％-95％。

步驟(2)中，所述二羥甲基特丁胺的質(zhì)量百分比濃度為98％以上。所述二羥甲基特丁胺與步驟(1)中得到的利福霉素的摩爾比為1.2～1.6：1，優(yōu)選1.3～1.5:1；所述反應(yīng)的溫度為40～60℃，優(yōu)選為45～60℃；所述反應(yīng)的時(shí)間為1～4h，優(yōu)選1.5～2h。

步驟(3)中，所述N,N-二甲基甲酰胺的純度大于99.5％，所述的1-甲基-4-氨基-哌嗪的純度大于98％，混合后得到均相溶液中，所述的1-甲基-4-氨基-哌嗪的濃度為0.2075～1.66mol/L，優(yōu)選為0.28～0.43mol/L。

步驟(4)中，所述的醋酸與N,N-二甲基甲酰胺體積比為1:15～600，優(yōu)選為1:100～200；所述泵A的流速為0.011～0.7ml/min，優(yōu)選為0.043～0.117mL/min；所述泵B的流速為0.156～1.7ml/min，優(yōu)選為0.3～1.6ml/min。所述泵C的流速為0.4～3.7ml/min，優(yōu)選為0.4～3.6ml/min；所述恒定流速為泵A、B、C流速的總和。

步驟(4)中，所述混合溶液中，所述的N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素與1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩爾比為1:1～1.8，優(yōu)選為1:1.5～1.8。

所述微通道反應(yīng)裝置包括泵A、泵B、泵C、第一混合閥門、第二混合閥門、微反應(yīng)器和接收裝置，泵A和泵B以并聯(lián)方式通過連接管和第一混合閥門連接，第一混合閥門和泵C以并聯(lián)方式通過連接管和第二混合閥門連接，第二閥門、微反應(yīng)器和接收裝置以串聯(lián)方式通過連接管連接。

所述，泵A和泵C為溶液泵，泵B為漿料泵，以防止步驟(2)中的均相溶液因粘度較高，引起物料析出，導(dǎo)致管道堵塞。

所述微反應(yīng)器體積為5～50ml，優(yōu)選為10～40mL；(10-40)所述所述微反應(yīng)器的加熱溫度為75～100℃，優(yōu)選為80～90℃；所述反應(yīng)的時(shí)間為4～25min，優(yōu)選為7.4-25min。

所述微通道反應(yīng)器中混合閥門可以為T型混合閥門，Y型混合閥門，倒Y型混合閥門等。

所述連接管的直徑為0.5～4mm，長(zhǎng)度為10～70cm，優(yōu)選為10～50cm；所述微反應(yīng)器的管路直徑為0.5～4mm，優(yōu)選為0.5～1mm；過細(xì)的管徑雖然能有效增加比表面積，但是會(huì)導(dǎo)致液體流動(dòng)壓上升，可能造成堵塞，管子爆裂等不良情況，對(duì)于本發(fā)明使用的物料連接管需控制在以上優(yōu)選范圍中。

所述連接管的直徑為0.5～4mm，包括進(jìn)液管、混合閥門與微反應(yīng)器之間的連接管，以及微反應(yīng)器與接收裝置之間的出液管，每段連接管的長(zhǎng)度為7～70cm；所述微反應(yīng)器的管路直徑為0.5～4mm，其中第二混合閥門與微反應(yīng)器之間的連接管長(zhǎng)度和微反應(yīng)器與接收裝置之間的出液管長(zhǎng)度優(yōu)選為7～20cm，更優(yōu)選為7～10cm。

進(jìn)入微通道反應(yīng)裝置中的反應(yīng)液都是均相溶液，如果溶液中存在較多的顆粒會(huì)使反應(yīng)器堵塞，使容器壓降升高，甚至反應(yīng)不能有效進(jìn)行，本發(fā)明采用均相溶液不但能使反應(yīng)有效進(jìn)行，產(chǎn)物純度較高，還能減少后處理的負(fù)擔(dān)。本發(fā)明所有反應(yīng)的溶劑都是N,N-二甲基甲酰胺，現(xiàn)有技術(shù)中，利福霉素鈉鹽與二羥甲基特丁胺反應(yīng)在N,N-二甲基甲酰胺下反應(yīng)后，需更換溶劑，析出固體，再更換溶劑為正丁醇，繼續(xù)下步反應(yīng)，本發(fā)明中，第一步反應(yīng)結(jié)束后僅需在醋酸稍事中和后直接在N,N-二甲基甲酰胺為溶劑的條件下進(jìn)行下一步反應(yīng)。

