一種由芳基甲酸酯類(lèi)化合物合成芳基甲醛類(lèi)化合物的方法與流程

本發(fā)明涉及有機(jī)合成領(lǐng)域，特別涉及一種由芳基甲酸酯類(lèi)化合物合成芳基甲醛類(lèi)化合物的方法。

背景技術(shù)：

芳基甲醛類(lèi)化合物是一類(lèi)重要的有機(jī)合成中間體，廣泛應(yīng)用于藥物合成中。例如，3,4,5-三甲氧基苯甲醛在甲氧芐啶、三甲氧基肉桂酰胺、鬼臼毒素等多個(gè)藥物的合成中得到廣泛應(yīng)用。文獻(xiàn)調(diào)研顯示，芳基甲醛類(lèi)化合物的合成方法主要包括以下幾種：(1)芳基甲醇類(lèi)化合物的選擇性氧化合成芳基甲醛類(lèi)化合物，但芳基甲醇類(lèi)化合物本身較難獲取，對(duì)其進(jìn)行氧化制備相應(yīng)的芳基甲醛類(lèi)化合物存在氧化程度難以控制、需要金屬催化、氧化劑毒性及污染大等問(wèn)題；(2)芳基甲酸及其酯類(lèi)化合物選擇性還原制備芳基甲醛類(lèi)化合物，但該方法存在還原程度難以控制，反應(yīng)條件苛刻、操作困難、試劑價(jià)格昂貴、還原試劑過(guò)量以及底物適應(yīng)性差等缺點(diǎn)(Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,8045–8049)；(3)。通過(guò)制備芳基甲酰肼類(lèi)化合物中間體，然后再進(jìn)行氧化反應(yīng)制備芳基甲醛類(lèi)化合物，但是制備芳基甲酰肼類(lèi)化合物中間體的反應(yīng)需要用到過(guò)量的水合肼，造成資源浪費(fèi)和環(huán)境污染，而且目前已知的氧化酰肼類(lèi)化合物合成醛類(lèi)化合物的方法(包括酸性樹(shù)脂、二價(jià)銅催化劑、生物酶、四乙酸鉛等)在選擇性、收率及環(huán)境相容性等方面都存在不足(J.Org.Chem.1981,46,5351；Tetrahedron Lett.1998,39,7201；Tetrahedron Lett.1999,40,3549；Tetrahedron Lett.1999,40,4429)。而且，在上述合成方法中，均會(huì)產(chǎn)生大量的副產(chǎn)物，造成浪費(fèi)和污染環(huán)境。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺點(diǎn)，提供一種操作簡(jiǎn)便、收率高、物料可回收循環(huán)使用、環(huán)境友好的由芳基甲酸酯類(lèi)化合物合成芳基甲醛類(lèi)化合物的方法。

本發(fā)明的目的通過(guò)下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

一種由芳基甲酸酯類(lèi)化合物合成芳基甲醛類(lèi)化合物的方法，包括下述步驟：

(1)芳基甲酰肼類(lèi)化合物的制備：以芳基甲酸酯類(lèi)化合物(結(jié)構(gòu)式1)為原料，在過(guò)量的水合肼作用下反應(yīng)；反應(yīng)完成后，靜置、冷卻、抽濾洗滌，分別得到濾液和濾餅；濾液為過(guò)量的水合肼，將其回收并重復(fù)使用，濾餅為芳基甲酰肼類(lèi)化合物(結(jié)構(gòu)式2)；

(2)芳基甲醛類(lèi)化合物的制備：將芳基甲酰肼類(lèi)化合物溶解在溶劑中，在2-碘?；郊姿?IBX)和堿存在下反應(yīng)，經(jīng)后處理，得到芳基甲醛類(lèi)化合物(結(jié)構(gòu)式3)及副產(chǎn)物2-亞碘?；郊姿?IBA)，將2-亞碘?；郊姿嵫趸笾匦律?-碘?；郊姿?IBX)并重復(fù)使用。

步驟(1)中，反應(yīng)的溫度為80～120℃，優(yōu)選溫度為92℃；反應(yīng)的時(shí)間為30分鐘～6小時(shí)，優(yōu)選時(shí)間為2小時(shí)。

步驟(1)中，芳基甲酸酯類(lèi)化合物與水合肼的摩爾比為1∶2～50；優(yōu)選比例為1∶10。

步驟(1)中，所述抽濾洗滌是將反應(yīng)混合液進(jìn)行減壓抽濾，分別得到濾餅和濾液，將濾餅先用水洗滌2次以上，再用丙酮洗滌2次以上，干燥后即可得到高純度的芳基甲酰肼類(lèi)化合物。

