一種放射性碘標(biāo)記方法與流程

本發(fā)明屬于放射性元素標(biāo)記
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種放射性碘標(biāo)記方法。
背景技術(shù)：
：放射性碘元素標(biāo)記的藥物可用于疾病治療、體內(nèi)無(wú)創(chuàng)診斷及治療效果監(jiān)測(cè)等，在臨床及生命科學(xué)研究中有著重要的作用，因此，對(duì)化學(xué)小分子，多肽，單抗及蛋白進(jìn)行放射性碘標(biāo)記也顯得尤為重要。CN102712603A公開(kāi)了一種放射性碘標(biāo)記生物學(xué)靶向部分的方法，所述方法包括：(i)提供式(Ia)或(Ib)化合物；(ii)在點(diǎn)擊環(huán)加成催化劑存在下將所述式(Ia)或(Ib)化合物與式(II)化合物反應(yīng)，通過(guò)點(diǎn)擊環(huán)加成分別得到式(IIIa)或(IIIb)綴合物，其中：I*為碘放射性同位素；L1為可存在或不存在的接頭基團(tuán)；BTM為所述生物學(xué)靶向部分。CN101563305A公開(kāi)了放射性標(biāo)記的化合物的方法，涉及這類(lèi)方法中可用的前體并涉及可由這類(lèi)方法獲得的放射性標(biāo)記的化合物，涉及在尤其用于用放射性標(biāo)記激動(dòng)劑使神經(jīng)受體成像的正電子發(fā)射斷層成像術(shù)(PET)和單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)(SPECT)中可用的方法、前體和放射性標(biāo)記的化合物。CN101985045A公開(kāi)了一種131I標(biāo)記SAP的應(yīng)用，該應(yīng)用為131I標(biāo)記SAP在制備診斷淀粉樣變的試劑中的應(yīng)用，采用131I標(biāo)記的SAP進(jìn)行完整的動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)及臨床前試驗(yàn)研究，建立了淀粉樣變的小鼠模型，經(jīng)病理證實(shí)后進(jìn)行131I標(biāo)記SAP顯像，結(jié)果顯示小鼠腹部有濃聚。CN101985483A公開(kāi)了一種放射性碘標(biāo)PRTH、其制備方法及其應(yīng)用，涉及一種腫瘤/癌癥診斷、治療試劑，其將納米技術(shù)與分子核醫(yī)學(xué)相結(jié)合,對(duì)PRTH進(jìn)行碘化標(biāo)記,利用其EPR效應(yīng),用于腫瘤/癌癥的早期診斷與治療。WO2007/007021A1公開(kāi)了一種穩(wěn)定化放射性藥物組合物，所述組合物包含：(i)用123I標(biāo)記的合成化合物，當(dāng)體內(nèi)給藥時(shí)，該化合物靶向哺乳動(dòng)物體內(nèi)的部位；(ii)包含龍膽酸或其鹽的穩(wěn)定劑，該龍膽酸或其鹽具有將所述123I標(biāo)記的合成化合物穩(wěn)定防止輻解有效量的生物相容性陽(yáng)離子；(iii)含水的生物相容性載體介質(zhì)；其中在所述介質(zhì)中，123I的放射性濃度為8-1000MBq/cm3，且所述生物相容性載體介質(zhì)的pH為4.5-8.5；條件是當(dāng)靶向哺乳動(dòng)物體內(nèi)部位的所述合成化合物為間碘芐基胍時(shí)，所述生物相容性載體介質(zhì)的pH為5.0-8.5。由上述現(xiàn)有技術(shù)可以看出，目前常用的放射性碘標(biāo)記方法主要是利用氧化劑將放射性碘離子氧化為碘單質(zhì)或碘化氯之后與活化的苯環(huán)或者烯烴發(fā)生親電取代反應(yīng)進(jìn)行標(biāo)記，例如脫三丁基錫法及脫硼法。