本反應(yīng)利用微流場(chǎng)技術(shù)精確控制反應(yīng)溫度，整個(gè)工藝反應(yīng)時(shí)間短，毒性和污染小，副反應(yīng)小，選擇性比常規(guī)工藝好，利福平產(chǎn)率可達(dá)80％以上，最重要的是能夠?qū)⒗Ｃ顾豐鈉鹽生成N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素與N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素生成利福平兩步無縫連接在一起，不需要傳統(tǒng)工藝的更換溶劑，析出固體等一系列后處理操作，大大節(jié)省了溶劑更換的熱能、溶劑和酸的成本，廢水處理成本，且在N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素生成利福平這步中進(jìn)一步減少了1-甲基-4-氨基-哌嗪的用量，大大節(jié)省了原料成本。

有益效果：本發(fā)明實(shí)現(xiàn)了利福平的連續(xù)生產(chǎn)，產(chǎn)品質(zhì)量好、成本低、利潤(rùn)高、綠色環(huán)保且節(jié)能高效，適于工業(yè)化應(yīng)用。

附圖說明

圖1為本發(fā)明裝置的結(jié)構(gòu)示意圖；其中1為第一釜式反應(yīng)裝置，2為第一釜式反應(yīng)裝置，3為泵A，4為泵B，5為泵C，6為第一混合閥門、7為第二混合閥門、8為微反應(yīng)器,9為接收裝置。

圖2為本發(fā)明的反應(yīng)方程式。

具體實(shí)施方式

根據(jù)下述實(shí)施例，可以更好地理解本發(fā)明。然而，本領(lǐng)域的技術(shù)人員容易理解，實(shí)施例所描述的內(nèi)容僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)當(dāng)也不會(huì)限制權(quán)利要求書中所詳細(xì)描述的本發(fā)明。

下述實(shí)施例中，微通道反應(yīng)器型號(hào)為vapourtac R系列，購(gòu)于德祥國(guó)際科技公司。反應(yīng)中所用的管徑內(nèi)徑皆為1mm，混合閥門與微反應(yīng)器之間的連接管長(zhǎng)度為25cm，微反應(yīng)器與接收裝置之間的出液管長(zhǎng)度為20cm，所用硫酸的濃度為98.3％，N,N-二甲基甲酰胺的純度為99.5％，二羥甲基特丁胺的純度為98％，1-甲基-4-氨基-哌嗪純度為98％。

實(shí)施例1

取純度為95％利福霉素S鈉鹽(42g,0.0584mol)置于三口燒瓶A中，加入70mLN,N-二甲基甲酰胺和硫酸(2.84mL,0.0533mol)，常溫下攪拌45min后，將反應(yīng)液過濾；過濾完成后，將濾液置于三口燒杯瓶B中，加入二羥甲基特丁胺(9.86mL,0.0759mol)，45℃下攪拌2h；將1-甲基-4-氨基-哌嗪(10mL,0.086mol)置于三口燒瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；由泵A抽取體積比為1:100的醋酸和N,N-二甲基甲酰胺的混合物，流速為0.0436mL/min，由泵B直接抽取三口燒瓶B中的反應(yīng)液，流速為0.623mL/min，將二者用T型混合閥混合；由泵C直接抽取三口燒瓶C中的液體，流速為1.333mL/min，與上述液體用T型混合閥混合并一同泵入微反應(yīng)器中，微反應(yīng)器容積為40mL，反應(yīng)溫度為80℃，反應(yīng)時(shí)間為20min，接反應(yīng)液即為利福平粗品，反應(yīng)實(shí)際N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素與1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩爾比為1:1.5，利用高效液相計(jì)算，產(chǎn)率為85.8％。