步驟(2)中，所述芳基甲酰肼類(lèi)化合物∶IBX的摩爾比為1∶1。

步驟(2)中，所述溶劑為二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯或四氯化碳，優(yōu)選溶劑為三氯甲烷。

步驟(2)中，反應(yīng)的溫度為10～40℃，優(yōu)選溫度為25℃；反應(yīng)的時(shí)間為15分鐘～2小時(shí)，優(yōu)選時(shí)間為30分鐘。

步驟(2)中，所述的堿為三乙胺、二乙胺、氨水、吡啶、氫氧化鈉、甲醇鈉或氫氧化銫；優(yōu)選堿為氨水。

步驟(2)中，芳基甲酰肼類(lèi)化合物和堿的摩爾比為1∶0.01～0.5；優(yōu)選摩爾比為1∶0.1。

步驟(2)中，所述后處理是在反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾，分別得到濾液和濾餅；濾餅用溶劑洗滌3次以上，干燥后得到2-亞碘酰基苯甲酸，用過(guò)硫酸氫鉀復(fù)合鹽(Oxone)進(jìn)行氧化再生，得到2-碘酰基苯甲酸，并再次使用；收集濾液，用水萃洗濾液三次以上，有機(jī)層干燥，減壓濃縮，得到芳基甲醛類(lèi)化合物粗品，再用乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶，得到高純度的芳基甲醛類(lèi)化合物。

本發(fā)明涉及的化學(xué)反應(yīng)式及工藝流程如下所示：

其中R₆＝Me或Et；R₁～R₅為H、OH、CH₃、OCH₃、NO₂、NH₂、Cl、Br、I、直鏈或支鏈的烷氧基中的任意一個(gè)或多個(gè)或它們的任意組合。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點(diǎn)和效果：

(1)本發(fā)明的技術(shù)路線充分實(shí)現(xiàn)了物料的回收及循環(huán)利用，回收過(guò)量的水合肼，實(shí)現(xiàn)了氧化劑IBX的再生，因此本發(fā)明的排放物少、環(huán)境友好、產(chǎn)率較高，整體工藝過(guò)程具有良好的原子經(jīng)濟(jì)性，符合現(xiàn)代綠色化學(xué)的基本原則。

(2)工藝過(guò)程簡(jiǎn)單、操作方便，第一步得到的中間產(chǎn)物不需要進(jìn)行復(fù)雜的純化處理，抽濾、干燥后可以直接投入下一步反應(yīng)。

(3)試劑廉價(jià)易得、無(wú)貴重金屬及毒性金屬參與，技術(shù)路線實(shí)施成本較低。

附圖說(shuō)明

圖1為3,4,5-三甲氧基苯甲酰肼的核磁共振氫譜(400MHz,DMSO-d₆)；

圖2為3,4,5-三甲氧基苯甲酰肼的核磁共振碳譜(100MHz,DMSO-d₆)；

圖3為3,4,5-三甲氧基苯甲醛的核磁共振氫譜(400MHz,DMSO-d₆)；

圖4為3,4,5-三甲氧基苯甲醛的核磁共振碳譜(100MHz,DMSO-d₆)；

圖5為3,5-二甲氧基苯甲酰肼的核磁共振氫譜(400MHz,DMSO-d₆)；

圖6為3,5-二甲氧基苯甲酰肼的核磁共振碳譜(100MHz,DMSO-d₆)；

圖7為3,5-二甲氧基苯甲醛的核磁共振氫譜(400MHz,DMSO-d₆)；

圖8為3,5-二甲氧基苯甲醛的核磁共振碳譜(100MHz,DMSO-d₆)。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)的描述，但本發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。實(shí)施例1

(1)3,4,5-三甲氧基苯甲酰肼的制備

向圓底燒瓶中加入3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯(11.3g，0.05mmol)、80％水合肼(30ml，0.5mol)，裝上回流攪拌裝置在92℃下反應(yīng)2小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)液澄清透明，靜置冷卻，析出針狀晶體，抽濾，收集的濾液直接再次使用。濾餅先用水洗滌，再用丙酮洗滌2次，得到白色晶體即3,4,5-三甲氧基苯甲酰肼11.0g，收率：97.3％。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ9.71(s,1H),7.17(s,2H),4.46(s,2H),3.81(s,6H),3.70(s,3H)(如圖1所示)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ165.83,153.06,140.20,128.91,104.90,100.00,60.50,56.41(如圖2所示)。

