本發(fā)明涉及一種替格瑞洛中間體的制備方法，具體涉及一種2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氫-2,2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1,3-二氧雜-4-基]氧基乙醇的制備方法。
背景技術(shù)：
替格瑞洛(Ticagrelor)，化學(xué)名稱為(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)環(huán)丙胺基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基)環(huán)戊烷-1,2-二醇，它是第一個(gè)可逆的結(jié)合型口服P2Y12腺苷二磷酸受體拮抗劑，對(duì)ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的癥狀。該化合物是由阿斯利康公司研發(fā)并于2010年和2011年分別通過(guò)審批在歐盟及美國(guó)上市，另外，進(jìn)口片劑也已獲得中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理總局(SFDA)的批準(zhǔn)在我國(guó)上市。替格瑞洛具體結(jié)構(gòu)式如下。
現(xiàn)有的關(guān)于替格瑞洛的合成路線和制備方法的報(bào)道有：WO2011036479、WO2012138981、WO2012142983、CN101143864A、CN102731467A、CN102659815A、CN102675321A等專利中均使用不同的合成路線研究了替格瑞洛的制備方法。分析已公開(kāi)的合成路線和制備方法后發(fā)現(xiàn)，無(wú)論選用何種合成路線，其制備過(guò)程大多涉及以下中間體。
WO2010069408、WO2012063126等公開(kāi)了一種以手性碳環(huán)中間體為原料通過(guò)三苯基磷鈀催化下的氨化反應(yīng)以及氧化、酸解、縮酮化、還原、氨基保護(hù)、酯化和還原以及脫保護(hù)等合成上述化合物的方法。該方法存在路線長(zhǎng)、收率偏低的缺陷。
期刊文獻(xiàn)(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，2012,22,3598～3602)公開(kāi)了一種2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氫-2,2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1,3-二氧雜-4-基]氧基乙醇的制備方法，具體地，該方法以D-核糖為原料，借助天然手性手性，通過(guò)縮酮化保護(hù)、甲基化、碘代、Zn/HAc酸性開(kāi)環(huán)、羥胺化、環(huán)合反應(yīng)、氨基保護(hù)、酯化、還原以及脫保護(hù)等成功得到了目標(biāo)產(chǎn)物。具體反應(yīng)錄下如下：
CN103588750B公開(kāi)了一種上述化合物2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氫-2,2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1,3-二氧雜-4-基]氧基乙醇的制備方法，該方法采用rel-二環(huán)氧環(huán)戊烷在丙酮和水中與疊氮化鈉進(jìn)行開(kāi)環(huán)及縮酮化反應(yīng)得到rel-(3aR,4S,6R,6aS)-6-疊氮基四氫-2,2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1,3-二氧雜-4-醇，然后與2-鹵代乙醇進(jìn)行醚化反應(yīng)、疊氮基還原，最后經(jīng)過(guò)手性拆分得到目標(biāo)產(chǎn)物2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氫-2,2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1,3-二氧雜-4-基]氧基乙醇。盡管該方法步驟較短，但是該方法使用疊氮化鈉為反應(yīng)原料，存在安全風(fēng)險(xiǎn)，不宜工業(yè)化生產(chǎn)，并且二環(huán)氧環(huán)戊烷原料昂貴，不易獲得，增加了生產(chǎn)成本。另外，該方法還需要經(jīng)過(guò)手性拆分，嚴(yán)重制約該方法的應(yīng)用。該方法的具體反應(yīng)路線如下：
因此，鑒于上述2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氫-2,2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1,3-二氧雜-4-基]氧基乙醇的制備方法中廣泛存在步驟長(zhǎng)、收率偏低或者原料昂貴成本高、無(wú)立體選擇性等缺陷，本領(lǐng)域仍然需要更好的方法以滿足替格瑞洛的生產(chǎn)需求。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有的替格瑞洛中間體2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氫-2,2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1,3-二氧雜-4-基]氧基乙醇的制備方法步驟多、成本高、收率不理想等缺陷，提供一種新的替格瑞洛中間體2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氫-2,2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1,3-二氧雜-4-基]氧基乙醇的制備方法，該制備方法步驟較少，無(wú)需加入或使用手性化合物即可獲得高立體選擇性產(chǎn)物，同時(shí)也具有較高的收率，并且該制備方法使用的原料易得，有效控制了替格瑞洛中間體的生產(chǎn)成本。