該類(lèi)親電取代標(biāo)記法雖然有著廣泛應(yīng)用，但依然存在著一些較為嚴(yán)重的問(wèn)題，首先，氯胺T是該類(lèi)方法最常用的一種氧化劑，其強(qiáng)氧化性會(huì)使標(biāo)記底物發(fā)生副反應(yīng)，降低其活性，再次，該類(lèi)標(biāo)記方法標(biāo)記過(guò)程中產(chǎn)生的碘單質(zhì)極易揮發(fā)，為避免對(duì)操作人員及環(huán)境造成損害，對(duì)標(biāo)記設(shè)施有著較高要求，增加了標(biāo)記成本，除此之外，標(biāo)記前體較難獲得，例如三丁基錫活化的前體需要鈀催化加熱條件下反應(yīng)三天，且產(chǎn)率也比較低，及放射化學(xué)產(chǎn)率較低，例如脫硼法，都是該類(lèi)標(biāo)記方法的不足之處。鹵素交換法是另外一種較為常用的放射性碘標(biāo)記方法，將放射性碘離子與苯環(huán)上的溴或碘原子直接發(fā)生鹵素交換來(lái)進(jìn)行標(biāo)記，由于該反應(yīng)為親核取代反應(yīng)，需要較高能量，因此，標(biāo)記溫度較高，一般接近200℃，再者，由于標(biāo)記產(chǎn)物與標(biāo)記前體的極性一樣或較為接近，很難進(jìn)行分離，因此導(dǎo)致所得藥物比活度比較低。綜上所述，現(xiàn)有的放射性碘標(biāo)記方法均存在著各種缺陷，這使得本領(lǐng)域亟需一種標(biāo)記條件溫和，高效，標(biāo)記率及比活度高的新型放射性碘標(biāo)記方法。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足之處，提供了一種放射性碘標(biāo)記方法，標(biāo)記條件溫和，操作簡(jiǎn)單且高效，特別適合用于間碘芐胍(MIBG)及苯甲酸活化酯(SIB)的放射性碘標(biāo)記。本發(fā)明解決其技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案是：一種放射性碘標(biāo)記方法，包括：在反應(yīng)溶劑中，于銅配位化合物存在下，使Ar-B(OH)2與NanI反應(yīng)獲得Ar-nI，實(shí)現(xiàn)放射性碘的標(biāo)記。所述銅配位化合物可來(lái)源于提供一價(jià)或二價(jià)銅離子的銅源化合物CuX以及銅的配體化合物，銅源化合物CuX和銅的配體化合物在反應(yīng)體系中可形成所述銅配位化合物。本發(fā)明的放射性碘標(biāo)記方法可以用下面反應(yīng)式表示，即，在銅介導(dǎo)下，放射性碘離子與待標(biāo)記底物芳香族苯硼酸類(lèi)化合物Ar-B(OH)2發(fā)生氧化偶聯(lián)反應(yīng)來(lái)進(jìn)行放射性碘的標(biāo)記，其反應(yīng)式如下：其中，Ar代表芳香基，例如為苯基，萘基及雜環(huán)芳香基如吡啶、呋喃、噻吩等。而且，Ar可以是取代或未被取代的芳香基，可以帶一個(gè)或多個(gè)取代基，這些取代基相對(duì)于硼酸官能團(tuán)-B(OH)2可以是鄰位、間位或?qū)ξ坏奈恢?，常?jiàn)的取代基有烴基(優(yōu)選烷基)、羥基、羧基、酯基、酰胺基和鹵素等。與現(xiàn)有技術(shù)的方法相比，該方法對(duì)不同官能團(tuán)具有很好的普適性。其中，B為硼，-B(OH)2為硼酸官能團(tuán)。其中，n為放射性碘的質(zhì)量數(shù)，nI選自123I、124I、125I、131I中的一種或至少兩種的組合。NanI可以為NanI的水溶液或無(wú)水NanI。其中，銅源化合物CuX為催化劑，可以是一價(jià)或者二價(jià)的銅鹽或氧化物，例如氧化亞銅Cu2O，氯化亞銅CuCl，溴化亞銅CuBr，碘化亞銅CuI，氯化銅CuCl2，溴化銅CuBr2中的一種或至少兩種的組合；該催化劑銅源化合物可用商品化試劑，無(wú)需特殊處理，其催化用量?jī)?yōu)選為待標(biāo)記底物的5％及以上摩爾當(dāng)量。