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含噻吩磺酰胺結(jié)構(gòu)的苯并喹唑啉類酪氨酸激酶抑制劑、制備方法及用途與流程

文檔序號(hào):12572843閱讀:369來(lái)源:國(guó)知局
本發(fā)明涉及腫瘤的藥物領(lǐng)域。具體地講,本發(fā)明涉及對(duì)上述疾病具有治療作用的一類含噻吩磺酰胺結(jié)構(gòu)的新型苯并喹唑啉類衍生物的酪氨酸激酶抑制劑、其制備方法以及用途。
背景技術(shù)
:腫瘤是嚴(yán)重威脅人類生命和生活質(zhì)量的主要疾病之一,據(jù)WHO統(tǒng)計(jì),全世界每年死于腫瘤的患者約690萬(wàn)。由于生存環(huán)境和生活習(xí)性的改變,在不良環(huán)境和一些不利因素的作用下,腫瘤的發(fā)病率和死亡率近年呈快速上升趨勢(shì)。蛋白質(zhì)激酶組成人類酶的最大家族之一,并且通過(guò)添加磷酸基團(tuán)到蛋白質(zhì)上來(lái)調(diào)節(jié)許多不同的信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程。特別地,酪氨酸激酶磷酸化蛋白質(zhì)在酪氨酸殘基的酚部分。酪氨酸激酶家族包括控制細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移和分化的成員。異常的激酶活性已經(jīng)涉及許多人類疾病,包括癌癥、自身免疫疾病和炎性疾病。由于蛋白質(zhì)激酶屬于細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑,它們提供用小分子激酶抑制劑來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的目標(biāo),并且因此成為了良好的藥物設(shè)計(jì)靶標(biāo)。除了激酶介導(dǎo)的疾病過(guò)程的治療,激酶活性的選擇性和有效抑制劑還可用于研究細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程和鑒定其它具有治療意義的細(xì)胞靶標(biāo)。以往對(duì)腫瘤的治療是通過(guò)發(fā)現(xiàn)腫瘤并破壞來(lái)實(shí)現(xiàn)的,現(xiàn)在隨著對(duì)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑研究的不斷深入,人們對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)部的癌基因及抗癌基因的作用了解的越來(lái)越深入,針對(duì)腫瘤的特異性分子靶點(diǎn)設(shè)計(jì)新的抗腫瘤藥物越來(lái)越受到關(guān)注,成為研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域,而靶向抗腫瘤藥物作為一種新的治療方法也已經(jīng)應(yīng)用于臨床,并在短短幾年內(nèi)得到了顯著的進(jìn)展?,F(xiàn)在已知,蛋白酪氨酸激酶(Proteintyrosinekinases,PTK)信號(hào)通路與腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、遷移和凋亡有密切關(guān)系,利用PTK抑制劑干擾或阻斷酪氨酸激酶通路可以用于腫瘤治療。PTK是在正常和異常增殖過(guò)程中起重要作用的癌蛋白和原癌蛋白家族中的成員,是一種能選擇性地使不同底物的酪氨酸殘基磷酸化的一種酶,它們催化ATP的γ-磷酸基轉(zhuǎn)移到許多重要蛋白質(zhì)的酪氨酸殘基上,使酚羥基磷酸化。蛋白酪氨酸激酶分為受體酪氨酸激酶(receptortyrosinekinase,RTK),非受體酪氨酸激酶以及IR和Janus激酶等(RobinsonD.R.,etal,Oncogene,2000,19,5548-5557),其中多數(shù)為受體型酪氨酸激酶(RTK)。RTK是一類具有內(nèi)源性蛋白酪氨酸激酶,參與多種細(xì)胞活動(dòng)的調(diào)控,在啟動(dòng)細(xì)胞復(fù)制的促有絲分裂信號(hào)的傳導(dǎo)中具有極其重要的地位,調(diào)控著細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化。