本發(fā)明屬于藥物化學領域，具體涉及一種抗癌藥尼拉帕布中間體4-(哌啶-3-基)苯胺的制備方法。
背景技術：
尼拉帕布(Niraparib)是一種口服的聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制劑，能抑制細胞對DNA損傷的修復。該抑制劑目前處于三期臨床階段，最新結果顯示，Niraparib對于多種癌癥都具有特別好的治療效果，例如卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌等。
作為PARP抑制劑，會對細胞PARP活性進行抑制。對于帶有BRCA基因突變的癌細胞來說，倘若PARP活性進一步受到抑制，這些細胞分裂時就會產生大量DNA損傷，導致癌細胞死亡。而正常細胞因為還有BRCA存在，沒有PARP仍然能修復DNA，只是效果差一些，但能夠存活。試驗結果表明，Niraparib是一種高活性PARP1/PARP2抑制劑，IC50分別為3.8nM/2.1nM，在BRCA-1和BRCA-2突變型腫瘤細胞中具有很好的活性。其良好的活性以及安全性，使其必然有巨大的應用價值。
目前，關于尼拉帕布的報道并不是太多?，F有的尼拉帕布合成方法中，特別是其中間體4-(哌啶-3-基)苯胺的制備存在收率低，成本高等問題。
WO2008084261、文獻(J.Med.Chem.2009,52(22):7170-85以及Org.Process Res.Dev.2011,15,831–840)報道了一種尼拉帕布的制備方法，方法中均以4-(哌啶-3-基)苯胺為原料是以對硝基碘苯為原料，經過鈀催化Suzuki偶聯反應，然后經氧化鉑氫化還原得到，進而多步合成尼拉帕布，具體反應式如下：
上述方法中除了使用貴重金屬PtO2成本高外，但進行大量反應時，反應難以控制，處理需要耗費大量的溶劑，還會發(fā)生副反應生成中間體化合物N-(4-(吡啶-3-基)苯基)羥胺，使得產物難以純化。
因此，本領域仍需一種成本低、副產物少的4-(哌啶-3-基)苯胺的制備方法，以滿足尼拉帕布巨大的應用前景。
技術實現要素：
本發(fā)明的目的在于克服現有的4-(哌啶-3-基)苯胺制備方法中存在使用貴重金屬成本高、副產物多難以純化等缺陷，提供一種新的制備4-(哌啶-3-基)苯胺的方法，該方法避免使用貴重金屬一次性將硝基和吡啶還原得到目標產物，成本低、收率高并且反應不會生成例如N-(4-(吡啶-3-基)苯基)羥胺的副產物，后處理更加方便。
為了實現上述目的，本發(fā)明一種制備4-(哌啶-3-基)苯胺的方法，該方法包括：成鹽反應，將3-(4-硝基苯基)吡啶與3-鹵代丙烯反應得到N-烯丙基-3-(4-硝基苯基)吡啶季銨鹽；還原反應，將N-烯丙基-3-(4-硝基苯基)吡啶季銨鹽與氯化鋅在混合，再加入硼氫化鈉還原得到4-(哌啶-3-基)苯胺。
在本發(fā)明中，優(yōu)選情況下，成鹽反應中還包括加入鋅粉，加入鋅粉有利于兩種反應試劑的極化，促進季銨鹽的形成，所述成鹽反應的過程可以包括：將3-(4-硝基苯基)吡啶和鋅粉加入到裝有有機溶劑的反應容器中，然后加入3-鹵代丙烯在55～65℃，反應2～3小時，過濾，濾液濃縮即得N-烯丙基-3-(4-硝基苯基)吡啶季銨鹽。
為了提高成鹽反應的效率以及便于后處理，優(yōu)選情況下，成鹽反應的有機溶劑為乙醇或乙腈。
在本發(fā)明中，為了提高成鹽反應中原子經濟性，優(yōu)選地，3-(4-硝基苯基)吡啶與3-鹵代丙烯、鋅粉的用量的摩爾比為1：1.1～1.2：0.1～0.3。