當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為1h時(shí)，一價(jià)銅源(Cu2O,CuCl,CuBr,CuI等)的催化效率優(yōu)于二價(jià)銅源(CuCl2,CuBr2等)。因此，優(yōu)選地，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為1h時(shí)，銅源選擇Cu2O,CuCl,CuBr,CuI等或其任意組合。其中，銅的配體化合物選自1,10-菲啰啉，二聯(lián)吡啶，四甲基乙二胺，N,N’-二甲基乙二胺中的一種或至少兩種的組合，優(yōu)選1,10-菲啰啉。上述配體化合物用商品化試劑即可，無(wú)需特殊處理。銅的配體化合物可適當(dāng)過(guò)量于銅源化合物CuX，優(yōu)選為所用銅源化合物CuX的兩倍當(dāng)量。優(yōu)選地，所述銅配位化合物可來(lái)源于銅源化合物CuX和銅的配體化合物的下述組合中的一種：Cu2O/1,10-菲啰啉，CuCl/1,10-菲啰啉，CuBr/1,10-菲啰啉，CuI/1,10-菲啰啉；特別優(yōu)選為Cu2O/1,10-菲啰啉。所述反應(yīng)溶劑選自乙腈，甲醇，二氯甲烷，四氫呋喃，N,N’-二甲基甲酰胺，和水中的一種或至少兩種的組合，優(yōu)選為乙腈。上述反應(yīng)溶劑采用商品化試劑即可，無(wú)需特殊處理。本發(fā)明方法的反應(yīng)時(shí)間及反應(yīng)溫度可以根據(jù)不同的標(biāo)記底物略有不同，反應(yīng)的結(jié)束以放射性碘離子檢測(cè)消失為準(zhǔn)。優(yōu)選地，所用溫度為25～80℃或直接在室溫下反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間一般為0.5～4h，可以用震蕩的方式促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行；反應(yīng)過(guò)程可加熱，加熱方式可用震蕩模塊或其它加熱方式。典型地，當(dāng)芳香基Ar為苯基，所用催化體系為Cu2O/1,10-菲啰啉，溶劑為乙腈，所用放射性碘元素為131I時(shí)，本發(fā)明方法的反應(yīng)式如下所示：典型地，所述Ar-B(OH)2為下式所示的化合物3；化合物3化合物3可通過(guò)以下方法制得：將化合物1與化合物2以1～10:1～10的比例溶于甲醇中后加入三乙胺，在室溫下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)分離(優(yōu)選過(guò)柱分離)即得到化合物3；化合物1化合物2對(duì)化合物3進(jìn)行放射性碘標(biāo)記方法包括：將含有Cu2O和1,10-菲啰啉的乙腈溶液加入至含有化合物3的反應(yīng)容器中，混合均勻，然后加入NanI反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后加入三氟乙酸脫保護(hù)，得標(biāo)記產(chǎn)物即下式所示化合物4，即放射性碘標(biāo)記的間碘芐胍；化合物4上述間碘芐胍的放射性碘標(biāo)記反應(yīng)路線(xiàn)如下式所示(以Na131I為例)：典型地，所述Ar-B(OH)2為下式所示的化合物6；化合物6化合物6可通過(guò)以下方法制得：將化合物5與N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)及N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)以1～10:1～10:1～10的比例溶于無(wú)水四氫呋喃中，室溫反應(yīng)過(guò)夜，分離(優(yōu)選過(guò)柱分離)即得到化合物6；化合物5對(duì)化合物6進(jìn)行放射性碘標(biāo)記方法包括：將含有Cu2O和1,10-菲啰啉的乙腈溶液加入至含有化合物6的反應(yīng)容器中，混合均勻，然后加入NanI反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