(2)3,4,5-三甲氧基苯甲醛的制備

于圓底燒瓶中加入3,4,5-三甲氧基苯甲酰肼(452mg，2mmol)、IBX(560mg，2mmol)、25％氨水(30.8μL，0.2mmol)、三氯甲烷(4mL)，室溫下攪拌30分鐘，反應(yīng)完后，過(guò)濾，濾餅用三氯甲烷洗滌三次，干燥后即得到460mg淡黃色固體IBA，回收率為87.1％，其循環(huán)利用詳見(jiàn)步驟(3)。此外，水洗濾液三次，干燥，減壓濃縮得到白色固體即3,4,5-三甲氧基苯甲醛350mg，收率：89.2％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.41(s,1H),1.20(s,9H)(如圖3所示)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ188.55,154.30,133.62,34.65,29.10(如圖4所示)。

(3)IBA的循環(huán)利用

于圓底燒瓶中依次加入回收得到的濾餅IBA(460mg，1.74mmol)、Oxone(1.1g，1.8mmol)、蒸餾水(10mL)，裝上回流攪拌裝置在70℃下反應(yīng)30分鐘，可見(jiàn)淡黃色固體粉末變成白色懸浮固體，將反應(yīng)體系冷卻至5℃，攪拌30分鐘，抽濾，用水和丙酮洗滌，干燥，得到固體即2-碘?；郊姿?50.8mg，產(chǎn)率：93％。

實(shí)施例2

(1)3,5-二甲氧基苯甲酰肼的制備

向圓底燒瓶中加入3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯(9.8g，0.05mol)、80％水合肼(30ml，0.5mol)裝上回流攪拌裝置在92℃下反應(yīng)2小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)液澄清透明，靜置冷卻，析出針狀晶體，抽濾，收集的濾液直接再次使用。濾餅先用水洗滌，再用丙酮洗滌2次，得到白色晶體即3,5-二甲氧基苯甲酰肼9.2g，收率為93.8％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.73(s,1H),6.98(s,2H),6.62(s,1H),4.47(s,2H),3.77(s,6H).(如圖5所示)；¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ165.85,160.76,135.78,105.31,103.48,55.84(如圖6所示)。

(2)3,5-二甲氧基苯甲醛的制備

于圓底燒瓶中依次加入3,5-二甲氧基苯甲酰肼(392mg，2mmol)、IBX(560mg，2mmol)、25％氨水(30.8μL，0.2mmol)、三氯甲烷(4mL)，室溫下攪拌30分鐘，反應(yīng)完后，抽濾，濾餅用三氯甲烷洗滌三次，干燥后即得到480mg淡黃色固體IBA，回收率為90.9％，其循環(huán)利用詳見(jiàn)步驟(3)。此外，水洗濾液三次，干燥，減壓濃縮得到白色固體即3,5-二甲氧基苯甲醛200mg，收率：94.4％。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.91(s,1H),7.01(s,2H),6.71(s,1H),3.85(s,6H)(如圖7所示)；¹³C NMR(100MHz,CDCl3)δ191.94,161.27,138.42,107.20,107.14,55.65(如圖8所示)。

(3)IBA的循環(huán)利用

于圓底燒瓶中依次加入回收得到的濾餅IBA(480mg，1.82mmol)、Oxone(1.2g，1.9mmol)、蒸餾水(10mL)，裝上回流攪拌裝置在70℃下反應(yīng)30分鐘，可見(jiàn)淡黃色固體粉末變成白色懸浮固體，將反應(yīng)體系冷卻至5℃，攪拌30分鐘，抽濾，用水和丙酮洗滌，干燥，得到固體即2-碘?；郊姿?56.5mg，產(chǎn)率：95％。

實(shí)施例3

(1)3,4,5-三甲氧基苯甲酰肼的制備

于圓底燒瓶中加入3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯(11.3g，0.05mmol)、80％水合肼(30ml，0.5mmol)，裝上回流攪拌裝置在80℃條件下反應(yīng)2小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)液澄清透明，靜置冷卻，析出針狀晶體，抽濾，收集的濾液直接再次使用。濾餅先用水洗滌，再用丙酮洗滌2次，得到白色晶體即3,4,5-三甲氧基苯甲酰肼9.0g，收率79.6％。

