一種二芳基乙烯類可光致變色殺蟲化合物及其制備方法和用途與流程

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本發(fā)明屬于農(nóng)藥領(lǐng)域。具體地，本發(fā)明涉及一種含新煙堿殺蟲劑單元的二芳基乙烯類可光致變色化合物及其制備方法和用途。

技術(shù)背景

以吡蟲啉為代表的新煙堿類殺蟲劑因殺蟲活性高，殺蟲譜廣，對哺乳動物和水生動物毒性低，且有良好的系統(tǒng)物性及適當(dāng)?shù)奶镩g穩(wěn)定性和環(huán)境友好性，成為新農(nóng)藥創(chuàng)制的重要熱點領(lǐng)域。后來又相繼開發(fā)出噻蟲啉、噻蟲胺、噻蟲嗪、啶蟲脒、烯啶蟲胺、呋蟲胺等一系列煙堿類殺蟲劑。

但是由于吡蟲啉過量頻繁使用造成較為嚴(yán)重的抗性問題以及由于結(jié)構(gòu)相似性帶來的新煙堿殺蟲劑之間的交互抗性，在一定程度上限制了該類化合物的應(yīng)用，制約了此類化合物發(fā)展，同時新煙堿類殺蟲劑主要對同翅目和鞘翅目害蟲高效，其相對較窄的殺蟲譜也限制了蟲害防治方面的用藥選擇性。

因此，如何對具有高活性的硝基亞甲基化合物進行結(jié)構(gòu)改造，以產(chǎn)生新的、更有效的殺蟲劑，解決新煙堿類殺蟲劑的抗性問題，擴大殺蟲譜，使其應(yīng)用于殺蟲劑組合物就成為本領(lǐng)域迫切需要解決的技術(shù)問題。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一類高效防治害蟲的化合物(如式(A)化合物和式(B)化合物)及其制備方法和用途。

本發(fā)明第一方面提供了一種具有式(A)所示結(jié)構(gòu)的化合物或其光學(xué)異構(gòu)體或順反異構(gòu)體，或其農(nóng)藥學(xué)上可接受的鹽：

式中：

R₁和R₂各自獨立地為含氮、氧和/或硫的五元或六元雜環(huán)基，或鹵代的含氮、氧和/或硫的五元或六元雜環(huán)基，取代或未取代的苯基；

R₃，R₄各自獨立地為H、C_1-4烷基、烯丙基、芐基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、C_1-4烷基-羰基、C_1-4烷氧基-羰基或苯氧羰基；或者R₃和R₄和它們相連的原子共同構(gòu)成-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH₂-CH₂-；

R₅，R₆各自獨立地為H、C_1-4烷基、烯丙基、芐基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、C_1-4烷基-羰基、C_1-4烷氧基-羰基或苯氧羰基；或者R₅和R₆和它們相連的原子共同構(gòu)成-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH₂-CH₂-；

R₇為氫、C_1-4烷基、鹵素、取代或未取代的5-6元芳環(huán)基、或取代或未取代的5-6元芳雜環(huán)基；

R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂和R₁₃各自獨立地為氫、鹵素、C_1-4烷基、取代或未取代的5-6元芳環(huán)基、或取代或未取代的5-6元芳雜環(huán)基；或R₈、R₉和R₁₀、R₁₁的結(jié)合構(gòu)成取代或未取代的5-6元芳環(huán)基、或取代或未取代的5-6元芳雜環(huán)基；或R₁₂、R₁₃和R₁₀、R₁₁的結(jié)合構(gòu)成取代或未取代的5-6元芳環(huán)基、或取代或未取代的5-6元芳雜環(huán)基；

R₁₄為C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

X為硝基、氰基、三氟甲基、三氟乙?；蛉谆酋；?/p>

Y為N或CH；

Z為S、O或NH；

其中，所述取代是指被選自下組中的一個或多個取代基所取代：鹵素、C_1-4烷基或鹵代C_1-4烷基、C_1-4烷氧基或鹵代C_1-4烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、鹵代的C_2-6烯基、鹵代的C_2-6炔基、C_1-4烷氧基-C_1-4烷基、C_1-4烷氧基-羰基、C_2-6炔基-羰基、C_2-6烯基-羰基。

在另一優(yōu)選例中，R₁和R₂各自獨立地為吡啶基、噻唑基、嘧啶基、四氫呋喃基、噁唑基，或其鹵代物。

在另一優(yōu)選例中，R₁和R₂各自獨立地為鹵代的吡啶基、鹵代的噻唑基、鹵代的嘧啶基、鹵代的四氫呋喃基、或鹵代的噁唑基。

在另一優(yōu)選例中，所述鹵代物為氯代物。

在另一優(yōu)選例中，R₁和R₂各自獨立地為

在另一優(yōu)選例中，R₃，R₄各自獨立地為H或C_1-3烷基；或者R₃和R₄和它們相連的原子共同構(gòu)成-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH₂-CH₂-；和/或R₅，R₆各自獨立地為H或C_1-3烷基；或者R₅和R₆和它們相連的原子共同構(gòu)成-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH₂-CH₂-。

在另一優(yōu)選例中，R₃，R₄各自獨立地為氫、甲基或乙基；或者R₃和R₄和它們相連的原子共同構(gòu)成-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH₂-CH₂-。

在另一優(yōu)選例中，R₅，R₆各自獨立地為氫、甲基或乙基；或者R₅和R₆和它們相連的原子共同構(gòu)成-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH₂-CH₂-。

在另一優(yōu)選例中，R₇為氫、C_1-3烷基或鹵素。

在另一優(yōu)選例中，R₇為氫。

在另一優(yōu)選例中，R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂和R₁₃各自獨立地為氫、氟、C_1-4烷基。

在另一優(yōu)選例中，R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂和R₁₃各自獨立地為氫或氟。

在另一優(yōu)選例中，R₁₄為C_1-2烷基或C_1-2烷氧基。

在另一優(yōu)選例中，R₁₄為甲基。

在另一優(yōu)選例中，X為硝基或氰基。

在另一優(yōu)選例中，X為硝基。

在另一優(yōu)選例中，Y為N或CH。

在另一優(yōu)選例中，Y為N。

在另一優(yōu)選例中，Z為S、O或NH。

在另一優(yōu)選例中，Z為S。

本發(fā)明第二方面提供了一種殺蟲劑組合物，其包含：

(a)0.001-99.99重量％的本發(fā)明第一方面所述的化合物或其光學(xué)異構(gòu)體或順反異構(gòu)體，或其農(nóng)藥學(xué)上可接受的鹽；