實(shí)施例2

取純度為95％利福霉素S鈉鹽(42g,0.0584mol)置于三口燒瓶A中，加入70mLN,N-二甲基甲酰胺和硫酸(2.84mL 0.0533mol)，常溫下攪拌45min后，將反應(yīng)液過濾；過濾完成后，將濾液置于三口燒杯瓶B中，加入二羥甲基特丁胺(9.86mL 0.0759mol)，45℃下攪拌2h；將10mL 0.086mol1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三口燒瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；由泵A抽取體積比為1:100的醋酸和N,N-二甲基甲酰胺的混合物，流速為0.117mL/min，由泵B直接抽取三口燒瓶B中的反應(yīng)液，流速為1.68mL/min，將二者用T型混合閥混合；由泵C直接抽取三口燒瓶C中的液體，流速為3.6mL/min，與上述液體用T型混合閥混合并一同泵入微反應(yīng)器中，微反應(yīng)器容積為40mL，反應(yīng)溫度為80℃，反應(yīng)時(shí)間為7.4min，接反應(yīng)液即為利福平粗品，反應(yīng)實(shí)際N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素與1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩爾比為1:1.5，利用高效液相計(jì)算，產(chǎn)率為80.2％。

實(shí)施例3

取純度為95％利福霉素S鈉鹽(42g,0.0584mol)置于三口燒瓶A中，加入70mLN,N-二甲基甲酰胺和(2.84mL 0.0533mol)硫酸，40℃下攪拌1h后，將反應(yīng)液過濾；過濾完成后，將濾液置于三口燒杯瓶B中，加入(9.86mL 0.0759mol)二羥甲基特丁胺，45℃下攪拌2h；將10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三口燒瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；由泵A抽取體積比為1:100的醋酸和N,N-二甲基甲酰胺的混合物，流速為0.0436mL/min，由泵B直接抽取三口燒瓶B中的反應(yīng)液，流速為0.623mL/min，將二者用T型混合閥混合；由泵C直接抽取三口燒瓶C中的液體，流速為1.333mL/min，與上述液體用T型混合閥混合并一同泵入微反應(yīng)器中，微反應(yīng)器容積為40mL，反應(yīng)溫度為80℃，反應(yīng)時(shí)間為20min，接反應(yīng)液即為利福平粗品，反應(yīng)實(shí)際N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素與1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩爾比為1:1.5，利用高效液相計(jì)算，產(chǎn)率為85.3％。

實(shí)施例4

取純度為95％利福霉素S鈉鹽(42g,0.0584mol)置于三口燒瓶A中，加入70mLN,N-二甲基甲酰胺和(1.55mL,0.0292mol)硫酸，常溫下攪拌45min后，將反應(yīng)液過濾；過濾完成后，將濾液置于三口燒杯瓶B中，加入(9.86mL,0.0759mol)二羥甲基特丁胺,45℃下攪拌2h；將(10mL,0.086mol)1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三口燒瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；由泵A抽取體積比為1:100的醋酸和N,N-二甲基甲酰胺的混合物，流速為0.0436mL/min，由泵B直接抽取三口燒瓶B中的反應(yīng)液，流速為0.666mL/min，將二者用T型混合閥混合；由泵C直接抽取三口燒瓶C中的液體，流速為1.333mL/min，與上述液體用T型混合閥混合并一同泵入微反應(yīng)器中，微反應(yīng)器容積為40mL，反應(yīng)溫度為80℃，反應(yīng)時(shí)間為20min，接反應(yīng)液即為利福平粗品，反應(yīng)實(shí)際N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素與1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩爾比為1:1.5，利用高效液相計(jì)算，產(chǎn)率為80.0％。

實(shí)施例5

取純度為95％利福霉素S鈉鹽(42g,0.0584mol)置于三口燒瓶A中，加入70mLN,N-二甲基甲酰胺和(2.84mL 0.0533mol)硫酸，常溫下攪拌45min后，將反應(yīng)液過濾；過濾完成后，將濾液置于三口燒杯瓶B中，加入(11.37mL,0.0876mol)二羥甲基特丁胺，45℃下攪拌2h；將10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三口燒瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；由泵A抽取體積比為1:100的醋酸和N,N-二甲基甲酰胺的混合物，流速為0.0436mL/min，由泵B直接抽取三口燒瓶B中的反應(yīng)液，流速為0.623mL/min，將二者用T型混合閥混合；由泵C直接抽取三口燒瓶C中的液體，流速為1.333mL/min，與上述液體用T型混合閥混合并一同泵入微反應(yīng)器中，微反應(yīng)器容積為40mL，反應(yīng)溫度為80℃，反應(yīng)時(shí)間為20min，反應(yīng)實(shí)際N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素與1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩爾比為1:1.5，接反應(yīng)液即為利福平粗品，利用高效液相計(jì)算，產(chǎn)率為85.6％。