(2)3,4,5-三甲氧基苯甲醛的制備

于圓底燒瓶中依次加入3,4,5-三甲氧基苯甲酰肼452mg(2mmol)、IBX(560mg，2mmol)、25％氨水(30.8μL，0.2mmol)、三氯甲烷(4mL)，40℃下攪拌30分鐘。反應(yīng)完后，抽濾，濾餅用三氯甲烷洗滌三次，干燥后即得到426mg淡黃色固體IBA，回收率為80.7％，其循環(huán)利用詳見(jiàn)步驟(3)。此外，水洗濾液三次，干燥，減壓濃縮得到黃色油狀物，甲醇重結(jié)晶得到白色固體即3,4,5-三甲氧基苯甲醛180mg，收率45.9％。

(3)IBA的循環(huán)利用

于圓底燒瓶中依次加入回收得到的濾餅IBA(426mg，1.61mmol)、Oxone(1.1g，1.7mmol)、蒸餾水(10mL)，裝上回流攪拌裝置在70℃下反應(yīng)30分鐘，可見(jiàn)淡黃色固體粉末變成白色懸浮固體，將反應(yīng)體系冷卻至5℃，攪拌30分鐘，抽濾，用水和丙酮洗滌，干燥，得到固體即2-碘?；郊姿?82.5mg，產(chǎn)率：90％。

實(shí)施例4

(1)3,4,5-三甲氧基苯甲酰肼的制備

于圓底燒瓶中加入3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯(11.3g，0.05mmol)、80％水合肼(30ml，0.5mmol)，裝上回流攪拌裝置在130℃條件下反應(yīng)2小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)液澄清透明，靜置冷卻，析出針狀晶體，抽濾，收集的濾液直接再次使用。濾餅先用水洗滌，再用丙酮洗滌2次，得到白色晶體即3,4,5-三甲氧基苯甲酰肼8.4g，收率74.3％。

(2)3,4,5-三甲氧基苯甲醛的制備

于圓底燒瓶中依次加入3,4,5-三甲氧基苯甲酰肼(452mg，2mmol)、IBX(560mg，2mmol)、25％氨水(30.8μL，0.2mmol)、三氯甲烷(4mL)中，10℃下攪拌30分鐘，反應(yīng)完后，抽濾，濾餅用三氯甲烷洗滌三次，干燥后即得到320mg淡黃色固體IBA，回收率為60.6％，其循環(huán)利用詳見(jiàn)實(shí)施例1的步驟(3)。此外，水洗濾液三次，干燥，減壓濃縮得到白色固體即3,4,5-三甲氧基苯甲醛140mg，收率35.7％。

實(shí)施例5

(1)3,4,5-三甲氧基苯甲酰肼的制備

于圓底燒瓶中加入3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯(11.3g，0.05mmol)、80％水合肼(10ml，0.17mmol)，裝上回流攪拌裝置在92℃條件下反應(yīng)2小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)液澄清透明，靜置冷卻，析出針狀晶體，抽濾，收集的濾液直接再次使用。濾餅先用水洗滌，再用丙酮洗滌2次，得到白色晶體即3,4,5-三甲氧基苯甲酰肼9.3g，收率82.3％。

(2)3,4,5-三甲氧基苯甲醛的制備

于圓底燒瓶中依次加入3,4,5-三甲氧基苯甲酰肼(452mg，2mmol)、IBX(560mg，2mmol)、25％氨水(15.4μL，0.1mmol)、三氯甲烷(4mL),室溫下攪拌30分鐘，反應(yīng)完后，抽濾，濾餅用三氯甲烷洗滌三次，干燥后即得到441mg淡黃色固體IBA，回收率為52.8％，其循環(huán)利用詳見(jiàn)實(shí)施例1的步驟(3)。此外，水洗濾液三次，干燥，減壓濃縮得到白色固體即3,4,5-三甲氧基苯甲醛340mg，收率86.7％。

實(shí)施例6

(1)3,4,5-三甲氧基苯甲酰肼的制備

于圓底燒瓶中加入3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯(11.3g，0.05mmol)、80％水合肼(6ml，0.1mmol)，裝上回流攪拌裝置在92℃條件下反應(yīng)2小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)液澄清透明，靜置冷卻，析出針狀晶體，抽濾，收集的濾液直接再次使用。濾餅先用水洗滌，再用丙酮洗滌2次，得到白色晶體即3,4,5-三甲氧基苯甲酰肼3.5g，收率30.9％。