(b)農(nóng)藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑。

在另一優(yōu)選例中，組分(a)占所述殺蟲劑組合物的0.01-99.9重量％，優(yōu)選0.05-90重量％。

在另一優(yōu)選例中，所述殺蟲劑組合物用于殺滅或預(yù)防選自如下的害蟲：鞘翅目、鱗翅目、半翅目、直翅目、等翅目、或雙翅目昆蟲。

在另一優(yōu)選例中，所述害蟲為等翅目或鱗翅目昆蟲。

在另一優(yōu)選例中，所述害蟲具有刺吸式或銼吸式口器。

在另一優(yōu)選例中，所述害蟲為蚜蟲、孑孓、飛虱、粉虱、葉蟬、薊馬、棉鈴蟲、菜青蟲、小菜蛾、斜紋夜蛾、粘蟲。

在另一優(yōu)選例中，所述殺蟲劑還包含其它活性物質(zhì)，所述其它活性物質(zhì)選自：殺蟲劑、餌劑、殺菌劑、殺螨劑、殺線蟲劑、殺真菌劑或生長控制劑。

本發(fā)明第三方面提供了一種殺蟲和/或防蟲方法，所述方法包括步驟：將本發(fā)明第二方面所述的殺蟲劑組合物或本發(fā)明第一方面所述的化合物或其光學(xué)異構(gòu)體或順反異構(gòu)體，或其農(nóng)藥學(xué)上可接受的鹽施加于遭受或可能遭受蟲害的植物體、其周圍的土壤或環(huán)境中。

本發(fā)明第四方面提供了一種殺蟲和/或防蟲方法，所述方法包括步驟：將本發(fā)明第二方面所述的殺蟲劑組合物或本發(fā)明第一方面所述的化合物或其光學(xué)異構(gòu)體或順反異構(gòu)體，或其農(nóng)藥學(xué)上可接受的鹽施加于遭受或可能遭受蟲害的植物體、其周圍的土壤或環(huán)境中，并用波長為310-380nm的光照射該植物體、其周圍的土壤或環(huán)境。

本發(fā)明第五方面提供了一種提高殺蟲活性的方法，包括步驟：在使用本發(fā)明第二方面所述的殺蟲劑組合物或本發(fā)明第一方面所述的化合物或其光學(xué)異構(gòu)體或順反異構(gòu)體，或其農(nóng)藥學(xué)上可接受的鹽時，用波長為310-380nm的光照射所述的殺蟲劑組合物或所述的化合物或其光學(xué)異構(gòu)體或順反異構(gòu)體。

本發(fā)明第六方面提供了一種本發(fā)明第一方面所述的化合物或其光學(xué)異構(gòu)體或順反異構(gòu)體，或其農(nóng)藥學(xué)上可接受的鹽在制備殺蟲劑組合物中的用途。

本發(fā)明第七方面提供了一種本發(fā)明第一方面所述的化合物或其光學(xué)異構(gòu)體或順反異構(gòu)體，或其農(nóng)藥學(xué)上可接受的鹽在殺蟲和/或防蟲中的用途。

本發(fā)明第八方面提供了一種本發(fā)明第一方面所述的化合物或其光學(xué)異構(gòu)體或順反異構(gòu)體，或其農(nóng)藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，

(A)所述方法包括步驟：在惰性溶劑中，將式(1g)化合物與式01化合物和式02化合物進行反應(yīng)，從而形成式(A)化合物；

或(B)所述方法包括步驟：在惰性溶劑中，將式(2f)化合物與式01化合物和式02化合物進行反應(yīng)，從而形成式(A)化合物；

各式中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、X、Y、Z定義同前。

本發(fā)明第九方面提供了一種具有式(B)所示結(jié)構(gòu)的化合物或其光學(xué)異構(gòu)體或順反異構(gòu)體，或其農(nóng)藥學(xué)上可接受的鹽：

式中：

R₁和R₂各自獨立地為含氮、氧和/或硫的五元或六元雜環(huán)基，或鹵代的含氮、氧和/或硫的五元或六元雜環(huán)基，取代或未取代的苯基；

R₇為氫、C_1-4烷基、鹵素、取代或未取代的5-6元芳環(huán)基、或取代或未取代的5-6元芳雜環(huán)基；

R₁₄為C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；

X為硝基、氰基、三氟甲基、三氟乙?；蛉谆酋；?；

Y為N或CH；

Z為S、O或NH；

本發(fā)明第十方面提供了一種本發(fā)明第九方面所述的化合物或其光學(xué)異構(gòu)體或順反異構(gòu)體，或其農(nóng)藥學(xué)上可接受的鹽的用途，用于高通量篩選殺蟲劑。

本發(fā)明第十一方面提供了一種高通量篩選殺蟲劑的方法，所述方法包括步驟：

(a)提供一含有已知濃度的本發(fā)明第十方面所述的化合物或其光學(xué)異構(gòu)體或順反異構(gòu)體，或其農(nóng)藥學(xué)上可接受的鹽和已知濃度的煙堿乙酰膽堿受體的溶液；

(b)在步驟(a)的溶液中加入梯度濃度的煙堿乙酰膽堿受體的競爭性配體；

(c)根據(jù)熒光偏振技術(shù)測定所述競爭性配體的IC₅₀，從而篩選出有活性或活性高的配體。

在另一優(yōu)選例中，所述煙堿乙酰膽堿受體的濃度高于所述的化合物或其光學(xué)異構(gòu)體或順反異構(gòu)體，或其農(nóng)藥學(xué)上可接受的鹽的濃度和煙堿乙酰膽堿受體的競爭性配體的濃度。

在另一優(yōu)選例中，所述化合物或其光學(xué)異構(gòu)體或順反異構(gòu)體，或其農(nóng)藥學(xué)上可接受的鹽的濃度通過熒光偏振結(jié)合實驗確定。