實(shí)施例6

取純度為95％利福霉素S鈉鹽(42g,0.0584mol)置于三口燒瓶A中，加入70mLN,N-二甲基甲酰胺和(2.84mL 0.0533mol)硫酸，常溫下攪拌45min后，將反應(yīng)液過濾；過濾完成后，將濾液置于三口燒杯瓶B中，加入(9.86mL 0.0759mol)二羥甲基特丁胺，60℃下攪拌4h；將10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三口燒瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；由泵A抽取體積比為1:100的醋酸和N,N-二甲基甲酰胺的混合物，流速為0.0436mL/min，由泵B直接抽取三口燒瓶B中的反應(yīng)液，流速為0.623mL/min，將二者用T型混合閥混合；由泵C直接抽取三口燒瓶C中的液體，流速為1.333mL/min，與上述液體用T型混合閥混合并一同泵入微反應(yīng)器中，微反應(yīng)器容積為40mL，反應(yīng)溫度為80℃，反應(yīng)時(shí)間為20min，反應(yīng)實(shí)際N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素與1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩爾比為1:1.5，接反應(yīng)液即為利福平粗品，利用高效液相計(jì)算，產(chǎn)率為83.9％。

實(shí)施例7

取純度為95％利福霉素S鈉鹽(42g,0.0584mol)置于三口燒瓶A中，加入70mLN,N-二甲基甲酰胺和(2.84mL 0.0533mol)硫酸，常溫下攪拌45min后，將反應(yīng)液過濾；過濾完成后，將濾液置于三口燒杯瓶B中，加入(9.86mL，0.0759mol)二羥甲基特丁胺,45℃下攪拌2h；將10mL，0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三口燒瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；由泵A抽取體積比為1:100的醋酸和N,N-二甲基甲酰胺的混合物，流速為0.0436mL/min，由泵B直接抽取三口燒瓶B中的反應(yīng)液，流速為0.623mL/min，將二者用倒Y型混合閥混合；由泵C直接抽取三口燒瓶C中的液體，流速為1.333mL/min，與上述液體用倒Y型混合閥混合并一同泵入微反應(yīng)器中，微反應(yīng)器容積為40mL，反應(yīng)溫度為80℃，反應(yīng)時(shí)間為20min，反應(yīng)實(shí)際N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素與1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩爾比為1:1.5，接反應(yīng)液即為利福平粗品，利用高效液相計(jì)算，產(chǎn)率為86.9％。

實(shí)施例8

取純度為72％利福霉素S鈉鹽(42g,0.0584mol)置于三口燒瓶A中，加入70mLN,N-二甲基甲酰胺和(2.84mL 0.0533mol)硫酸，常溫下攪拌45min后，將反應(yīng)液過濾；過濾完成后，將濾液置于三口燒杯瓶B中，加入(9.86mL 0.0759mol)二羥甲基特丁胺,45℃下攪拌1.5h；將10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三口燒瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；由泵A抽取體積比為1:100的醋酸和N,N-二甲基甲酰胺的混合物，流速為0.0436mL/min，由泵B直接抽取三口燒瓶B中的反應(yīng)液，流速為0.623mL/min，將二者用T型混合閥混合；由泵C直接抽取三口燒瓶C中的液體，流速為1.333mL/min，與上述液體用T型混合閥混合并一同泵入微反應(yīng)器中，微反應(yīng)器容積為40mL，反應(yīng)溫度為80℃，反應(yīng)時(shí)間為20min，反應(yīng)實(shí)際N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素與1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩爾比為1:1.5，接反應(yīng)液即為利福平粗品，利用高效液相計(jì)算，產(chǎn)率為80.2％。