后加入三氟乙酸脫保護(hù)，得標(biāo)記產(chǎn)物即下式所示化合物7，為放射性碘標(biāo)記的苯甲酸活化酯類(lèi)物質(zhì)(nI-SIB)；化合物7上述苯甲酸活化酯的放射性碘標(biāo)記反應(yīng)路線(xiàn)如下式所示(以Na131I為例)：典型地，所述Ar-B(OH)2為下式所示的化合物13；化合物13化合物13可通過(guò)以下方法制得：將化合物8加入到含有亞硫酸鈉及碳酸氫鈉的水溶液中，反應(yīng)結(jié)束后用乙酸乙酯進(jìn)行萃取，之后旋蒸除去溶劑，將所得產(chǎn)物與4-溴-1-丁烯于N,N’-二甲基甲酰胺中反應(yīng)，50℃反應(yīng)過(guò)夜后經(jīng)乙酸乙酯及飽和食鹽水萃取后過(guò)柱分離得化合物9；將化合物9與碳酸氫鈉以1～10:1～10的比例溶于水和乙腈的混合溶液中，之后緩慢加入過(guò)硫酸氫鉀，反應(yīng)結(jié)束后旋蒸除去溶劑，過(guò)柱分離得化合物10；將正丁基鋰的己烷溶液滴加至化合物10的四氫呋喃溶液中，反應(yīng)結(jié)束后用飽和氯化銨溶液終止反應(yīng)，取有機(jī)層旋蒸除去溶劑，過(guò)柱分離，將所得化合物溶于二氯甲烷中，之后加入三乙胺及甲磺酰氯，反應(yīng)結(jié)束后過(guò)柱分離得化合物11；將正丁基鋰的己烷溶液滴加入化合物11的四氫呋喃溶液中，反應(yīng)結(jié)束后加入氯化銨的飽和溶液終止反應(yīng)，取有機(jī)層旋蒸除去溶劑后過(guò)柱分離得化合物12；將正丁基鋰的己烷溶液滴加入化合物12的四氫呋喃溶液中，之后滴加入硼酸三異丙酯，反應(yīng)結(jié)束后加入氯化銨的飽和溶液終止反應(yīng)，取有機(jī)層，旋蒸除去溶劑后過(guò)柱分離即得化合物13。化合物8化合物9化合物10化合物11化合物12對(duì)化合物13進(jìn)行放射性碘標(biāo)記方法包括：將含有Cu2O和1,10-菲啰啉的乙腈溶液加入至含有化合物13的反應(yīng)容器中，混合均勻，然后加入NanI反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后加入三氟乙酸脫保護(hù)，得標(biāo)記產(chǎn)物即下式所示化合物14；化合物14此外，本發(fā)明還提供了一種放射性碘標(biāo)記的化合物，即下式所示的化合物15，其由多肽cRGDyK與上述化合物7nI-SIB反應(yīng)制得：化合物15。本技術(shù)方案與
背景技術(shù)：
相比，它具有如下優(yōu)點(diǎn)：(1)本發(fā)明的方法標(biāo)記條件溫和，不需要強(qiáng)氧化劑產(chǎn)生碘單質(zhì)，對(duì)操作人員及環(huán)境的危害小，同時(shí)也避免降低標(biāo)記底物活性，例如，與使用強(qiáng)氧化劑的放射性碘標(biāo)記方法，本發(fā)明方法的標(biāo)記底物活性降低可以被最大程度地得到減輕或避免；(2)本發(fā)明方法所用的標(biāo)記前體苯硼酸類(lèi)化合物穩(wěn)定，無(wú)毒，可以?xún)r(jià)廉易得，也可以簡(jiǎn)單地合成；(3)本發(fā)明方法標(biāo)記率高，標(biāo)記率可以達(dá)到99％以上；(4)用本發(fā)明方法標(biāo)記所得產(chǎn)物與標(biāo)記前體的極性有較大差別，可進(jìn)行分離，提高標(biāo)記產(chǎn)物的比活度；(5)本發(fā)明方法所用催化劑銅源及配體較穩(wěn)定，易保存，方便進(jìn)行藥盒化標(biāo)記。附圖說(shuō)明下面結(jié)合附圖和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。圖1為實(shí)施例1～5制備的131I標(biāo)記苯硼酸的代表性HPLC分析圖。圖2為實(shí)施例6制備的化合物131I-MIBG及其標(biāo)準(zhǔn)品127I-MIBG的HPLC分析圖。