所有的RTK都屬于I型膜蛋白,其分子具有相似的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu):一個(gè)大的糖基化的胞外配體結(jié)合區(qū),一個(gè)疏水的單次跨膜區(qū),以及一個(gè)細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶催化結(jié)構(gòu)域及調(diào)控序列。配體的結(jié)合(如表皮生長(zhǎng)因子(EGF)與EGFR的結(jié)合)導(dǎo)致受體細(xì)胞內(nèi)部分編碼的受體激酶活性激活,使靶蛋白中的關(guān)鍵酪氨酸磷酸化,導(dǎo)致增生信號(hào)跨越細(xì)胞質(zhì)膜轉(zhuǎn)導(dǎo)。近年來(lái),人們致力于抑制細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑以開(kāi)發(fā)新型靶點(diǎn)抗腫瘤藥物。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑下調(diào)腫瘤的生存和增殖信號(hào),促進(jìn)細(xì)胞凋亡,而不是通過(guò)細(xì)胞毒作用,因此選擇性較高、毒副作用較小。目前已有十幾種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑應(yīng)用于臨床治療腫瘤,主要為酪氨酸激酶抑制劑類抗腫瘤藥物,其中4-(取代苯胺基)喹唑啉結(jié)構(gòu)類型的化合物開(kāi)發(fā)的比較成熟,如針對(duì)EGFR酪氨酸激酶靶點(diǎn)的小分子抑制劑吉非替尼(Iressa)、埃羅替尼(Tarceva)和拉帕替尼(Lapatinib)等。吉非替尼(Gefitinib),商品名Iressa(易瑞沙),AstraZeneca開(kāi)發(fā)的EGFR酪氨酸激酶抑制劑,是最早進(jìn)入臨床研究的表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑,于2002年在日本上市,次年在美國(guó)上市,用于治療既往接受過(guò)化療的晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。埃羅替尼(Erlotinib),商品名Tarceva(特羅凱),OSI公司開(kāi)發(fā)的EGFR酪氨酸激酶抑制劑,受讓于Genentech和羅氏公司。2004年在美國(guó)上市,用于治療NSCLC和胰腺癌。屬于第一代治療NSCLC的苯胺喹唑啉類小分子抑制劑,也是目前唯一被證實(shí)的對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌具有生存優(yōu)勢(shì)的EGFR酪氨酸激酶抑制劑,對(duì)各類非小細(xì)胞肺癌患者均有效,且耐受性好,無(wú)骨髓抑制和神經(jīng)毒性,能顯著延長(zhǎng)生存期,改善患者生活質(zhì)量。小分子酪氨酸激酶抑制劑作為新的靶向抗腫瘤藥物,為腫瘤的治療和預(yù)防打開(kāi)了一扇新窗口,而且其副作用輕微,有良好的耐受性。雖然目前已有10多個(gè)小分子酪氨酸激酶抑制劑為臨床腫瘤治療作出了很大貢獻(xiàn),但仍然需要發(fā)現(xiàn)一些較之現(xiàn)有的酪氨酸激酶抑制劑具有更好的體內(nèi)活性和/或改良的藥理學(xué)特性的另外的化合物。因此開(kāi)發(fā)新的改進(jìn)的或更高效的酪氨酸激酶抑制劑,更深入地了解該類藥物與已知靶蛋白之間的關(guān)系以及其發(fā)揮抗腫瘤作用的機(jī)理對(duì)腫瘤臨床治療具有重要的意義。本發(fā)明公開(kāi)了一類含噻吩磺酰胺結(jié)構(gòu)的新型苯并喹唑啉類酪氨酸激酶抑制劑,這些化合物可用于制備腫瘤的治療藥物。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素:本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種具有通式I的酪氨酸激酶抑制劑。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備具有通式I的化合物的方法。本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供含有通式I的化合物作為有效成分,以及其在治療腫瘤方面的應(yīng)用?,F(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對(duì)本
