本發(fā)明涉及一種光學(xué)純手性羥基化合的制備方法，尤其是環(huán)己基苯基甲酮還原醇化制備環(huán)己基(苯基)甲醇及動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分制備 R-環(huán)己基(苯基)甲醇的方法。
背景技術(shù)：
目前已有的研究中，有關(guān)于環(huán)己基(苯基)甲醇制備方法的相關(guān)報(bào)道，它主要可以分為以下幾類，一是以環(huán)己基苯基甲酮為原料，經(jīng)硼氫化鈉還原得到（The Asymmetric Piers Hydrosilylation, Journal of the American Chemical Society, 138(22), 6940-6943; 2016）；二是苯甲醛與鹵代環(huán)己烷加成反應(yīng)得到（Grignard Reactions in Cyclopentyl Methyl Ether，Asian Journal of Organic Chemistry, 5(5), 636-645; 2016）三是以Ru金屬配合物與異丙醇鈉協(xié)同作用催化環(huán)己基苯基甲酮?dú)浠铆h(huán)己基(苯基)甲醇（Preparation of Pincer 4-Functionalized 2-Aminomethylbenzo[h]quinoline Ruthenium Catalysts for Ketone Reduction，Organometallics, 35(2), 277-287; 2016）。在已報(bào)道的這幾種方法中，硼氫化鈉還原環(huán)己基苯基甲酮的方法存在后處理復(fù)雜，污水多的問題，苯甲醛與鹵代環(huán)己烷加成反應(yīng)，存在反應(yīng)條件苛刻，產(chǎn)品收率不高的問題，而Ru金屬配合物與異丙醇鈉協(xié)同作用催化環(huán)己基苯基甲酮?dú)浠铆h(huán)己基(苯基)甲醇則存在催化劑昂貴的缺點(diǎn)。
關(guān)于手性化合物R-環(huán)己基(苯基)甲醇的制備方法，則是多以金屬配合物催化環(huán)己基苯基甲酮不對稱氫化還原得到（Highly Enantioselective Transfer Hydrogenation of Polar Double Bonds by Macrocyclic Iron(II)/(NH)2P2 Catalysts，Organic Process Research & Development, 20(2), 253-261; 2016；Modular hydroxyamide and thioamide pyranoside-based ligand library from the sugar pool: New class of ligands for asymmetric transfer hydrogenation of ketones，Advanced Synthesis & Catalysis, 356(10), 2293-2302; 2014）；這些方法普遍存在催化劑昂貴，產(chǎn)品收率不高，以及最終產(chǎn)品光學(xué)純度低的缺點(diǎn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
為了解決上述問題，本發(fā)明的提供簡單易操作，原料及催化劑來源較為普遍的一種環(huán)己基苯基甲酮還原醇化制備環(huán)己基(苯基)甲醇并進(jìn)一步進(jìn)行拆分得到R-環(huán)己基(苯基)甲醇的方法，本發(fā)明還具備最終所得產(chǎn)品收率好、產(chǎn)品光學(xué)純度高的特點(diǎn)。
環(huán)己基苯基甲酮的還原醇化及拆分具體實(shí)現(xiàn)過程如下：
1）在高壓釜內(nèi)，加入一定量的醇作為溶劑，加入原料環(huán)己基苯基甲酮，按原料環(huán)己基(苯基)甲醇質(zhì)量的5%~20%的比例加入加氫催化劑，然后密封反應(yīng)釜，排除空氣，通入氫氣再升至合適溫度進(jìn)行反應(yīng)，得環(huán)己基(苯基)甲醇；
2）在有機(jī)溶劑甲苯中，以步驟1)所得環(huán)己基(苯基)甲醇為原料，按原料環(huán)己基(苯基)甲醇摩爾量的1.0~1.5倍的比例加入?；w、按原料環(huán)己基(苯基)甲醇質(zhì)量的1%~5%的比例加入脂肪酶、按原料環(huán)己基苯基甲酮質(zhì)量的5%~15%加入消旋催化劑，在一定的溫度下進(jìn)行動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)，得R-環(huán)己基(苯基)甲醇的?；衔?，過柱純化得R-環(huán)己基(苯基)甲醇的?；衔锛兤?；
3）將步驟2）所得R-環(huán)己基(苯基)甲醇的?；衔锛尤氲桨匆欢ū壤渲频乃臍溥秽c氫氧化鋰的混合溶液中，室溫?cái)嚢柽^夜反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng)進(jìn)度，反應(yīng)結(jié)束后，過柱純化可得純品R-環(huán)己基(苯基)甲醇，最終產(chǎn)品的光學(xué)純度可以達(dá)99%以上，產(chǎn)品收率也有90%左右；步驟1）中所述的加氫催化劑為上海迅凱所產(chǎn)鎳型催化劑AMG-1200；步驟2）中所述的酰基供體為對氯苯酚乙酸酯；步驟2）中所述的脂肪酶為豬胰脂肪酶；步驟2）中所述的消旋催化劑為酸性樹脂D006。