圖3為實(shí)施例7制備的化合物131I-SIB及其標(biāo)準(zhǔn)品的HPLC分析圖。圖4為實(shí)施例8制備的化合物125I-c(RGDyK)及其標(biāo)準(zhǔn)品的HPLC分析圖。圖5為實(shí)施例8制備的化合物125I-c(RGDyK)在荷神經(jīng)膠質(zhì)瘤U87MG小鼠的SPECT顯像圖。具體實(shí)施方式下面通過(guò)實(shí)施例具體說(shuō)明本發(fā)明的內(nèi)容：實(shí)施例1不同銅源作為催化劑對(duì)苯硼酸進(jìn)行放射性碘元素131I的標(biāo)記：將苯硼酸(2μmol)加入至1.5mL離心管中，之后加入含有CuX(0.1μmol)及1,10-菲啰啉(0.2μmol)的乙腈(或N,N’-二甲基甲酰胺)溶液(50μL)，使其充分混合后，加入Na131I的水溶液(18.5-20MBq，5μL)，室溫條件下震蕩反應(yīng)，標(biāo)記產(chǎn)物結(jié)構(gòu)如下所示：標(biāo)記結(jié)果如下表所示：EntryCatalystSolventTime[h]RCY[％][a]1Cu2OCH3CN1>982CuICH3CN1>983CuClCH3CN1>984CuCl2CH3CN112.15CuBr2CH3CN14.86CuCl2CH3CN20>987CuBr2CH3CN20>988CuBr2DMF1<19CuBr2DMF2057.4[a]通過(guò)裝備有放射性檢測(cè)探頭的高效液相色譜儀進(jìn)行放射化學(xué)產(chǎn)率的檢測(cè)。實(shí)施例2不同配體條件下對(duì)苯硼酸進(jìn)行放射性碘元素131I的標(biāo)記：將苯硼酸(2μmol)加入至1.5mL離心管中，之后加入含有Cu2O(0.1μmol)及不同配體(0.2μmol)的乙腈溶液(50μL)，使其充分混合后，加入Na131I的水溶液(18.5-20MBq，5μL)，室溫條件下震蕩反應(yīng)1h，標(biāo)記結(jié)果如下表所示：EntryLigandRCY[％][a]1L1>982L2373L3264L455L54[a]通過(guò)裝備有放射性檢測(cè)探頭的高效液相色譜儀進(jìn)行放射化學(xué)產(chǎn)率的檢測(cè)。實(shí)施例3不同溶劑條件下對(duì)苯硼酸進(jìn)行放射性碘元素131I的標(biāo)記：將苯硼酸(2μmol)加入至1.5mL離心管中，之后加入含有Cu2O(0.1μmol)及1,10-菲啰啉(0.2μmol)的溶液(50μL)，使其充分混合后，加入Na131I的水溶液(18.5-20MBq，5μL)，室溫條件下震蕩反應(yīng)1h，標(biāo)記結(jié)果如下表所示：EntrySolventRCY[％][a]1CH3CN>982CH3OH>983CH2Cl2974THF985DMF<16DMSO<1[a]通過(guò)裝備有放射性檢測(cè)探頭的高效液相色譜儀進(jìn)行放射化學(xué)產(chǎn)率的檢測(cè)。實(shí)施例4不同催化劑濃度條件下對(duì)苯硼酸進(jìn)行放射性碘元素131I的標(biāo)記：將苯硼酸(2μmol)加入至1.5mL離心管中，之后加入含有不同濃度的Cu2O及1,10-菲啰啉的乙腈溶液(50μL)，使其充分混合后，加入Na131I的水溶液(18.5-20MBq，5μL)，室溫條件下震蕩反應(yīng)1h，標(biāo)記結(jié)果如下表所示：EntryCu2Oconcentration[％]RCY[％][a]15>98217930.120[a]通過(guò)裝備有放射性檢測(cè)探頭的高效液相色譜儀進(jìn)行放射化學(xué)產(chǎn)率的檢測(cè)。