在本發(fā)明中，形成季銨鹽后，通過氯化鋅與硼氫化鈉聯用一次性將吡啶環(huán)以及硝基還原，條件溫和，易于控制并且取得了良好的收率。優(yōu)選地，還原反應的過程包括：將N-烯丙基-3-(4-硝基苯基)吡啶季銨鹽和氯化鋅加入到反應容器中攪拌10～20min，分批加入硼氫化鈉20～30℃反應3～5h，將反應液濃縮至1/3～1/4，傾入冰水中，稀鹽酸淬滅，然后用氫氧化鈉溶液調pH至10～12，乙酸乙酯萃取，合并有機相，減壓濃縮得4-(哌啶-3-基)苯胺。還原反應中，N-烯丙基-3-(4-硝基苯基)吡啶季銨鹽與氯化鋅、硼氫化鈉的用量的摩爾比為1：0.5～0.7：1.5～2。淬滅加入稀鹽酸的量使得溶液pH在3～4即可。
還原反應中，后處理調劑pH所使用的堿并沒有特別的限定，例如可以為氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、三乙胺、DIPEA或DMAP，等等。優(yōu)選地，還原反應的溶劑為四氫呋喃或乙醇。
為了避免外界對還原反應的干擾，優(yōu)選情況下，所述還原反應在保護氣體存在下進行，所述保護氣體為氮氣、氦氣或氬氣。
本發(fā)明提供的方法中成鹽反應以及還原反應步驟得到的產物均可以根據需要按照本領域常規(guī)的方法進行進一步的提純和處理。
本發(fā)明提供的方法的具體合成路線如下：
與現有技術相比，本發(fā)明避免使用了貴重金屬，使得中間體4-(哌啶-3-基)苯胺的生產成本大大降低，條件溫和，一次性將硝基和吡啶環(huán)進行還原，取得了良好的收率。
本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點將在隨后的具體實施方式部分予以詳細說明。
具體實施方式
以下通過具體實施例進一步描述本發(fā)明，本發(fā)明不僅僅限于以下實施例。在本發(fā)明的范圍內或者在不脫離本發(fā)明的內容、精神和范圍內，對本發(fā)明進行的變更、組合或替換，對于本領域的技術人員來說是顯而易見的，且包含在本發(fā)明的范圍之內。
實施例1
N-烯丙基-3-(4-硝基苯基)吡啶季銨鹽
將3-(4-硝基苯基)吡啶20g(100mmol)和鋅粉1.3g(20mmol)加入到裝有100ml乙腈的反應容器中，然后加入3-溴丙烯13.3g(110mmol)在65℃，反應2小時，過濾，濾餅用乙腈洗滌三次，合并濾液洗滌液，濃縮，然后石油醚重結晶，真空干燥得N-烯丙基-3-(4-硝基苯基)吡啶季銨鹽31.4g，收率97.7％。HRMS(ESI+)m/z Calculated C18H16N2O2(M-Br)+242.1037,Found 242.1045。
實施例2
N-烯丙基-3-(4-硝基苯基)吡啶季銨鹽
將3-(4-硝基苯基)吡啶20g(100mmol)和鋅粉1.95g(30mmol)加入到裝有100ml乙腈的反應容器中，然后加入3-溴丙烯13.3g(110mmol)在55℃，反應2.5小時，過濾，濾餅用乙腈洗滌三次，合并濾液與濾餅洗滌用乙腈，真空濃縮，然后石油醚重結晶，真空干燥得N-烯丙基-3-(4-硝基苯基)吡啶季銨鹽31.6g，收率98.4％。
實施例3
N-烯丙基-3-(4-硝基苯基)吡啶季銨鹽
將3-(4-硝基苯基)吡啶20g(100mmol)和鋅粉0.65g(10mmol)加入到裝有100ml乙腈的反應容器中，然后加入3-溴丙烯14.5g(120mmol)在60℃，反應2小時，過濾，濾餅用乙腈洗滌三次，合并濾液與濾餅洗滌用乙腈，真空濃縮，然后石油醚重結晶，真空干燥得N-烯丙基-3-(4-硝基苯基)吡啶季銨鹽31.3g，收率97.5％。
實施例4
4-(哌啶-3-基)苯胺的制備