本發(fā)明以環(huán)己基苯基甲酮為原料經(jīng)加氫還原、動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分得R-環(huán)己基(苯基)甲醇酰基化合物，再進(jìn)行水解最終得R-環(huán)己基(苯基)甲醇。本方法具備操作簡單，所用消旋催化劑廉價(jià)易得、可重復(fù)使用，產(chǎn)品收率高、光學(xué)純度好等特點(diǎn)，在環(huán)己基苯基甲酮的進(jìn)一步醇化及拆分研究中具有極大的指導(dǎo)和應(yīng)用價(jià)值。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1
1）在高壓釜內(nèi)，加入150ml甲醇作為溶劑，再加入 18.8g環(huán)己基苯基甲酮、3g加氫催化劑鎳型催化劑AMG-1200；加入完畢，密封反應(yīng)釜，氮?dú)庵脫Q出釜內(nèi)空氣，通入H2至壓力4.0MPa，開啟攪拌，升溫至95℃進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)9小時(shí)后，點(diǎn)板檢測環(huán)己基苯基甲酮消失，轉(zhuǎn)化為環(huán)己基(苯基)甲醇；停止反應(yīng)，冷卻、過濾、濃縮得環(huán)己基(苯基)甲醇粗品，再經(jīng)層析柱純化后得純品環(huán)己基(苯基)甲醇17.2g，收率為90.7%。
2）在100ml藍(lán)蓋瓶中加入60ml甲苯作為溶劑，再依次加入步驟1)所得環(huán)己基(苯基)甲醇9.5g、11g對氯苯酚乙酸酯、0.3g豬胰脂肪酶PPL、1.2g酸性樹脂D006；原料加入完畢，放入45℃振蕩搖床內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)12小時(shí)后，檢測原料環(huán)己基(苯基)甲醇消失，轉(zhuǎn)化為R-環(huán)己基(苯基)甲醇乙酰化合物；將反應(yīng)后的溶液冷卻、過濾、濃縮，得粗產(chǎn)品，再過柱得R-環(huán)己基(苯基)甲醇乙酰化合物11.3g，收率97.2%。
3）將步驟2）中所得R-環(huán)己基(苯基)甲醇乙?；衔?1.3g加入到60ml四氫呋喃與6gLiOH配制而成的混合溶液中，室溫?cái)嚢柽^夜反應(yīng)，點(diǎn)板檢測R-環(huán)己基(苯基)甲醇乙酰化合物消失。將反應(yīng)液進(jìn)行濃縮，蒸去四氫呋喃，再用二氯甲烷對剩余溶液進(jìn)行萃取、分液、干燥、濃縮得含有R-環(huán)己基(苯基)甲醇的粗品。
4）將步驟3）所得含有R-環(huán)己基(苯基)甲醇的純品用體積比為10:1的石油醚與乙酸乙酯的混合溶液進(jìn)行硅膠柱層析。最終可得R-環(huán)己基(苯基)甲醇8.8g，收率92.2%，經(jīng)檢測，最終產(chǎn)品R-環(huán)己基(苯基)甲醇的ee值為99.4%。
實(shí)施例2
1）在1000ml高壓釜內(nèi)，加入700ml甲醇作為溶劑，再加入 188g環(huán)己基苯基甲酮、18g加氫催化劑鎳型催化劑AMG-1200；加入完畢，密封反應(yīng)釜，氮?dú)庵脫Q出釜內(nèi)空氣，通入H2至壓力4.0MPa，開啟攪拌，升溫至90℃進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)9小時(shí)后，點(diǎn)板檢測環(huán)己基苯基甲酮消失，轉(zhuǎn)化為環(huán)己基(苯基)甲醇；停止反應(yīng)，冷卻、過濾、濃縮得環(huán)己基(苯基)甲醇粗品，再進(jìn)行過柱純化得環(huán)己基(苯基)甲醇純品173.3g，收率為91.2%
2）在1000ml藍(lán)蓋瓶中加入700ml甲苯作為溶劑，再依次加入步驟1)所得環(huán)己基(苯基)甲醇純品95g、102g對氯苯酚乙酸酯、豬胰脂肪酶PPL4g、11g酸性樹脂D006；原料加入完畢，放入40℃振蕩搖床內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)12小時(shí)后，檢測原料環(huán)己基(苯基)甲醇消失，轉(zhuǎn)化為R-環(huán)己基(苯基)甲醇乙?；衔?；將反應(yīng)后的溶液冷卻、過濾、濃縮，得粗產(chǎn)品待下步使用。
3）將步驟2）中所得粗產(chǎn)品加入加入到600ml四氫呋喃與60gLiOH配制而成的混合溶液中，室溫?cái)嚢柽^夜反應(yīng)，點(diǎn)板檢測R-環(huán)己基(苯基)甲醇乙酰化合物消失。將反應(yīng)液進(jìn)行濃縮，蒸去四氫呋喃，再用二氯甲烷對剩余溶液進(jìn)行萃取、分液、干燥、濃縮得含有R-環(huán)己基(苯基)甲醇的粗品。
4）將步驟3）所得含有R-環(huán)己基(苯基)甲醇的粗品用體積比為10:1的石油醚與乙酸乙酯的混合溶液進(jìn)行硅膠柱層析。最終可得R-環(huán)己基(苯基)甲醇87.7g，收率92.3%，經(jīng)檢測，最終產(chǎn)品R-環(huán)己基(苯基)甲醇的ee值為99.5%。