(2)3,4,5-三甲氧基苯甲醛的制備

于圓底燒瓶中依次加入3,4,5-三甲氧基苯甲酰肼(452mg，2mmol)、IBX(560mg，2mmol)、三乙胺(14.7μL，0.2mmol)、三氯甲烷(4mL)，室溫下攪拌30分鐘，反應(yīng)完后，抽濾，濾餅用三氯甲烷洗滌三次，干燥后即得到449mg淡黃色固體IBA，回收率為85.0％，其循環(huán)利用詳見(jiàn)實(shí)施例1的步驟(3)。此外，水洗濾液三次，干燥，減壓濃縮得到白色固體即3,4,5-三甲氧基苯甲醛301mg，收率76.8％。

實(shí)施例7

(1)3,4,5-三甲氧基苯甲酰肼的制備

于圓底燒瓶中加入3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯(11.3g，0.05mmol)、80％水合肼(30ml，0.5mmol)，裝上回流攪拌裝置在92℃條件下反應(yīng)1小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)液澄清透明，靜置冷卻，析出針狀晶體，抽濾，收集的濾液直接再次使用。濾餅先用水洗滌，再用丙酮洗滌2次，得到白色晶體即3,4,5-三甲氧基苯甲酰肼9.1g，收率80.5％。

(2)3,4,5-三甲氧基苯甲醛的制備

于圓底燒瓶中依次加入3,4,5-三甲氧基苯甲酰肼(452mg，2mmol)、IBX(560mg，2mmol)、氫氧化鈉(4mg，0.2mmol)、三氯甲烷(4mL)，室溫下攪拌30分鐘，反應(yīng)完后，抽濾，濾餅用三氯甲烷洗滌三次，干燥后即得到200mg淡黃色固體IBA，回收率為37.9％，其循環(huán)利用詳見(jiàn)實(shí)施例1的步驟(3)。此外，水洗濾液三次，干燥，減壓濃縮得到白色固體即3,4,5-三甲氧基苯甲醛120mg，收率30.6％。

實(shí)施例8

(1)3,4,5-三甲氧基苯甲酰肼的制備

于圓底燒瓶中加入3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯(11.3g，0.05mmol)、80％水合肼(30ml，0.5mmol)，裝上回流攪拌裝置在92℃下反應(yīng)30分鐘，此時(shí)反應(yīng)液澄清透明，靜置冷卻，析出針狀晶體，抽濾，收集的濾液直接再次使用。濾餅先用水洗滌，再用丙酮洗滌2次，得到白色晶體即3,4,5-三甲氧基苯甲酰肼5.1g，收率45.1％。

(2)3,4,5-三甲氧基苯甲醛的制備

于圓底燒瓶中依次加入3,4,5-三甲氧基苯甲酰肼(452mg，2mmol)、IBX(560mg，2mmol)、二乙胺(20.6μL，0.2mmol)、三氯甲烷(4mL)，室溫下攪拌30分鐘，反應(yīng)完后，抽濾，濾餅用三氯甲烷洗滌三次，干燥后即得到420mg淡黃色固體IBA，回收率為79.5％，其循環(huán)利用詳見(jiàn)實(shí)施例1的步驟(3)。此外，水洗濾液三次，干燥，減壓濃縮得到白色固體即3,4,5-三甲氧基苯甲醛349mg，收率89.0％。

實(shí)施例9

(1)3,4,5-三甲氧基苯甲酰肼的制備

于圓底燒瓶中加入3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯(11.3g，0.05mmol)、80％水合肼(40ml，0.67mmol)，裝上回流攪拌裝置在92℃下反應(yīng)4小時(shí)，此時(shí)反應(yīng)液澄清透明，靜置冷卻，析出針狀晶體，抽濾，收集的濾液直接再次使用。濾餅先用水洗滌，再用丙酮洗滌2次，得到白色晶體即3,4,5-三甲氧基苯甲酰肼11.1g，收率98.2％。

(2)3,4,5-三甲氧基苯甲醛的制備

于圓底燒瓶中依次加入3,4,5-三甲氧基苯甲酰肼(452mg，2mmol)、IBX(560mg，2mmol)、25％氨水(30.8μL，0.2mmol)、甲苯(4mL)，室溫下攪拌30分鐘，反應(yīng)完后，抽濾，濾餅用三氯甲烷洗滌三次，干燥后即得到418mg淡黃色固體IBA，回收率為79.1％，其循環(huán)利用詳見(jiàn)實(shí)施例1的步驟(3)。此外，水洗濾液三次，干燥，減壓濃縮得到白色固體即3,4,5-三甲氧基苯甲醛310mg，收率79.1％。