本發(fā)明第十二方面還提供了一種將本發(fā)明第一方面所述的化合物或其光學(xué)異構(gòu)體或順反異構(gòu)體，或其農(nóng)藥學(xué)上可接受的鹽和本發(fā)明第十方面所述的化合物或其光學(xué)異構(gòu)體或順反異構(gòu)體，或其農(nóng)藥學(xué)上可接受的鹽互相轉(zhuǎn)換的方法，包括步驟：

將本發(fā)明第一方面所述的化合物或其光學(xué)異構(gòu)體或順反異構(gòu)體，或其農(nóng)藥學(xué)上可接受的鹽在光1照射下發(fā)生光致異構(gòu)反應(yīng)，從而形成本發(fā)明第十方面所述的化合物或其光學(xué)異構(gòu)體或順反異構(gòu)體，或其農(nóng)藥學(xué)上可接受的鹽，其中，所述光1為波長為310-380nm的光；

將本發(fā)明第十方面所述的化合物或其光學(xué)異構(gòu)體或順反異構(gòu)體，或其農(nóng)藥學(xué)上可接受的鹽在光2照射下發(fā)生光致異構(gòu)反應(yīng)，從而形成本發(fā)明第一方面所述的化合物或其光學(xué)異構(gòu)體或順反異構(gòu)體，或其農(nóng)藥學(xué)上可接受的鹽，其中，所述光2為波長為420-780nm的光；

各式中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、X、Y、Z定義同前。

應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文(如實施例)中具體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

附圖說明

圖1為本發(fā)明的光致變色二芳基乙烯化合物的分子式。

圖2為化合物1在乙腈溶液中紫外光照射前后的吸收光譜圖。

圖3為化合物1在特定波長處的抗疲勞性。

圖4顯示了關(guān)環(huán)化合物1與乙酰膽堿受體結(jié)合的最優(yōu)濃度。

具體實施方式

本發(fā)明人通過長期而深入的研究，基于現(xiàn)有的新煙堿殺蟲劑的結(jié)構(gòu)和二芳基乙烯光控開關(guān)的結(jié)構(gòu)，將二芳基乙烯片段引入已經(jīng)商品化的新煙堿類的殺蟲劑，合成了一類含新煙堿殺蟲劑單元的光致變色二芳基乙烯類化合物，該化合物光照關(guān)環(huán)產(chǎn)物殺蟲活性高，并具有熒光。在此基礎(chǔ)上，發(fā)明人完成了本發(fā)明。

基團定義

如本文所用，術(shù)語“C_1-4烷基”指具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、或類似基團。

術(shù)語“C_1-4烷氧基”指具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、或類似基團。

術(shù)語“鹵素”指氟、氯、溴、或碘。術(shù)語“鹵代的”指被相同或不同的一個或多個上述鹵原子取代的基團，例如三氟甲基、五氟乙基、或類似基團。

術(shù)語“五元或六元雜環(huán)基”指含一個或多個選自氮、氧或硫的雜原子的五元或六元環(huán)，例如吡啶基、噻唑基、嘧啶基、四氫呋喃基、或噁唑基等。

術(shù)語“5-6元芳環(huán)基”是指5元或6元的芳香基，例如苯基等。

術(shù)語“5-6元芳雜環(huán)基”是指5元或6元的帶有雜原子(如氮、氧、硫)的芳香基，例如吡啶基等

術(shù)語“雜環(huán)”指形成所述雜環(huán)骨架的原子中至少一個原子不是碳，為氮、氧或硫。通常，雜環(huán)包含不超過4個氮、不超過2個氧和/或不超過2個硫。除非另外指明，雜環(huán)可以是飽和的、部分不飽和的或完全不飽和的環(huán)。

術(shù)語“烷基”是指烷烴分子中少掉一個氫原子而成的基團；術(shù)語“亞烷基”是指烷烴分子中少掉兩個氫原子而成的基團。類似地，“亞烯基”、“亞炔基”、“亞環(huán)烷基”、“亞環(huán)烯基”、“亞苯基”、“亞萘基”、“亞雜環(huán)基”或“亞雜芳二環(huán)或三環(huán)環(huán)系”的定義類似。

術(shù)語“光致變色”是指一個化合物(A)，在收到一定波長的光照射時，可進行特定的化學(xué)反應(yīng)或物理效應(yīng)，獲得產(chǎn)物(B)，由于結(jié)構(gòu)的改變導(dǎo)致其(可見部分的)吸收光譜發(fā)生明顯的變化。而在另一波長的光照射或熱的作用下，產(chǎn)物(B)又能恢復(fù)到原來的形式。

術(shù)語“關(guān)環(huán)產(chǎn)物”是指二芳基乙烯類化合物經(jīng)特定波長紫外光照射后，發(fā)生分子內(nèi)周環(huán)反應(yīng)關(guān)環(huán)后得到的化合物。

術(shù)語“熒光偏振”是指當(dāng)熒光分子受平面偏振光激發(fā)時，如果分子在受激發(fā)時期(對于熒光素約持續(xù)4納秒)保持靜止，發(fā)射光將位于同樣的偏振平面。如果在受激發(fā)時期，分子旋轉(zhuǎn)或翻轉(zhuǎn)偏離這一平面，發(fā)射光將位于與激發(fā)光不同的偏振面。如果用垂直的偏振光激發(fā)熒光素，可以在垂直的和水平的偏振平面檢測發(fā)射光光強(發(fā)射光從垂直平面偏向水平平面的程度與熒光素標(biāo)記的分子的遷移率有關(guān))。如果分子很大，激發(fā)時發(fā)生的運動極小，發(fā)射光偏振程度較高。如果分子小，分子旋轉(zhuǎn)或翻轉(zhuǎn)速度快，發(fā)射光相對于激發(fā)光平面將去偏振化。

術(shù)語“抗疲勞性”是指基于化合物經(jīng)歷光致變色的呈色和消色之間循環(huán)次數(shù)的評價指標(biāo)。

術(shù)語“高通量篩選”是指技術(shù)是指以分子水平和細(xì)胞水平的實驗方法為基礎(chǔ)，以微板形式作為實驗工具載體，以自動化操作系統(tǒng)執(zhí)行試驗過程，以靈敏快速的檢測儀器采集實驗結(jié)果數(shù)據(jù)，以計算機分析處理實驗數(shù)據(jù)，在同一時間檢測數(shù)以千萬的樣品，并以得到的相應(yīng)數(shù)據(jù)庫支持運轉(zhuǎn)的技術(shù)體系，它具有微量、快速、靈敏和準(zhǔn)確等特點。

