本發(fā)明涉及一種咪康唑藥物中間體2，4,-二氯苯基氯甲基甲酮的合成方法。
背景技術(shù)：
咪康唑是高效、安全、廣譜抗真菌藥，對致病性真菌幾乎都有作用。其機(jī)理是抑制真菌細(xì)胞膜的固醇合成，影響細(xì)胞膜通透性，抑制真菌生長，導(dǎo)致死亡。在4微克/毫升以下的濃度可抑制大部分臨床分離的真菌，其中新型隱球菌，念珠菌和粗孢子菌對本品均敏感，皮炎芽生菌和組織胞漿菌對本品高度敏感，但曲霉菌較差。另外，咪康唑?qū)鹌暇玩溓蚓案锾m陽性球菌和炭疽菌等也有抗菌作用。2，4,-二氯苯基氯甲基甲酮作為咪康唑藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種咪康唑藥物中間體2，4,-二氯苯基氯甲基甲酮的合成方法，包括如下步驟：
(i)在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入間二氯苯(2)0.4mol,氯化亞錫0.53—0.55mol,控制攪拌速度150—170rpm,緩慢加入氯乙酰胺0.46—0.48mol,滴加時間控制在80—90min,升高溶液溫度至60--65℃，反應(yīng)4—5h,將反應(yīng)物倒入900ml氯化鉀溶液中，降低溶液溫度至5--7℃，析出淺黃色固體，過濾，鹽溶液洗滌，己烷溶液重結(jié)晶，分子篩脫色，降低溶液溫度至3--4℃，析出黃色片狀晶體，抽濾，甲胺溶液洗滌，脫水劑脫水，得2，4,-二氯苯基氯甲基甲酮；其中，步驟(i)所述的氯化鉀溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20—25％，步驟(i)所述的鹽溶液為碳酸鈉、碳酸氫鈉中的任意一種，步驟(i)所述的己烷溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85—90％，步驟(i)所述的甲胺溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90—95％，步驟(i)所述的脫水劑為無水硫酸鎂、無水碳酸鉀中的任意一種。
整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：
本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于：減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間，提高了反應(yīng)收率。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明：
一種咪康唑藥物中間體2，4,-二氯苯基氯甲基甲酮的合成方法
實(shí)例1：
在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入間二氯苯(2)0.4mol,氯化亞錫0.53mol,控制攪拌速度150rpm,緩慢加入氯乙酰胺0.46mol,滴加時間控制在80min,升高溶液溫度至60℃，反應(yīng)4h,將反應(yīng)物倒入900ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20％氯化鉀溶液中，降低溶液溫度至5℃，析出淺黃色固體，過濾，碳酸鈉溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85％己烷溶液重結(jié)晶，分子篩脫色，降低溶液溫度至3℃，析出黃色片狀晶體，抽濾，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90％甲胺溶液洗滌，無水硫酸鎂脫水，得2，4,-二氯苯基氯甲基甲酮77.06g,收率86％。
實(shí)例2：
在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入間二氯苯(2)0.4mol,氯化亞錫0.54mol,控制攪拌速度160rpm,緩慢加入氯乙酰胺0.47mol,滴加時間控制在85min,升高溶液溫度至62℃，反應(yīng)4.5h,將反應(yīng)物倒入900ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為23％氯化鉀溶液中，降低溶液溫度至6℃，析出淺黃色固體，過濾，碳酸氫鈉溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85％己烷溶液重結(jié)晶，分子篩脫色，降低溶液溫度至3℃，析出黃色片狀晶體，抽濾，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為92％甲胺溶液洗滌，無水碳酸鉀脫水，得2，4,-二氯苯基氯甲基甲酮79.74g,收率89％。
實(shí)例3：
在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入間二氯苯(2)0.4mol,氯化亞錫0.55mol,控制攪拌速度170rpm,緩慢加入氯乙酰胺0.48mol,滴加時間控制在90min,升高溶液溫度至65℃，反應(yīng)5h,將反應(yīng)物倒入900ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20％氯化鉀溶液中，降低溶液溫度至7℃，析出淺黃色固體，過濾，碳酸鈉溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85％己烷溶液重結(jié)晶，分子篩脫色，降低溶液溫度至4℃，析出黃色片狀晶體，抽濾，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95％甲胺溶液洗滌，無水硫酸鎂脫水，得2，4,-二氯苯基氯甲基甲酮83.33g,收率93％。