一種3?甲氧基苯丙酮的合成方法與流程

本發(fā)明屬于藥物中間體化合物合成領(lǐng)域，具體涉及一種3-甲氧基苯丙酮的合成方法。

技術(shù)背景

鹽酸他噴他多(tapentadol hydrochloride)，化學(xué)名為3-[(1R,2R)-3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚鹽酸鹽，用于解除成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)的中至重度急性疼痛，臨床療效良好。3-甲氧基苯丙酮是合成鹽酸他噴他多的關(guān)鍵中間體，目前，國內(nèi)外3-甲氧基苯丙酮工業(yè)化生產(chǎn)的傳統(tǒng)工藝，采用3-羥基苯丙酮與硫酸二甲酯反應(yīng)得到3-甲氧基苯丙酮，成本高，副產(chǎn)物多，收率低，硫酸二甲酯毒性大，工業(yè)化生產(chǎn)困難。因此尋求工藝先進(jìn)，生產(chǎn)成本低，開發(fā)3-甲氧基苯丙酮生綠色產(chǎn)工藝勢(shì)在必行。

以下是近幾年改進(jìn)的2種合成3-甲氧基苯丙酮的方法：

1.專利(授權(quán)公告號(hào)：CN101671245B)，以間羥基苯甲酸為原料，先合成出間甲氧基苯甲酰氯、間甲氧基苯甲酰胺，再制成間甲氧基苯甲腈，最后間甲氧基苯甲腈與乙基溴化鎂反應(yīng)得到苯丙酮，反應(yīng)步驟長，成本高，收率很低，同時(shí)易產(chǎn)生大量的乳化層，導(dǎo)致生產(chǎn)過程中設(shè)備腐蝕嚴(yán)重，造成環(huán)境污染。

2.文獻(xiàn)(Canadian Journal of Chemistry，65(11)，2568-2574)報(bào)道的間甲氧基苯丙酮的制備方法是以間甲氧基苯甲醛為原料，先與乙基溴化鎂反應(yīng)生成間甲氧基苯丙醇，再經(jīng)CrO₃氧化得到3-甲氧基苯丙酮，收率74％，間甲氧基苯甲醛價(jià)格高，使用CrO₃，重金屬污染環(huán)境以及產(chǎn)品的鉻殘留而無工業(yè)價(jià)值。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于克服目前工業(yè)上合成3-甲氧基苯丙酮存在成本高、收率低的缺點(diǎn)，提供一種3-間甲氧基苯丙酮的綠色合成方法。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

在裝有回流冷凝管、滴液漏斗的反應(yīng)器中加入鎂粉、無水三氯化鋁，從滴液漏斗中緩慢加入間甲氧基溴苯和四氫呋喃(THF)混合溶液，控制反應(yīng)液溫度30-80℃，使溶液一直保持微沸狀態(tài)，滴加完畢后加熱回流0.5-1.0h，保證鎂反應(yīng)完全，得到格氏試劑。攪拌下，將丙腈緩慢慢滴加到格氏試劑中，滴加完后，再反應(yīng)1.0-2.0h。反應(yīng)完畢，冷水浴下緩慢滴加3mol/L的鹽酸，分解加成產(chǎn)物，分出無機(jī)相，有機(jī)相經(jīng)常壓蒸餾除去THF，減壓蒸餾，得到3-甲氧基苯丙酮。

本發(fā)明的有益效果如下：

1、提供的3-甲氧基苯丙酮方法，成本低，操作簡單，工藝先進(jìn)，溶劑可回收利用，易于工業(yè)化生產(chǎn)。

2、用該合成方法制得的3-甲氧基苯丙酮，收率達(dá)到88.6％，液相純度高達(dá)99.44％以上。

附圖說明

圖1為實(shí)施例1的3-甲氧基苯丙酮的¹H NMR圖。

圖2為實(shí)施例1的3-甲氧基苯丙酮的GC-MS圖。

圖3為實(shí)施例1的3-甲氧基苯丙酮的GC圖。

圖1為摘要附圖。

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但本發(fā)明要求保護(hù)的范圍并不局限于實(shí)施例表述的范圍。

3-甲氧基苯丙酮的合成方法如下：

實(shí)施例1：

在裝有回流冷凝管、滴液漏斗的反應(yīng)瓶中加入鎂粉24.0g(1.0mol)，無水三氯化鋁3.0g，四氫呋喃(THF)溶液300mL，加熱。滴液漏斗中緩慢加入間甲氧基溴苯187.1g(1.0mol)和300mL四氫呋喃(THF)的混合溶液，控制反應(yīng)液溫度50-55℃，使溶液一直保持微沸狀態(tài)，滴加完畢后加熱回流0.5-1.0h，保證鎂反應(yīng)完全，得到格氏試劑。攪拌下，將丙腈55.1g(1.0mol)緩慢加到格氏試劑中，滴加完成后，再反應(yīng)1.0-2.0h。反應(yīng)完畢，冷水浴下慢慢滴加逐滴加入3.0mol/L的鹽酸，分解加成產(chǎn)物，分出無機(jī)相，有機(jī)相經(jīng)常壓蒸餾除去THF?？刂茰囟戎?80-185℃，減壓蒸餾(減壓蒸餾所述的壓力為-0.095MPa、蒸餾溫度為185℃)，得到3-甲氧基苯丙酮，收率78.3％。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ:7.52-7.46(m,1H,Ar-H),7.44-7.41(m,2H,Ar-H),7.22-7.19(m,1H,Ar-H),3.82(s,3H,OCH₃),2.04(q,2H,CH₂),1.08(t,3H,CH₃).GC-MS m/z(％):164(M⁺,30.21),135(100.00),107(60.25),92(30.28),77(63.25)。

表1為3-甲氧基苯丙酮的GC圖的分析結(jié)果表。

表1

分析結(jié)果表

實(shí)施例2：

間甲氧基溴苯的量增加到205.7g(1.1mol)，丙腈60.5g(1.1mol)，其它同實(shí)例1，3-甲氧基苯丙酮的收率為82.5％。

實(shí)施例3：

間甲氧基溴苯的量增加到224.5g(1.2mol)，丙腈66.1g(1.2mol)，其它同實(shí)例1，3-甲氧基苯丙酮的收率為85.8％。

實(shí)施例4：

間甲氧基溴苯的量增加到243.2g(1.3mol)，丙腈71.6g(1.3mol)，其它同實(shí)例1，3-甲氧基苯丙酮的收率為88.6％。

實(shí)施例5：

間甲氧基溴苯的量增加到261.8(1.4mol)，丙腈77.3g(1.4mol)，其它同實(shí)例1，3-甲氧基苯丙酮的收率為83.2％。

實(shí)施例5：

間甲氧基溴苯的量增加到280.5(1.5mol)，丙腈82.5g(1.5mol)，其它同實(shí)例1，3-甲氧基苯丙酮的收率為80.1％。