術(shù)語“惰性溶劑”指的是不與原料發(fā)生反應(yīng)的各種溶劑，包括各種直鏈、支鏈或環(huán)狀的醇，醚或酮，鹵代烷，1,4-二氧六環(huán)，乙腈，四氫呋喃，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亞砜(DMSO)等。

本文所用的“組合物”指任何混合物?？梢允侨芤?、混合液、液體、粉末、油膏、水性的、非水性的或他們的任何組合。

這里使用的任何保護性基團，氨基酸和其他化合物的縮寫，與他們通用的、公認(rèn)的縮寫或IUPAC-IUB委員會頒布的生化命名一致，除非特別說明。

術(shù)語“熒光”，又作"螢光"，是指一種光致發(fā)光的冷發(fā)光現(xiàn)象。當(dāng)某種常溫物質(zhì)經(jīng)某種波長的入射光(通常是紫外線或X射線)照射，吸收光能后進入激發(fā)態(tài)，并且立即退激發(fā)并發(fā)出比入射光的的波長長的出射光(通常波長在可見光波段)；而且一旦停止入射光，發(fā)光現(xiàn)象也隨之立即消失。具有這種性質(zhì)的出射光就被稱之為熒光。

本發(fā)明的化合物可以含有一個或多個不對稱中心，并因此以消旋體、外消旋混合物、單一對映體、非對映異構(gòu)體化合物和單一非對映體的形式出現(xiàn)?？梢源嬖诘牟粚ΨQ中心，取決于分子上各種取代基的性質(zhì)。每個這種不對稱中心將獨立地產(chǎn)生兩個旋光異構(gòu)體，并且所有可能的旋光異構(gòu)體和非對映體混合物和純或部分純的化合物包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本發(fā)明包括化合物的所有異構(gòu)形式。

本發(fā)明化合物的制備方法

本發(fā)明通式(A)所示化合物可通過如下的方法制得，然而該方法的條件，例如反應(yīng)物、溶劑、酸堿、所用化合物的量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)所需時間等并不限于下面的解釋。本發(fā)明化合物還可以任選地通過將在本說明書中描述的或本領(lǐng)域已知的各種合成方法組合起來而方便的制得，這樣的組合可由本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員容易地進行。

本發(fā)明通式(A)所示化合物可通過如下的方法(A)合成，所述方法包括步驟：

(1)在惰性溶劑中，將式(1a)化合物與溴化試劑(如溴)進行反應(yīng)，從而形成式(1b)化合物；

(2)在惰性溶劑中，將式(1b)化合物與乙二醇進行反應(yīng)(如在對甲基苯磺酸存在下)，從而形成式(1c)化合物；

(3)在惰性溶劑中，將式(1c)化合物與進行反應(yīng)，從而形成式(1d)化合物：

(4)在惰性溶劑中，將式(1d)化合物進行脫保護反應(yīng)(如在對甲苯磺酸存在下)，從而形成式(1e)化合物；

(5)在惰性溶劑中，將式(1e)化合物進行還原反應(yīng)(如在硼氫化鈉存在下)，從而形成式(1f)化合物：

(6)在惰性溶劑中，將式(1f)化合物與氯化試劑(如氯化亞砜)進行反應(yīng)，從而形成式(1g)化合物：

(7)在惰性溶劑中，將式(1g)化合物與式01化合物和式02化合物進行反應(yīng)，從而形成式(A)化合物；

本發(fā)明通式(A)所示化合物可通過如下的方法(B)合成，所述方法包括步驟：

(1)在惰性溶劑中，將式(2a)化合物與取代的戊二酰氯進行傅克?；磻?yīng)(如在三氯化鋁存在下)，從而形成式(2b)化合物；

(2)在惰性溶劑中，將式(2b)化合物進行關(guān)環(huán)反應(yīng)(如在鋅和四氯化鈦存在下)，從而形成式(2c)化合物；

(3)在惰性溶劑中，將式(2c)化合物與二甲基甲酰胺進行反應(yīng)，從而形成式(2d)化合物；

(4)在惰性溶劑中，將式(2d)化合物進行還原反應(yīng)(如在硼氫化鈉存在下)，從而形成式(2e)化合物；

(5)在惰性溶劑中，將式(2e)化合物與氯化試劑(如氯化亞砜)進行反應(yīng)，從而形成式(2f)化合物；

(6)在惰性溶劑中，將式(2f)化合物與式01化合物和式02化合物進行反應(yīng)，從而形成式(A)化合物；

各式中，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、X、Y、Z定義同前。

本發(fā)明活性物質(zhì)的殺蟲活性

術(shù)語“本發(fā)明的活性物質(zhì)”或“本發(fā)明的活性化合物”是指本發(fā)明化合物、其光學(xué)異構(gòu)體、順反異構(gòu)體或農(nóng)藥學(xué)上可接受的鹽，其具有顯著提高的殺蟲活性，以及擴大的殺蟲譜。

術(shù)語“農(nóng)藥學(xué)上可接受的鹽”意指該鹽的陰離子在形成殺蟲劑藥學(xué)上可接受的鹽時為已了解的和可接受的。該鹽較好的為水溶性的。合適的、由式(A)化合物形成的酸加成鹽包括有無機酸形成的鹽，例如鹽酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽；及包括有機酸形成的鹽，如醋酸鹽，苯甲酸鹽。