發(fā)明內(nèi)容進(jìn)行具體描述。本發(fā)明具有通式I的化合物具有下述結(jié)構(gòu)式:其中,R選自H、C1-C8的烷基,C3-C8的環(huán)烷基。優(yōu)選以下通式I化合物,其中,R選自H、C1-C3烷基,C3-C6的環(huán)烷基。更加優(yōu)選的具有通式I的化合物如下,本發(fā)明所述通式I化合物可以通過(guò)以下路線合成:化合物II先用n-BuLi處理,得到的芳基鋰中間體與苯甲醛III反應(yīng),得到化合物IV;化合物IV與噻吩磺酰胺V在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯存在下加熱反應(yīng),得到化合物I。R的定義如前所述。本發(fā)明所述通式I化合物具有酪氨酸激酶抑制作用,可作為有效成分用于制備腫瘤的治療藥物。本發(fā)明所述通式I化合物的活性是通過(guò)體外抑制EGFR和HER2激酶和抑制細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證的。本發(fā)明的通式I化合物在相當(dāng)寬的劑量范圍內(nèi)是有效的。例如每天服用的劑量約在1mg-500mg/人范圍內(nèi),分為一次或數(shù)次給藥。實(shí)際服用本發(fā)明通式I化合物的劑量可由醫(yī)生根據(jù)有關(guān)的情況來(lái)決定。具體實(shí)施方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明。需要說(shuō)明的是,下述實(shí)施例僅是用于說(shuō)明,而并非用于限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)所做出的各種變化均應(yīng)在本申請(qǐng)權(quán)利要求所要求的保護(hù)范圍之內(nèi)。實(shí)施例1化合物I-1的合成步驟1.化合物IV-1的合成化合物II(2.25g,10mmol)溶于25mL干燥的THF中,氮?dú)獗Wo(hù)下攪拌,用液氮-乙醇冷卻至-78℃,用注射器慢慢滴加1.6M的n-BuLi的正己烷溶液(6.25mL),滴加完畢后,反應(yīng)混合物在該溫度下繼續(xù)攪拌1h,而后再用注射器慢慢滴加III-1(1.24g,10mmol)溶于3mL干燥的THF制成的溶液。滴加完畢后,反應(yīng)化合物在是室溫下繼續(xù)攪拌3小時(shí),TLC顯示反應(yīng)完成。反應(yīng)混合物小心傾倒入200mL冰水中,攪拌,用50mL×3CH2Cl2萃取,合并萃取相,用鹽水(100mL)洗滌,無(wú)水硫酸鈉干燥。抽濾除去干燥劑,濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸干,得到化合物IV-1,白色固體。ESI-MS,m/z=315([M+H]+)。步驟2.化合物I-1的合成偶氮二羧酸二乙酯(DEAD,1.74g,10mmol)溶于20mL干燥的THF中,攪拌,冰水浴冷卻下慢慢滴加三苯基膦(2.62g,10mmol)溶于5mL干燥的THF制成的溶液,而后再加入化合物V(1.06g,6mmol),混合物在該溫度下攪拌1小時(shí),加入化合物IV-1(1.89g,6mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下反應(yīng)過(guò)夜,然后再回流12小時(shí)。TLC顯示反應(yīng)完成。反應(yīng)混合物小心傾倒入200mL冰水中,攪拌,用50mL×3CH2Cl2萃取,合并萃取相,用鹽水(100mL)洗滌,無(wú)水硫酸鈉干燥。抽濾除去干燥劑,濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸干,得到化合物I-1,白色固體。ESI-MS,m/z=474([M+H]+)。實(shí)施例2化合物I-2的合成步驟1.化合物IV-2的合成化合物II(2.25g,10mmol)溶于25mL干燥的THF中,氮?dú)獗Wo(hù)下攪拌,用液氮-乙醇冷卻至-78℃,用注射器慢慢滴加1.6M的n-BuLi的正己烷溶液(6.25mL),滴加完畢后,反應(yīng)混合物在該溫度下繼續(xù)攪拌1h,而后再用注射器慢慢滴加III-2(1.38g,10mmol)溶于3mL干燥的THF制成的溶液。滴加完畢后,反應(yīng)化合物在是室溫下繼續(xù)攪拌3小時(shí),TLC顯示反應(yīng)完成。反應(yīng)混合物小心傾倒入200mL冰水中,攪拌,用50mL×3CH2Cl2萃取,合并萃取相,用鹽水(100mL)洗滌,無(wú)水硫酸鈉干燥。抽濾除去干燥劑,濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸干,得到化合物IV-2,白色固體。ESI-MS,m/z=329([M+H]+)。步驟2.