實(shí)施例5對(duì)苯硼酸進(jìn)行放射性碘元素131I的標(biāo)記，于不同時(shí)間對(duì)其放射化學(xué)產(chǎn)率進(jìn)行監(jiān)測(cè)：將苯硼酸(2μmol)加入至1.5mL離心管中，之后加入含有Cu2O(0.1μmol)及1,10-菲啰啉(0.2μmol)的乙腈溶液(50μL)，使其充分混合后，加入Na131I的水溶液(18.5-20MBq，5μL)，室溫條件下震蕩反應(yīng)，分別于反應(yīng)10min、30min、60min時(shí)對(duì)其標(biāo)記產(chǎn)率進(jìn)行監(jiān)測(cè)，結(jié)果如下表所示：EntryTime[min]RCY[％][a]160>982307731037[a]通過(guò)裝備有放射性檢測(cè)探頭的高效液相色譜儀進(jìn)行放射化學(xué)產(chǎn)率的檢測(cè)。實(shí)施例6對(duì)間碘芐胍進(jìn)行放射性碘元素131I標(biāo)記，標(biāo)記前體的合成及標(biāo)記路線(xiàn)如下所示：·化合物3的合成：將93.0mg化合物1及61.7mg化合物2加入至反應(yīng)瓶中，加入1mL甲醇，之后加入100μL三乙胺，氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫?cái)嚢璺磻?yīng)過(guò)夜，旋蒸除去溶劑，通過(guò)制備硅膠板進(jìn)行純化，得產(chǎn)物化合物3。其核磁數(shù)據(jù)如下：1HNMR(600MHz,CD3SOCD3):δ8.62(s,1H),7.69-7.30(m,4H),4.52(d,J＝5.08Hz,2H),3.04(dd,J1＝15.74Hz,J2＝7.27Hz,2H),1.47(s,9H),1.38(s,9H),1.16(t,J＝7.34Hz,1H)；13CNMR(150MHz,CD3SOCD3):δ163.59,155.85,152.54,137.42,133.43(d,J＝9.83Hz),131.24,130.39(d,J＝11.27Hz),128.68(d,J＝211.37Hz),128.56(d,J＝12.66Hz),83.47,78.74,45.84,28.44,28.09.質(zhì)譜鑒定數(shù)據(jù)：m/z(EI)394.2([M+H]+，C18H29BN3O6，計(jì)算值為394.2)。·131I標(biāo)記的間碘芐胍的制備：將化合物3(2μmol)加入至1.5mL離心管中，之后加入含有Cu2O(0.4μmol)及1,10-菲啰啉(0.8μmol)的乙腈溶液(50μL)，使其充分混合后，加入Na131I的水溶液(18.5-20MBq，5μL)，室溫條件下震蕩反應(yīng)1h后，通過(guò)HPLC分離純化，使標(biāo)記產(chǎn)物與標(biāo)記前體分離，之后通過(guò)三氟乙酸(TFA)脫Boc(叔丁氧羰基)后得高比活度標(biāo)記產(chǎn)物131I-MIBG?！?biāo)準(zhǔn)品127I-Boc-MIBG的制備，結(jié)構(gòu)式如下所示：將18.9mgNaI加入到500μL含有20.0mg化合物3，7.3mgCu2O，20.0mg1,10-菲啰啉的乙腈溶液中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)4h后通過(guò)制備硅膠板進(jìn)行純化，得標(biāo)準(zhǔn)品127I-Boc-MIBG。質(zhì)譜鑒定數(shù)據(jù)：m/z(EI)476.1([M+H]+，C18H27IN3O4，計(jì)算值為476.1)。·標(biāo)準(zhǔn)品127I-MIBG的制備，結(jié)構(gòu)式如下所示：將50μLCH2Cl2及50μLTFA加入至1mg127I-Boc-MIBG中，反應(yīng)2h后氮?dú)獯蹈沙ト軇?，之后通過(guò)HPLC分離純化得產(chǎn)物127I-MIBG。質(zhì)譜鑒定數(shù)據(jù)：m/z(EI)275.9([M+H]+，C8H11IN3，計(jì)算值為275.9)。