為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種替格瑞洛中間體的制備方法，其中，該制備方法包括以下步驟：
1)在酸性條件下，將鄰位取代的苯甲醛肟與環(huán)戊二烯接觸反應(yīng)得到式I所示的化合物；
2)在堿存在下，高錳酸鉀氧化式I所示的化合物得到式II所示的化合物；
3)在對(duì)甲苯磺酸催化下，將式II所示的化合物與丙酮反應(yīng)得到式III所示的化合物；
4)在堿存在下，將式III所示的化合物與2-溴乙醇反應(yīng)得到式IV所示的化合物；
5)式IV所示的化合物還原得到替格瑞洛中間體2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氫-2,2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1,3-二氧雜-4-基]氧基乙醇；
在本發(fā)明中，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)通過(guò)使用醛肟在酸性條件下發(fā)生極化作為親烯體與環(huán)戊二酮快速發(fā)生環(huán)加成反應(yīng)得到具有特定立體構(gòu)型的產(chǎn)物，酸性條件優(yōu)選為在路易斯酸存在的條件，優(yōu)選地，步驟1)的反應(yīng)過(guò)程包括：將路易斯酸、鄰位取代的苯甲醛肟、環(huán)戊二烯加入到1,4-二氧六環(huán)中，10～30℃攪拌反應(yīng)4～6小時(shí)，反應(yīng)完畢，反應(yīng)液濃縮，水洗，重結(jié)晶得式I所示的化合物；其中，所述路易斯酸為AlCl3或ZnCl2，優(yōu)選為ZnCl2。
在本發(fā)明中，步驟1)中，鄰位取代的苯甲醛肟與環(huán)戊二烯、有機(jī)酸的用量摩爾比優(yōu)選為1：0.8～0.95：0.1～0.2。上述反應(yīng)中，鄰位為吸電子基團(tuán)時(shí)，反應(yīng)更加令人滿意，所述鄰位取代的苯甲醛肟?jī)?yōu)選為2-硝基苯甲醛肟、2-氰基苯甲醛肟或2-氟苯甲醛肟；進(jìn)一步優(yōu)選為2-硝基苯甲醛肟。
在本發(fā)明中，步驟2)的反應(yīng)過(guò)程可以包括：先將堿和式I所述的化合物在反應(yīng)容器中混合，然后分三批加入高錳酸鉀，保持溫度20～30℃，攪拌反應(yīng)30～50min，反應(yīng)完畢，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗滌，有機(jī)相真空濃縮得到式II所示的化合物。式I所述的化合物與高錳酸鉀、堿的用量摩爾比為1：1.5～2：1.2～2；所述堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀。優(yōu)選地，步驟2)反應(yīng)的溶劑由體積比為1～3:1的乙醇和水組成。
在本發(fā)明中，步驟3)鄰二醇與丙酮縮酮反應(yīng)可以采用本領(lǐng)域常規(guī)的方法，優(yōu)選情況下，所述對(duì)甲苯磺酸的用量為式II所示的化合物的5～10mol％，反應(yīng)溶劑為乙醇或甲醇。
優(yōu)選地，步驟5)的還原過(guò)程包括：將式IV所示的化合物、Pd/C、乙酸、甲醇加入反應(yīng)釜中，通入氫氣5～8巴，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)10～14小時(shí)，過(guò)濾，濃縮即得替格瑞洛中間體2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氫-2,2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1,3-二氧雜-4-基]氧基乙醇。
優(yōu)選地，所述Pd/Cd的用量為式IV所示的化合物重量的10％。
在本發(fā)明中，步驟4)中將式III所示的縮酮化合物與2-溴乙醇反應(yīng)可以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行，例如CN103588750B的方法，具體地，將式III所示的化合物、相轉(zhuǎn)移催化劑、氫化鈉加入反應(yīng)容器中，甲苯作為反應(yīng)溶劑，滴加2-溴乙醇，回流即可得到產(chǎn)物。
本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明提供了一種新的替格瑞洛中間體的制備方法，原料廉價(jià)易得，降低了生產(chǎn)成本；無(wú)需采用手性原料，環(huán)加成反應(yīng)使得能夠獲得高立體選擇產(chǎn)物，步驟短，并且反應(yīng)收率也特別高，特別適于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。以下實(shí)施例將有助于本領(lǐng)域的技術(shù)人員進(jìn)一步理解本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)指出的是，對(duì)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干變形和改進(jìn)。這些都屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
實(shí)施例1
式I所示的化合物的制備