化合物I-2的合成偶氮二羧酸二乙酯(DEAD,1.74g,10mmol)溶于20mL干燥的THF中,攪拌,冰水浴冷卻下慢慢滴加三苯基膦(2.62g,10mmol)溶于5mL干燥的THF制成的溶液,而后再加入化合物V(1.06g,6mmol),混合物在該溫度下攪拌1小時(shí),加入化合物IV-2(1.97g,6mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下反應(yīng)過(guò)夜,然后再回流12小時(shí)。TLC顯示反應(yīng)完成。反應(yīng)混合物小心傾倒入200mL冰水中,攪拌,用50mL×3CH2Cl2萃取,合并萃取相,用鹽水(100mL)洗滌,無(wú)水硫酸鈉干燥。抽濾除去干燥劑,濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸干,得到化合物I-2,白色固體。ESI-MS,m/z=488([M+H]+)。實(shí)施例3-6參照實(shí)施例1操作步驟,合成了下表所列化合物。實(shí)施例7化合物體外抑制EGFR和HER2分析可以使用以下實(shí)驗(yàn)來(lái)測(cè)定本發(fā)明所述化合物在體外對(duì)erbB家族酪氨酸激酶(EGFR和HER2)的活性抑制作用。體外激酶分析用CellSignalingTechnology公司的HTScanEGFReceptorKinaseAssayKit和HTScanHER2/ErbB2KinaseAssayKit檢測(cè)。操作步驟參照試劑盒說(shuō)明書(shū),該方法在體外檢測(cè)待測(cè)化合物對(duì)EGFR或Her2受體酪氨酸激酶對(duì)底物肽磷酸化的抑制作用。室溫下激酶反應(yīng)緩沖液中溫育ATP和底物肽以及待測(cè)化合物,孵育一段時(shí)間后,加入終止液終止反應(yīng)并將樣品轉(zhuǎn)移到鏈霉親和素包被的96孔板中,洗板并用HRP標(biāo)記的抗底物磷酸化抗體檢測(cè)底物肽上的磷酸化水平,用TMB顯色,2M硫酸中止反應(yīng)。檢測(cè)450nm吸收波長(zhǎng),計(jì)算IC50值(nM)。結(jié)果見(jiàn)下表?;衔顴GFRIC50(nM)HER2IC50(nM)化合物I-15431化合物I-23.79.2化合物I-38.213.1化合物I-411.514.9化合物I-523.712.5化合物I-628.121.6從上表結(jié)果可以看出,本發(fā)明的化合物對(duì)EGFR和HER2具有很強(qiáng)的抑制作用,可以作為制備抗腫瘤的藥物。實(shí)施例8化合物對(duì)細(xì)胞增殖的抑制作用細(xì)胞增殖抑制試驗(yàn)采用人乳腺癌細(xì)胞BT474、人胃癌細(xì)胞系NCI-N87、人肺癌細(xì)胞Calu-3和人皮膚癌細(xì)胞A431,其中BT474高表達(dá)Her2受體,N87高表達(dá)EGFR和Her2受體。在含10%胎牛血清、2mM谷氨酰胺和非必需氨基酸的Dulbecco改良Eagle培養(yǎng)基(DMEM)中,在37℃、5%CO2細(xì)胞培養(yǎng)箱中培養(yǎng)細(xì)胞,應(yīng)用胰蛋白酶/乙二胺四乙酸(EDTA)從細(xì)胞培養(yǎng)瓶中收獲細(xì)胞。細(xì)胞以4000/孔(0.1mL培養(yǎng)基)加入96孔細(xì)胞培養(yǎng)板貼壁過(guò)夜,加入0.1mL待測(cè)化合物的稀釋液,DMSO的最終濃度為0.25%,將細(xì)胞培養(yǎng)板在37℃,5%的CO2條件下溫育72h。然后在顯微鏡下觀察細(xì)胞形態(tài)的變化,然后每孔加入50%(質(zhì)量/體積)的三氯乙酸(TCA)50μL固定細(xì)胞。TCA的終濃度為10%,靜置5min后在4℃冰箱中放置1h,培養(yǎng)板各孔用去離子水沖洗5遍,以去除TCA,甩干,空氣干燥至無(wú)濕跡。每孔加0.4%(質(zhì)量/體積)的SRB100μL,室溫放置10min,棄去各孔內(nèi)液體后用1%乙酸沖洗5遍,空氣干燥后用pH為10.5,10mMTris(三羥甲基氨基甲烷)150μL萃取,檢測(cè)540nm的吸收波長(zhǎng)。結(jié)果IC50值(nM)見(jiàn)下表。由上表可以看出,本發(fā)明的化合物對(duì)EGFR和HER2高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞具有很高的抑制活性,可以作為制備抗腫瘤的藥物。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3 
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