在氮氣保護下，將N-烯丙基-3-(4-硝基苯基)吡啶季銨鹽32.1g(100mmol)和氯化鋅6.8g(50mmol)加入到加有THF的反應容器中攪拌10～20min，分批加入硼氫化鈉6.9g(98％，180mmol)20℃反應3.5h，將反應液濃縮至1/3～1/4，傾入冰水中，稀鹽酸淬滅，然后用堿調pH至10～12，乙酸乙酯萃取，合并有機相，減壓濃縮得4-(哌啶-3-基)苯胺16.9g，收率96.2％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.66-1.56(2H,m)，1.79-1.74(1H,m),1.98-1.91(1H,m),3.17-3.10(5H,m)，3.47(2H,br s),6.58(2H,d,J＝8.0Hz),7.03(2H,d,J＝8.0Hz)。
實施例5
4-(哌啶-3-基)苯胺的制備
在氮氣保護下，將N-烯丙基-3-(4-硝基苯基)吡啶季銨鹽32.1g(100mmol)和氯化鋅8.2g(60mmol)加入到加有THF的反應容器中攪拌10～20min，分批加入硼氫化鈉5.8g(98％，150mmol)30℃反應4h，將反應液濃縮至1/3～1/4，傾入冰水中，稀鹽酸淬滅，然后用堿調pH至10～12，乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，飽和食鹽水洗滌，減壓濃縮，石油醚重結晶，真空干燥得4-(哌啶-3-基)苯胺16.8g，收率95.2％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.66-1.56(2H,m)，1.79-1.74(1H,m),1.98-1.91(1H,m),3.17-3.10(5H,m)，3.47(2H,br s),6.58(2H,d,J＝8.0Hz),7.03(2H,d,J＝8.0Hz)。
實施例6
4-(哌啶-3-基)苯胺的制備
在氮氣保護下，將N-烯丙基-3-(4-硝基苯基)吡啶季銨鹽32.1g(100mmol)和氯化鋅9.5g(70mmol)加入到加有THF的反應容器中攪拌10～20min，分批加入硼氫化鈉7.7g(98％，200mmol)20℃反應3h，將反應液濃縮至1/3～1/4，傾入冰水中，稀鹽酸淬滅，然后用堿調pH至10～12，乙酸乙酯萃取，合并有機相，飽和食鹽水洗滌，減壓濃縮，石油醚重結晶，真空干燥得4-(哌啶-3-基)苯胺16.7g，收率94.7％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.66-1.56(2H,m)，1.79-1.74(1H,m),1.98-1.91(1H,m),3.17-3.10(5H,m)，3.47(2H,br s),6.58(2H,d,J＝8.0Hz),7.03(2H,d,J＝8.0Hz)。
對比例1
如實施例1中的N-烯丙基-3-(4-硝基苯基)吡啶季銨鹽制備方法，所不同的是，不加入鋅粉，最后真空干燥得N-烯丙基-3-(4-硝基苯基)吡啶季銨鹽26.7g，收率83.2％。
對比例2
如實施例4中的4-(哌啶-3-基)苯胺的制備方法，所不同的是，不加入氯化鋅，最后真空干燥得深黃色油狀液體10.8g，測得僅含有4-(哌啶-3-基)苯胺66.3％。
對比例3
參照文獻(Org.Process Res.Dev.2011,15,831–840)的方法，具體地：將3-(4-硝基苯基)吡啶(20.0g)、甲醇(180mL)以及0.1m鹽酸加入氫化反應釜中，然后加入PtO2(2g)抽真空，氮氣交換，反應混合物冷卻至10℃，H2壓力1bar下，攪拌反應，直到溫升平息，然后加壓至4bar，反應混合物加熱到40C，攪拌反應18h，冷卻至室溫，加入氫氧化鈉溶液中和后，乙酸異丙酯提取，濃縮，加入適量正己烷析出固體，收率80.7％，N-(4-(吡啶-3-基)苯基)羥胺含量4.2％。