實(shí)施例9

取純度為95％利福霉素S鈉鹽(42g,0.0584mol)置于三口燒瓶A中，加入70mLN,N-二甲基甲酰胺和(2.84mL 0.0533mol)硫酸，常溫下攪拌45min后，將反應(yīng)液過濾；過濾完成后，將濾液置于三口燒杯瓶B中，加入(9.86mL 0.0759mol)二羥甲基特丁胺,45℃下攪拌2h；將10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三口燒瓶C中，加入93mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；由泵A抽取體積比為1:100的醋酸和N,N-二甲基甲酰胺的混合物，流速為0.533mL/min，由泵B直接抽取三口燒瓶B中的反應(yīng)液，流速為0.467mL/min，將二者用T型混合閥混合；由泵C直接抽取三口燒瓶C中的液體，流速為1.1mL/min，與上述液體用T型混合閥混合并一同泵入微反應(yīng)器中，微反應(yīng)器容積為40mL，反應(yīng)溫度為80℃，反應(yīng)時(shí)間為20min，反應(yīng)實(shí)際N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素與1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩爾比為1:1.5，接反應(yīng)液即為利福平粗品，利用高效液相計(jì)算，產(chǎn)率為79.8％。

實(shí)施例10

取純度為95％利福霉素S鈉鹽(42g,0.0584mol)置于三口燒瓶A中，加入70mLN,N-二甲基甲酰胺和(2.84mL 0.0533mol)硫酸，常溫下攪拌45min后，將反應(yīng)液過濾；過濾完成后，將濾液置于三口燒杯瓶B中，加入(9.86mL 0.0759mol)二羥甲基特丁胺,45℃下攪拌2h；將10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三口燒瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；由泵A抽取體積比為1:100的醋酸和N,N-二甲基甲酰胺的混合物，流速為0.0218mL/min，由泵B直接抽取三口燒瓶B中的反應(yīng)液，流速為0.312mL/min，將二者用T型混合閥混合；由泵C直接抽取三口燒瓶C中的液體，流速為0.666mL/min，與上述液體用T型混合閥混合并一同泵入微反應(yīng)器中，微反應(yīng)器容積為20mL，反應(yīng)溫度為80℃，反應(yīng)時(shí)間為20min，反應(yīng)實(shí)際N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素與1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩爾比為1:1.5，接反應(yīng)液即為利福平粗品，利用高效液相計(jì)算，產(chǎn)率為81.0％。

實(shí)施例11

取純度為95％利福霉素S鈉鹽(42g,0.0584mol)置于三口燒瓶A中，加入70mLN,N-二甲基甲酰胺和(2.84mL 0.0533mol)硫酸，常溫下攪拌45min后，將反應(yīng)液過濾；過濾完成后，將濾液置于三口燒杯瓶B中，加入(9.86mL 0.0759mol)二羥甲基特丁胺,45℃下攪拌2h；將10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三口燒瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；由泵A抽取體積比為1:100的醋酸和N,N-二甲基甲酰胺的混合物，流速為0.0436mL/min，由泵B直接抽取三口燒瓶B中的反應(yīng)液，流速為0.623mL/min，將二者用T型混合閥混合；由泵C直接抽取三口燒瓶C中的液體，流速為1.333mL/min，與上述液體用T型混合閥混合并一同泵入微反應(yīng)器中，微反應(yīng)器容積為10mL，反應(yīng)溫度為80℃，反應(yīng)時(shí)間為5min，反應(yīng)實(shí)際N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素與1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩爾比為1:1.5，接反應(yīng)液即為利福平粗品，利用高效液相計(jì)算，產(chǎn)率為78.2％。

實(shí)施例12

取純度為95％利福霉素S鈉鹽(42g,0.0584mol)置于三口燒瓶A中，加入70mLN,N-二甲基甲酰胺和(2.84mL 0.0533mol)硫酸，常溫下攪拌45min后，將反應(yīng)液過濾；過濾完成后，將濾液置于三口燒杯瓶B中，加入(9.86mL 0.0759mol)二羥甲基特丁胺,45℃下攪拌2h；將10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三口燒瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；由泵A抽取體積比為1:100的醋酸和N,N-二甲基甲酰胺的混合物，流速為0.0436mL/min，由泵B直接抽取三口燒瓶B中的反應(yīng)液，流速為0.623mL/min，將二者用T型混合閥混合；由泵C直接抽取三口燒瓶C中的液體，流速為1.333mL/min，與上述液體用T型混合閥混合并一同泵入微反應(yīng)器中，微反應(yīng)器容積為20mL，反應(yīng)溫度為75℃，反應(yīng)時(shí)間為10min，反應(yīng)實(shí)際N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素與1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩爾比為1:1.5，接反應(yīng)液即為利福平粗品，利用高效液相計(jì)算，產(chǎn)率為79.7％。