本發(fā)明的活性物質(zhì)能用作控制和消滅廣泛的農(nóng)林植物害蟲、貯藏谷類的害蟲、公共衛(wèi)生害蟲以及危害動物健康的害蟲等。在本說明書中，“殺蟲劑”是具有防治上述提到的所有害蟲的作用的物質(zhì)的統(tǒng)稱。害蟲的例子包括但不限于：鞘翅目昆蟲：玉米象(Sitophilus zeamais)，赤擬谷盜(Tribolium castaneum)，馬鈴薯瓢蟲(Henosepilachna vigintioctomaculata)，二十八星瓢蟲(Henosepilachna sparsa)，細(xì)胸叩頭蟲(Agriotes fuscicollis)，紅腳綠金龜(Anomala cupripes)，四紋麗金龜(Popillia quadriguttata)，馬鈴薯葉甲(Monolepta hieroglyphica)，松天牛(Monochamus alternatus)，稻根象(Echinocnemus squameus)，泡桐葉甲(Basiprionota bisignata)，星天牛(Anoplophora chinensis)，桑天牛(Apripona germari)，臍腹小蠹(Scolytus schevy)，或細(xì)胸金針蟲(Agriotes fuscicollis)。鱗翅目昆蟲：舞毒娥(Lymantria dispar)，天幕毛蟲(Malacosoma neustria testacea)，黃楊絹野螟(Diaphania perspectalis)，大袋蛾(Clania variegata)，黃刺蛾(Cnidocampa flauescens)，馬尾松毛蟲(Dendrolimus punctatus)，古毒蛾(Orgyia gonostigma)，白楊透翅蛾(Paranthrene tabaniformis)，斜紋夜蛾(Spodoptera litura)，二化螟(Chilo suppressalis)，玉米螟(Ostrinia nubilalis)，粉斑螟(Ephestia cautella)，棉卷蛾(Adoxophyes orana)，栗子小卷蛾(laspyresia splendana)，小地老虎(Agrotis fucosa)，大蠟螟(Galleria mellonella)，菜蛾(Plutella xylostella)，桔潛蛾(Phyllocnistis citrella)，或東方粘蟲(Mythimna separata)。同翅目昆蟲：黑尾葉蟬(Nephotettix cincticeps)，稻褐飛虱(Nilaparvata lugens)，康氏粉蚧(Pseudococcus comstocki)，矢尖蚧(Unaspis yanonensis)，桃蚜(Myzus persicae)，棉蚜(Aphis gossydii)，蘿卜蚜(Lipaphis erysimi pseudobrassicae)，梨班網(wǎng)蝽(Stephanitis nashi)，或粉虱(Bemisia tabaci)。直翅目昆蟲：德國小蠊(Blattella germanica)，美國大蠊(Periplaneta american)，非洲螻蛄(Gryllotalpa africana)，或亞洲飛蝗(Locus migratoria)。等翅目昆蟲：入侵紅火蟻(Solenopsis invicta)，或家白蟻(Coptotermes formosanus)。雙翅目昆蟲：家蠅(Musca domestica)，埃及伊蚊(Aedes aegypti)，種蠅(Delia platura)，庫蚊(Culex sp.)，或中華按蚊(Anopheles sinensis)。

本發(fā)明涉及的化合物尤其對刺吸式、銼吸式口器害蟲如：蚜蟲、葉蟬、飛虱、薊馬、粉虱等農(nóng)林害蟲有特效以及對衛(wèi)生害蟲蚊子幼蟲有特效。

含本發(fā)明活性物質(zhì)的殺蟲劑組合物

可將本發(fā)明的活性物質(zhì)以常規(guī)的方法制備成殺蟲劑組合物。這些活性化合物可做成常規(guī)的制劑，例如溶液劑，乳劑，混懸劑，粉劑，泡沫劑，糊劑，顆粒劑；氣霧劑，用活性物質(zhì)浸漬的天然的和合成的材料，在多聚物中的微膠囊，用于種子的包衣復(fù)方，和與燃燒裝置—塊使用的制劑，例如煙熏藥筒，煙熏罐和煙熏盤，以及ULV冷霧(Cold mist)和熱霧(Warm mist)制劑。

這些制劑可用已知的方法生產(chǎn)，例如，將活性化合物與擴充劑混合，這些擴充劑就是液體的或液化氣的或固體的稀釋劑或載體，并可任意選用表面活性劑即乳化劑和/或分散劑和/或泡沫形成劑。例如在用水作擴充劑時，有機溶劑也可用作助劑。

用液體溶劑作稀釋劑或載體時基本上是合適的，如：芳香烴類，例如二甲苯，甲苯或烷基萘；氯化的芳香或氯化的脂肪烴類，例如氯苯，氯乙烯或二氯甲烷；脂肪烴類，例如環(huán)己烷或石蠟，例如礦物油餾分；醇類，例如乙醇或乙二醇以及它們的醚和脂類；酮類，例如丙酮，甲乙酮，甲基異丁基酮或環(huán)已酮；或不常用的極性溶劑，例如二甲基甲酰胺和二甲基亞砜，以及水。液化氣的稀釋劑或載體是指在常溫常壓下將成為氣體的液體，例如氣溶膠推進劑，如鹵化的烴類以及丁烷，丙烷，氮氣和二氧化碳。

固體載體可用研磨的天然的礦物質(zhì)，例如高嶺土，粘土，滑石，石英，活性白土，蒙脫土，或硅藻土，和研磨合成的礦物質(zhì)，例如高度分散的硅酸，氧化鋁和硅酸鹽。供顆粒用的固體載體是碾碎的和分級的天然告石，例如方解石，大理石，浮石，海泡石和白云石，以及無機和有機粗粉合成的顆粒，和有機材料例如鋸木屑，椰子殼，玉米棒子和煙草梗的顆粒等。

非離子的和陰離子的乳化列可用作乳化劑和/或泡沫形成劑。例如聚氧乙烯-脂肪酸酯類，聚氧乙烯-脂肪醇醚類，例如烷芳基聚乙二醇醚類，烷基磺酸酯類，烷基硫酸酯類，芳基磺酸酯類以及白蛋白水解產(chǎn)物。分散劑包括，例如木質(zhì)素亞硫酸鹽廢液和甲基纖維素。

在制劑中可以用粘合劑，例如羧甲基纖維素和以粉末，顆?；蛉橐盒问降奶烊缓秃铣傻亩嗑畚?，例如阿拉伯膠，聚乙烯基醇和聚乙烯醋酸酯。可以用著色劑例如無機染料，如氧化鐵，氧化鉆和普魯士藍(lán)；有機染料，如有機染料，如偶氯染料或金屬鈦菁染料；和用痕量營養(yǎng)劑，如鐵，猛，硼，銅，鈷，鋁和鋅的鹽等。