實(shí)施例7對(duì)苯甲酸活化酯進(jìn)行放射性碘元素131I的標(biāo)記，標(biāo)記前體的合成及標(biāo)記路線(xiàn)如下所示：·標(biāo)記前體PB-NHS的制備：將165.9mg化合物5與268.0mgN,N’-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)及149.6mgN-羥基琥珀酰亞胺(NHS)溶于無(wú)水四氫呋喃中，室溫反應(yīng)過(guò)夜后，過(guò)濾除去二環(huán)己基脲(DCU)，旋蒸除去溶劑，過(guò)柱分離得化合物6。其核磁數(shù)據(jù)如下：1HNMR(600MHz,CD3SOCD3):δ8.45(s,2H),8.06-8.01(m,4H),2.90(s,4H)；13CNMR(150MHz,CD3SOCD3):δ170.81,162.42,135.26,129.20,126.00,26.02.質(zhì)譜鑒定數(shù)據(jù)：m/z(EI)264.1([M+H]+，C11H10BNO6，計(jì)算值為264.0)?！?31I標(biāo)記的苯甲酸活化酯131I-SIB的制備：將Na131I的水溶液(5μL)加入到1.5mL離心管中，之后加入適量無(wú)水乙腈，利用氮吹儀進(jìn)行吹干，重復(fù)三次，將4-羧基苯硼酸活化酯(PB-NHS，2μmol)與含有Cu2O(0.4μmol)及1,10-菲啰啉(0.8μmol)的乙腈溶液(50μL)充分混合后加入到含有無(wú)水Na131I的離心管中，之后室溫條件下震蕩反應(yīng)30min，得標(biāo)記產(chǎn)物131I-SIB?！?biāo)準(zhǔn)品對(duì)碘苯甲酸活化酯的制備，結(jié)構(gòu)式如下所示：將248.0mg4-碘苯甲酸與268.0mgN,N’-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)及149.6mgN-羥基琥珀酰亞胺(NHS)溶于無(wú)水四氫呋喃中，室溫反應(yīng)過(guò)夜后，過(guò)濾除去DCU，旋蒸除去溶劑，過(guò)柱分離得產(chǎn)物對(duì)碘苯甲酸活化酯。其核磁數(shù)據(jù)如下：1HNMR(600MHz,CDCl3):δ7.90-7.82(m,4H),2.91(s,4H)；13CNMR(150MHz,CDCl3):δ169.08,161.61,138.33,131.67,124.57,103.40,25.67.實(shí)施例8利用125I-SIB標(biāo)記多肽cRGDyK并進(jìn)行單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(SPECT)顯像，標(biāo)記路線(xiàn)如下所示：·化合物9注射液的制備稱(chēng)取1mgc(RGDyK)溶于50μL無(wú)水DMF中，加入5μL三乙胺，之后加入125I-SIB的無(wú)水乙腈溶液，反應(yīng)1h后，HPLC分離得標(biāo)記產(chǎn)物，旋蒸除去溶劑，溶于磷酸緩沖溶液PBS，無(wú)菌過(guò)濾后得化合物9的注射液?！PECT顯像取0.1mL制備好的放射化學(xué)純度大于95％的化合物9的注射液(約18.5MBq)，尾靜脈注射于荷U87MG瘤裸鼠(體重約為20g)，于注射后30min，1h，2h，4h后進(jìn)行SPECT顯像。顯像結(jié)果見(jiàn)附圖5，由顯像結(jié)果可見(jiàn)化合物9在腫瘤部位有明顯的富集，由此證明利用該標(biāo)記方法所得125I-SIB成功應(yīng)用于多肽的放射性碘元素標(biāo)記。以上所述，僅為本發(fā)明較佳實(shí)施例而已，故不能依此限定本發(fā)明實(shí)施的范圍，即依本發(fā)明專(zhuān)利范圍及說(shuō)明書(shū)內(nèi)容所作的等效變化與修飾，皆應(yīng)仍屬本發(fā)明涵蓋的范圍內(nèi)。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3