實(shí)施例13

取純度為95％利福霉素S鈉鹽(42g,0.0584mol)置于三口燒瓶A中，加入70mLN,N-二甲基甲酰胺和(2.84mL 0.0533mol)硫酸，常溫下攪拌45min后，將反應(yīng)液過濾；過濾完成后，將濾液置于三口燒杯瓶B中，加入(9.86mL 0.0759mol)二羥甲基特丁胺,45℃下攪拌2h；將10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三口燒瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；由泵A抽取體積比為1:100的醋酸和N,N-二甲基甲酰胺的混合物，流速為0.0436mL/min，由泵B直接抽取三口燒瓶B中的反應(yīng)液，流速為0.623mL/min，將二者用T型混合閥混合；由泵C直接抽取三口燒瓶C中的液體，流速為1.333mL/min，與上述液體用T型混合閥混合并一同泵入微反應(yīng)器中，微反應(yīng)器容積為40mL，反應(yīng)溫度為90℃，反應(yīng)時(shí)間為20min，反應(yīng)實(shí)際N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素與1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩爾比為1:1.5，接反應(yīng)液即為利福平粗品，利用高效液相計(jì)算，產(chǎn)率為82.4％。

實(shí)施例14

取純度為95％利福霉素S鈉鹽(42g,0.0584mol)置于三口燒瓶A中，加入70mLN,N-二甲基甲酰胺和(2.84mL 0.0533mol)硫酸，常溫下攪拌45min后，將反應(yīng)液過濾；過濾完成后，將濾液置于三口燒杯瓶B中，加入(9.86mL 0.0759mol)二羥甲基特丁胺,45℃下攪拌2h；將10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三口燒瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；由泵A抽取體積比為1:100的醋酸和N,N-二甲基甲酰胺的混合物，流速為0.0436mL/min，由泵B直接抽取三口燒瓶B中的反應(yīng)液，流速為0.623mL/min，將二者用T型混合閥混合；由泵C直接抽取三口燒瓶C中的液體，流速為1.333mL/min，與上述液體用T型混合閥混合并一同泵入微反應(yīng)器中，微反應(yīng)器容積為50mL，反應(yīng)溫度為75℃，反應(yīng)時(shí)間為25min，反應(yīng)實(shí)際N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素與1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩爾比為1:1.5，接反應(yīng)液即為利福平粗品，利用高效液相計(jì)算，產(chǎn)率為85.1％。

實(shí)施例15

取純度為95％利福霉素S鈉鹽(42g,0.0584mol)置于三口燒瓶A中，加入70mLN,N-二甲基甲酰胺和(2.84mL 0.0533mol)硫酸，常溫下攪拌45min后，將反應(yīng)液過濾；過濾完成后，將濾液置于三口燒杯瓶B中，加入(9.86mL 0.0759mol)二羥甲基特丁胺，45℃下攪拌2h；將(6.66mL，0.057mol)1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三口燒瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；由泵A抽取體積比為1:100的醋酸和N,N-二甲基甲酰胺的混合物，流速為0.0436mL/min，由泵B直接抽取三口燒瓶B中的反應(yīng)液，流速為0.623mL/min，將二者用T型混合閥混合；由泵C直接抽取三口燒瓶C中的液體，流速為1.333mL/min，與上述液體用T型混合閥混合并一同泵入微反應(yīng)器中，微反應(yīng)器容積為40mL，反應(yīng)溫度為80℃，反應(yīng)時(shí)間為20min，接反應(yīng)液即為利福平粗品，反應(yīng)實(shí)際N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素與1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩爾比為1:1，利用高效液相計(jì)算，產(chǎn)率為74.8％。

實(shí)施例16

取純度為95％利福霉素S鈉鹽(42g,0.0584mol)置于三口燒瓶A中，加入70mLN,N-二甲基甲酰胺和(2.84mL 0.0533mol)硫酸，常溫下攪拌45min后，將反應(yīng)液過濾；過濾完成后，將濾液置于三口燒杯瓶B中，加入(9.86mL 0.0759mol)二羥甲基特丁胺，45℃下攪拌2h；將(12mL，0.1032mol)1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三口燒瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；由泵A抽取體積比為1:100的醋酸和N,N-二甲基甲酰胺的混合物，流速為0.0436mL/min，由泵B直接抽取三口燒瓶B中的反應(yīng)液，流速為0.623mL/min，將二者用T型混合閥混合；由泵C直接抽取三口燒瓶C中的液體，流速為1.333mL/min，與上述液體用T型混合閥混合并一同泵入微反應(yīng)器中，微反應(yīng)器容積為40mL，反應(yīng)溫度為80℃，反應(yīng)時(shí)間為20min，接反應(yīng)液即為利福平粗品，反應(yīng)實(shí)際N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素與1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩爾比為1:1.8，利用高效液相計(jì)算，產(chǎn)率為85.8％。