本發(fā)明的這些活性化合物可與其它活性化合物制成混合物存在于商品制劑中或從這些制劑制備的使用劑型中，所述其它的活性化合物包括但不限于：殺蟲劑，合餌，殺菌劑，殺螨劑，殺線，殺真菌劑，生長控制劑等。殺蟲劑包括，例如磷酸酯類，氨基甲酸酯類，除蟲菊酯類，氯化烴類，苯甲酰脲類，沙蠶毒素類以及由微生物產(chǎn)生的物質(zhì)，如阿維菌素。

此外，本發(fā)明的這些活性化合物也可與增效劑制成一種混合物存在于它們的商品制劑中成從這些制劑制備的使用劑型中。增效劑是提高活性化合物作用的化合物，由于活性化合物本身有活性，也可不必加增效劑。

這些制劑通常含有占所述殺蟲劑組合物0.001-99.99重量％，優(yōu)選0.01-99.9重量％，更優(yōu)選0.05-90重量％的本發(fā)明的活性化合物。從商品制劑制成使用劑型中的活性化合物的濃度可在廣闊的范圍內(nèi)變動。使用劑型中的活性化合物的濃度可從0.0000001-100％(g/v)，最好在0.0001與1％之間。

本發(fā)明的優(yōu)點主要包括：

發(fā)明人創(chuàng)新地將二芳基乙烯片段引入已經(jīng)商品化的新煙堿類的殺蟲劑中，合成了一類含新煙堿殺蟲劑單元的光致變色二芳基乙烯類化合物，全面探索了這類化合物的兩種異構(gòu)體在光物理學(xué)方面和殺蟲活性方面的差異，實現(xiàn)了通過光來調(diào)控殺蟲劑性能的目的。

本發(fā)明提供的一類含新煙堿殺蟲劑單元的光致變色二芳基乙烯類化合物，光致變色明顯，熱穩(wěn)定性好，抗疲勞性好，關(guān)環(huán)產(chǎn)物殺蟲活性高，可用作殺蟲劑，防治農(nóng)業(yè)害蟲；同時關(guān)環(huán)產(chǎn)物具有熒光，可利用熒光偏振技術(shù)進行藥物的高通量篩選。

下面結(jié)合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數(shù)按重量計算。其中，r.t.或rt代表室溫。

實施例1化合物1的合成

1.1制備4-溴-5-甲基-2-噻吩甲醛

在100mL圓底燒瓶中加入5-甲基-2-噻吩甲醛(6.3g,50.0mmol)和50mL乙酸，然后用恒壓滴液漏斗稱取Br₂(8.78g,55.0mmol)溶于適量乙酸，室溫下慢慢滴加溴的乙酸溶液，室溫攪拌24h，TLC跟蹤反應(yīng)結(jié)束后，加入水停止反應(yīng)。反應(yīng)混合物用無水碳酸鈉中和至中性。產(chǎn)物用乙醚萃取三次，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓除去溶劑得黑色液體，柱層析，用石油醚：乙酸乙酯＝40：3(v：v)洗脫。蒸干溶劑得到白色固體3.1g，產(chǎn)率為30.1％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.78(s,1H),7.26(s,1H),2.49(s,3H)。¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ181.60,145.84,140.12,138.73,111.24,15.93。

1.2制備4-溴-5-甲基-2-(1,3-二氧戊環(huán))噻吩

在100mL圓底燒瓶中加入4-溴-5-甲基-2-噻吩甲醛(2.0g,9.75mmol)、乙二醇(1.23g,19.51mmol)和對甲苯磺酸(0.15g,97.53mmol)，加入60mL苯溶解，裝上分水器，攪拌回流反應(yīng)4h，TLC跟蹤反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液溫度降至室溫，用3.0mol/L的氫氧化鈉溶液洗三次，再用水洗滌三次，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓除去溶劑得黃色液體，柱層析，用石油醚：乙酸乙酯＝20：1(v：v)洗脫。蒸干溶劑得到白色油狀物2.4g，產(chǎn)率為90.8％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.96(s,1H),6.00(s,1H),4.18-3.88(m,4H),2.38(s,3H)。¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ138.70,135.35,128.79,108.45,99.69,65.19,14.86。

1.3制備1,2-二[2-甲基-5-(1,3-二氧戊環(huán))-3-噻吩基]八氟環(huán)戊烯

在氮氣及-78℃條件下，在50mL低溫反應(yīng)瓶中加入4-溴-5-甲基-2-(1,3-二氧戊環(huán))噻吩(2.4g,9.63mmol)，加入30mL無水四氫呋喃，攪拌，慢慢用注射器加入2.5mol/L n-BuLi/正己烷(7.7mL,19.27mmol)，繼續(xù)低溫攪拌反應(yīng)40min，用預(yù)先冷卻的注射器慢慢加入八氟環(huán)戊烯(1.23g,5.78mmol)，繼續(xù)低溫攪拌反應(yīng)2h，TLC跟蹤反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液自然升至室溫，用濃度為2M的鹽酸(15mL)淬滅反應(yīng)，分液，水層用無水乙醚萃取三次，合并有機層，然后用水洗滌三次，有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓除去溶劑得油狀液體2.0g，此粗產(chǎn)物不需要進一步的分離，直接投入下一步脫保護反應(yīng)。

1.4制備1，2-二(2-甲基-5-甲?；?3-噻吩基)八氟環(huán)戊烯

在250mL圓底燒瓶中加入粗產(chǎn)物1,2-二[2-甲基-5-(1,3-二氧戊環(huán))-3-噻吩基]八氟環(huán)戊烯(2.0g,3.90mmol)和對甲苯磺酸(0.4g,2.22mmol)，加入混合溶劑水(30mL)和丙酮(80mL)溶解，然后向混合物中加入2.0mL吡啶，攪拌回流反應(yīng)24h。TLC跟蹤反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液溫度降至室溫，反應(yīng)液分別飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，分液，水層用二氯甲烷萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓除去溶劑得黃色液體，柱層析，用石油醚：乙酸乙酯＝1：5(v：v)洗脫。蒸干溶劑得到藍(lán)色固體0.15g，產(chǎn)率為8.7％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.86(s,2H),7.74(s,2H),2.03(s,6H)。¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-110.30(t,J＝5.1Hz,4F),-130.57--133.99(m,2F)。