在150ml燒瓶中，將142.0g(10mmol)AlCl3、16.61g(100mmol)2-硝基苯甲醛肟、9.28g(95mmol)環(huán)戊二烯加入到1,4-二氧六環(huán)中，20℃攪拌反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)完畢，反應(yīng)液濃縮，倒入水中清洗，過(guò)濾，然后石油醚中重結(jié)晶得式I所示的化合物18.58g，收率84.2％，HPLC純度98.58％(面積歸一法)。
實(shí)施例2
式I所示的化合物的制備
在150ml燒瓶中，將1.36g(10mmol)ZnCl2、16.61g(100mmol)2-硝基苯甲醛肟、5.29g(80mmol)環(huán)戊二烯加入到1,4-二氧六環(huán)中，30℃攪拌反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)完畢，反應(yīng)液濃縮，倒入水中清洗，過(guò)濾，然后石油醚中重結(jié)晶得式I所示的化合物15.18g，收率81.7％，HPLC純度98.58％(面積歸一法)。
實(shí)施例3
式I所示的化合物的制備
在150ml燒瓶中，將2.66g(20mmol)AlCl3、14.62g(100mmol)2-氰基苯甲醛肟、5.95g(90mmol)環(huán)戊二烯加入到1,4-二氧六環(huán)中，10℃攪拌反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)完畢，反應(yīng)液濃縮，倒入水中清洗三次，過(guò)濾，然后石油醚中重結(jié)晶得式I所示的化合物15.78g，收率82.6％，HPLC純度98.58％(面積歸一法)。
實(shí)施例4
式II所示的化合物的制備
先將氫氧化鈉6g(150mmol)和式I所述的化合物(實(shí)施例1的方法得到的)23.22g(100mmol)在反應(yīng)容器中混合，反應(yīng)的溶劑由體積比為3:1的乙醇和水組成，然后分三批加入高錳酸鉀23.71g(150mmol)，保持溫度30℃，攪拌反應(yīng)30min，反應(yīng)完畢，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，有機(jī)相真空濃縮得到式II所示的化合物25.89g，收率96.5％。
實(shí)施例5
式II所示的化合物的制備
先將氫氧化鈉8g(200mmol)和式I所述的化合物(實(shí)施例1的方法得到的)23.22g(100mmol)在反應(yīng)容器中混合，反應(yīng)的溶劑由體積比為3:1的乙醇和水組成，然后分三批加入高錳酸鉀31.61g(200mmol)，保持溫度20℃，攪拌反應(yīng)30min，反應(yīng)完畢，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，有機(jī)相真空濃縮得到式II所示的化合物25.57g，收率95.3％。
實(shí)施例6
式II所示的化合物的制備
先將氫氧化鈉8g(200mmol)和式I所述的化合物(實(shí)施例1的方法得到的)23.22g(100mmol)在反應(yīng)容器中混合，反應(yīng)的溶劑由體積比為3:1的乙醇和水組成，然后分三批加入高錳酸鉀23.70g(150mmol)，保持溫度20℃，攪拌反應(yīng)40min，反應(yīng)完畢，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，有機(jī)相真空濃縮得到式II所示的化合物25.32g，收率94.4％。
實(shí)施例7
式III所示的化合物的制備
在裝有分水器的反應(yīng)燒瓶中，加入53.65g(200mmol)式II所示的化合物、30ml丙酮、3.6g(15mmol)對(duì)甲苯磺酸以及150ml正己烷，加熱回流反應(yīng)5小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完畢，反應(yīng)液水洗、碳酸氫鈉洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮并在石油醚中重結(jié)晶得到式III所示的化合物53.28g，收率86.4％，HPLC純度99.61％(面積歸一法)。
實(shí)施例8
式IV所示的化合物的制備
將30.83g(100mmol)式III所示的化合物、3g四丁基溴化銨加入到反應(yīng)燒瓶中，加入100ml甲苯作為反應(yīng)溶劑，攪拌下分批加入氫化鈉4.8g(200mmol)加入反應(yīng)容器中，滴加2-溴乙醇25g(200mmol)，回流反應(yīng)20小時(shí)，冷卻至室溫，反應(yīng)液傾入水中，分層，有機(jī)相水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，石油醚重結(jié)晶得式IV所示的化合物30.38g，收率86.20％。
實(shí)施例9
替格瑞洛中間體2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氫-2,2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1,3-二氧雜-4-基]氧基乙醇的制備
將式IV所示的化合物17.62g(50mmol)、2g Pd/C、乙酸(1ml)、甲醇加入反應(yīng)釜中，通入氫氣7巴，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)14小時(shí)，過(guò)濾，濃縮，然后石油醚重結(jié)晶得替格瑞洛中間體2-[[(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基四氫-2,2-二甲基-4H-環(huán)戊烯并-1,3-二氧雜-4-基]氧基乙醇8.11g，收率91.5％，HPLC純度99.55％(面積歸一法)。