實(shí)施例17

取純度為95％利福霉素S鈉鹽(42g,0.0584mol)置于三口燒瓶A中，加入70mLN,N-二甲基甲酰胺和(2.84mL 0.0533mol)硫酸，常溫下攪拌45min后，將反應(yīng)液過濾；過濾完成后，將濾液置于三口燒杯瓶B中，加入(9.86mL 0.0759mol)二羥甲基特丁胺，45℃下攪拌2h；將10mL0.086mol 1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三口燒瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；由泵A抽取體積比為1:100的醋酸和N,N-二甲基甲酰胺的混合物，流速為0.011mL/min，由泵B直接抽取三口燒瓶B中的反應(yīng)液，流速為0.156mL/min，將二者用T型混合閥混合；由泵C直接抽取三口燒瓶C中的液體，流速為0.4mL/min，與上述液體用T型混合閥混合并一同泵入微反應(yīng)器中，微反應(yīng)器容積為10mL，反應(yīng)溫度為80℃，反應(yīng)時(shí)間為20min，接反應(yīng)液即為利福平粗品，反應(yīng)實(shí)際N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素與1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩爾比為1:1.5，利用高效液相計(jì)算，產(chǎn)率為85.8％。

實(shí)施例18

取純度為95％利福霉素S鈉鹽(30g,0.0417mol)置于三口燒瓶A中，加入70mLN,N-二甲基甲酰胺和2.029mL(0.038mol)硫酸，40℃下攪拌1h后，將反應(yīng)液過濾；過濾完成后，將濾液置于三口燒杯瓶B中，加入7.042mL(0.0542mol)二羥甲基特丁胺，45℃下攪拌2h；將7.14mL(0.0614mol)1-甲基-4-氨基-哌嗪置于三口燒瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；由泵A抽取體積比為1:100的醋酸和N,N-二甲基甲酰胺的混合物，流速為0.0436mL/min，由泵B直接抽取三口燒瓶B中的反應(yīng)液，流速為0.623mL/min，將二者用T型混合閥混合；由泵C直接抽取三口燒瓶C中的液體，流速為1.333mL/min，與上述液體用T型混合閥混合并一同泵入微反應(yīng)器中，微反應(yīng)器容積為40mL，反應(yīng)溫度為80℃，反應(yīng)時(shí)間為20min，接反應(yīng)液即為利福平粗品，反應(yīng)實(shí)際N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素與1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩爾比為1:1.5，利用高效液相計(jì)算，產(chǎn)率為79.3％。

實(shí)施例19

取純度為72％利福霉素S鈉鹽(42g,0.0584mol)置于三口燒瓶A中，加入140mLN,N-二甲基甲酰胺和硫酸(0.93mL,0.017mol)，常溫下攪拌45min后，將反應(yīng)液過濾；過濾完成后，將濾液置于三口燒杯瓶B中，加入二羥甲基特丁胺(9.86mL,0.0759mol)，45℃下攪拌1.5h；將1-甲基-4-氨基-哌嗪(10mL,0.086mol)置于三口燒瓶C中，加入193mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌為均相溶液；由泵A抽取體積比為1:200的醋酸和N,N-二甲基甲酰胺的混合物，流速為0.0436mL/min，由泵B直接抽取三口燒瓶B中的反應(yīng)液，流速為0.623mL/min，將二者用T型混合閥混合；由泵C直接抽取三口燒瓶C中的液體，流速為1.333mL/min，與上述液體用T型混合閥混合并一同泵入微反應(yīng)器中，微反應(yīng)器容積為40mL，反應(yīng)溫度為80℃，反應(yīng)時(shí)間為20min，接反應(yīng)液即為利福平粗品。反應(yīng)實(shí)際N-特丁-1,3-噁嗪(5,6-C)利福霉素與1-甲基-4-氨基-哌嗪的摩爾比為1:1.5，利用高效液相計(jì)算，產(chǎn)率為79.7％。