1.5制備1,2-二(2-甲基-5-羥甲基-3-噻吩基)八氟環(huán)戊烯

在氮氣及冰浴條件下，在50mL圓底燒瓶中加入1,2-二(2-甲基-5-甲?；?3-噻吩基)八氟環(huán)戊烯(0.45g,1.06mmol)，加入35mL甲醇溶解，然后分批加入硼氫化鈉(0.16g,4.24mmol)。繼續(xù)冰浴下攪拌反應(yīng)1h，TLC跟蹤反應(yīng)結(jié)束后，加入適量的水淬滅反應(yīng)，然后反應(yīng)混合物用乙醚(30mL×2)萃取，合并有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌三次，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓除去溶劑得黃色固體，柱層析，用石油醚：乙酸乙酯＝1：1(v：v)洗脫。蒸干溶劑得到白色固體0.45g，產(chǎn)率為99％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.95(s,2H),4.76(s,4H),1.88(s,8H)。¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃)δ-110.10(t,J＝10.9Hz,4F),-131.48--134.27(m,2F)。

1.6制備1，2-二(2-甲基-5-氯甲基-3-噻吩基)八氟環(huán)戊烯

在氮氣及冰浴條件下，在100mL圓底燒瓶中加入1,2-二(2-甲基-5-羥甲基-3-噻吩基)八氟環(huán)戊烯(0.25g,0.58mmol)和無水吡啶(1.0mL)，加入40mL無水四氫呋喃溶解，攪拌。將氯化亞砜(0.28g,2.33mmol)稱在恒壓滴液漏斗里，慢慢滴加到反應(yīng)體系中，繼續(xù)冰浴攪拌反應(yīng)2h。TLC跟蹤反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液慢慢倒入40mL冰水混合物中，攪拌。然后反應(yīng)混合物用乙醚(30mL×2)萃取，合并的有機相用30mL飽和碳酸氫鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓除去溶劑得淡黃色固體0.35g，產(chǎn)率為92％。產(chǎn)物不進行純化立即投入下一步反應(yīng)中。

1.7制備化合物1

在氮氣及50℃油浴條件下，在50mL圓底燒瓶中加入吡蟲啉(0.40g,1.55mmol)和碳酸銫(0.72g,2.19mmol)，加入30mL二甲基甲酰胺溶解，50℃恒溫攪拌反應(yīng)半個小時。然后慢慢加入用5mL二甲基甲酰胺溶解的1,2-二(2-甲基-5-氯甲基-3-噻吩基)八氟環(huán)戊烯，繼續(xù)恒溫反應(yīng)4h。TLC跟蹤反應(yīng)結(jié)束后，過濾除去沉淀物，減壓除去溶劑得棕紅色固體，柱層析，用二氯甲烷：甲醇＝20：1(v：v)洗脫，蒸干溶劑得到白色固體0.35g，產(chǎn)率為60％。m.p.108.7-110.9℃。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.35(d,J＝2.0Hz,2H),7.78(dd,J＝8.3,2.4Hz,2H),7.55(d,J＝8.2Hz,2H),7.10(s,2H),4.53(d,J＝28.1Hz,4H),4.46(s,4H),3.77-3.47(m,8H),1.83(d,J＝13.4Hz,6H).¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆)δ160.19,149.72,149.53,149.38,142.96,139.42,135.74,130.39,127.34,123.28,46.52,45.57,45.02,44.15,13.90。¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ-109.35(t,J＝10.9Hz,4F),-131.11(m,4F)。HRMS(ESI-TOF):m/z C₃₅H₃₀³⁵Cl₂F₆N₁₀O₄S₂Na[M+Na]⁺計算值：925.1072,實測值：925.1080；m/z C₃₅H₃₀³⁵Cl³⁷ClF₆N₁₀O₄S₂Na[M+Na]⁺計算值：927.1042,實測值：927.1025；m/z C₃₅H₃₀³⁷Cl₂F₆N₁₀O₄S₂Na[M+Na]⁺計算值：929.1013,實測值：929.1030.

實施例2化合物2的合成

2.1制備1,5-二(5-氯-2-甲基噻吩-3-基)戊烷-1,5-二酮

在50mL圓底燒瓶中依次加入無水三氯化鋁(12.1g,90.49mmol)以及硝基甲烷150mL，冰浴條件下，先滴加戊二酰氯(6.37,37.71mmol)的硝基甲烷溶液，再滴加2-氯-5-甲基噻吩(10g,75.41mmol)的硝基甲烷溶液。加完后，繼續(xù)反應(yīng)0.5h，然后撤去冰浴，室溫條件下繼續(xù)攪拌反應(yīng)6h，TLC跟蹤反應(yīng)結(jié)束后，小心慢慢加入60mL冰水混合物，繼續(xù)攪拌5min，分液分出有機相，水層用無水乙醚(50mL×2)萃取，合并有機相，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)至中性，然后用水洗滌，飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥過夜，旋蒸除去大量溶劑，將得到的粘稠黑色粗產(chǎn)品用石油醚和乙酸乙酯過硅膠柱(7:3,v/v)，蒸干溶劑得到16g淡黃色固體粉末，產(chǎn)率為59％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.19(s,2H),2.93-2.78(t,J＝18Hz,4H),2.66(s,6H),2.06(m,2H)。¹³C NMR(101MHz,CDCl₃):δ194.7,147.6,134.7,126.7,125.2,40.4,18.1,16.0。

2.2制備1,2-二(5-氯-2-甲基噻吩-3-基)環(huán)戊烯

在氮氣保護條件下，在250mL三口燒瓶中加入100mL無水四氫呋喃和鋅粉(7.24g,110.71mmol)，冰浴，劇烈攪拌條件下，緩慢滴加四氯化鈦溶液(16.80g,88.57mmol)，滴加完畢后繼續(xù)冰浴攪拌5min，轉(zhuǎn)移到油浴，升溫至80℃，加熱回流1小時，反應(yīng)液顏色逐漸由黃綠色變成深黑色。自然冷卻至室溫，用針筒注入40mL含1,5-二(5-氯-2-甲基噻吩-3-基)戊烷-1,5-二酮(16g,44.29mmol)的無水四氫呋喃溶液，繼續(xù)加熱回流4小時，停止加熱，冷卻后將反應(yīng)液倒入10％的碳酸鉀水溶液中，析出大量固體，抽濾，濾餅用無水乙醚反復(fù)洗滌，用乙醚(50mL×2)萃取水層，合并有機相，無水硫酸鈉干燥過夜，過濾，旋蒸除掉溶劑，粗品用石油醚為洗脫劑，過硅膠柱，蒸干溶劑后得到無色油狀液體3.3g，低溫靜置成無色蠟狀固體，產(chǎn)率為30％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.57(s,2H),2.71(t,J＝7.5Hz,4H),2.07-1.96(m,2H),1.88(s,6H)。¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ134.82,134.41,133.28,126.67,125.18,38.32,22.81,14.16。

2.3制備1,2-二(5-甲?；?2-甲基噻吩-3-基)環(huán)戊烯

在氮氣及-78℃條件下，在50mL低溫反應(yīng)瓶中加入1,2-二(5-氯-2-甲基噻吩-3-基)環(huán)戊烯(1.50g,4.56mmol)，加入10mL無水四氫呋喃，攪拌，慢慢用注射器加入2.5mol/L n-BuLi/正己烷(5.5mL)，繼續(xù)低溫攪拌反應(yīng)60min，然后用預(yù)先冷卻的注射器慢慢加入DMF(2.29mL)，繼續(xù)低溫攪拌反應(yīng)1h，TLC跟蹤反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液自然升至室溫，用濃度為2M的鹽酸(15mL)淬滅反應(yīng)，分液，水層用無水乙醚(20mL×2)萃取，合并有機層，然后用水洗滌三次，有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓除去溶劑，將得到的粗產(chǎn)品用石油醚和乙酸乙酯過硅膠柱(5:1,v/v)，蒸干溶劑得到1.5g藍(lán)色固體粉末，產(chǎn)率為46％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.74(s,2H),7.43(s,2H),2.84(t,J＝7.5Hz,4H),2.17-2.07(m,2H),2.05(s,6H)。¹³C NMR(101MHz,CDCl3)δ182.38,146.38,140.23,137.42,137.07,134.98,38.41,22.89,15.38。

2.4制備1,2-二(5-羥甲基-2-甲基噻吩-3-基)環(huán)戊烯

在氮氣及冰浴條件下，在50mL圓底燒瓶中加入1,2-二(5-甲?；?2-甲基噻吩-3-基)環(huán)戊烯(0.87g,2.75mmol)，加入35mL甲醇溶解，然后分批加入硼氫化鈉(0.42g,11.0mmol)。繼續(xù)冰浴下攪拌反應(yīng)1h，TLC跟蹤反應(yīng)結(jié)束后，加入適量的水淬滅反應(yīng)，然后反應(yīng)混合物用乙醚(30mL×2)萃取，合并有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌三次，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓除去溶劑得黃色固體，柱層析，用石油醚：乙酸乙酯＝6：1(v：v)洗脫。蒸干溶劑得到白色固體0.86g，產(chǎn)率為98％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.61(s,2H),4.61(s,4H),2.75(t,J＝7.4Hz,4H),2.32(s,2H),2.06-1.98(m,2H),1.95(s,6H)。¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ139.35,135.33,134.93,134.56,126.91,59.91,38.25,22.98,14.36。

2.5制備1,2-二(5-氯甲基-2-甲基噻吩-3-基)環(huán)戊烯

在氮氣及冰浴條件下，在100mL圓底燒瓶中加入1,2-二(5-羥甲基-2-甲基噻吩-3-基)環(huán)戊烯(0.86g,2.86mmol)和無水吡啶(1.0mL)，加入40mL無水四氫呋喃溶解，攪拌。將氯化亞砜(1.28g,10.73mmol)稱在恒壓滴液漏斗里，慢慢滴加到反應(yīng)體系中，繼續(xù)冰浴攪拌反應(yīng)2h。TLC跟蹤反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液慢慢倒入40mL冰水混合物中，攪拌。然后反應(yīng)混合物用乙醚(30mL×2)萃取，合并的有機相用30mL飽和碳酸氫鈉洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓除去溶劑得棕色固體。產(chǎn)物不進行純化立即投入下一步反應(yīng)中。

2.6制備化合物2

在氮氣及50℃油浴條件下，在50mL圓底燒瓶中加入吡蟲啉(1.37g,5.37mmol)和碳酸銫(2.48g,7.61mmol)，加入30mL二甲基甲酰胺溶解，50℃恒溫攪拌反應(yīng)半個小時。然后慢慢加入用5mL二甲基甲酰胺溶解的1,2-二(5-氯甲基-2-甲基噻吩-3-基)環(huán)戊烯(0.80g,2.24mmol)，繼續(xù)恒溫反應(yīng)4h。TLC跟蹤反應(yīng)結(jié)束后，過濾除去沉淀物，減壓除去溶劑得棕紅色固體，柱層析，用二氯甲烷：甲醇＝20：1(v：v)洗脫，蒸干溶劑得到白色固體0.61g，產(chǎn)率為34％。m.p.193.4-196.5℃。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.34(d,J＝2.0Hz,2H),7.77(dd,J＝8.2,2.3Hz,2H),7.55(d,J＝8.2Hz,2H),6.73(s,2H),4.45(s,8H),3.68-3.60(m,4H),3.60-3.52(m,4H),2.72(t,J＝7.4Hz,4H),1.98(m,2H),1.86(s,6H)。¹³C NMR(101MHz,DMSO-d₆)δ160.16,149.71,149.37,139.42,134.92,134.74,134.10,132.27,130.40,128.99,124.26,46.51,45.50,44.76,44.22,37.68,22.35,13.82。HRMS(ESI-TOF):m/z C₃₅H₃₆³⁵Cl₂N₁₀O₄S₂Na[M+Na]⁺計算值：817.1637,實測值：817.1635；m/z C₃₅H₃₆³⁵Cl³⁷ClN₁₀O₄S₂Na[M+Na]⁺計算值：819.1608,實測值：819.1606；m/z C₃₅H₃₆³⁷Cl₂N₁₀O₄S₂Na[M+Na]⁺計算值：821.1578,實測值：821.1581。

實施例3化合物3的合成