用于制備前列腺素酰胺的新的方法與流程

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明的主題是用于制備通式(I)的前列腺素(prostaglandin)酰胺的方法。

在通式(I)的化合物中

取代基的含義如下：

用虛線標(biāo)示的鍵可以是單鍵或雙鍵，在位置5,6及13,14為雙鍵的情形下，其可以是順式或反式取向，

Q表示羥基且Z表示羥基或氧代基團，

R¹及R²獨立地表示氫原子或直鏈或支鏈的C_1-10烷基或芳烷基，任選地經(jīng)-ONO₂、芳烷基或芳基取代，其含有雜原子，

R³表示直鏈或支鏈、飽和或不飽和的C_4-6烴基，或C_4-10烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基，或任選地經(jīng)烷基或鹵素原子取代的苯基、C_7-10烷基芳基或雜芳基，

Y表示(CH₂)_n或O原子或S原子，且

n＝0-3。

背景技術(shù)：

為了經(jīng)濟地制備前列腺素酰胺衍生物，適當(dāng)經(jīng)取代的前列腺酸(prostan acid)須經(jīng)活化。

根據(jù)目前的技藝狀態(tài)，羧酸可以通過轉(zhuǎn)化成其混合的酐、活化的酯或活化的酰胺而經(jīng)活化，而且這些化合物可以隨后通過與適當(dāng)?shù)陌贩磻?yīng)而進一步轉(zhuǎn)化成所要的前列腺素酰胺衍生物。

對于上述的可能性，化學(xué)性非常敏感的前列腺素酸通過酯形成的活化作用描述于例如EP 0 660 716中。

根據(jù)此方法，借助于烷基鹵化物而形成起始的酯且該酯隨后與適當(dāng)?shù)陌贩磻?yīng)而得到酰胺官能團。此方法的缺點是要避免在合成結(jié)束時(即最后步驟)使用烷基鹵化物，因為烷基鹵化物經(jīng)證明是具有遺傳毒性的藥物。此外，所得的酯必須在高溫與適當(dāng)?shù)陌烽L時間反應(yīng)且轉(zhuǎn)化很少超過50％(EP0660716，42頁，實施例12)?？紤]前列腺素的已知的溫度敏感性，其在高溫的處理不利地影響以此方式所得的前列腺素衍生物的雜質(zhì)分布及收率。

混合的酐的制備及其與經(jīng)適當(dāng)取代的胺的反應(yīng)陳述于WO9153206中。

此方法的缺點是用于制備混合的酐的活性烷化劑-鹵化的甲酸酯、特戊酰氯及其它-經(jīng)證明是具有遺傳毒性的化合物。

在WO2005058812(23頁)陳述的方法中，起始的羧酸通過使用活化劑1-(3-二甲基氨基丙基)-3-碳二亞胺鹽酸鹽(EDC HCl)及乙胺而直接轉(zhuǎn)化成乙基酰胺。在酰胺化反應(yīng)期間，在位置11及15的羥基用四氫吡喃(THP)保護基保護，其隨后被移除。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

根據(jù)本發(fā)明，我們發(fā)現(xiàn)通過新的經(jīng)活化的酯及新的經(jīng)活化的酰胺，可以在溫和的反應(yīng)條件下，以高收率及高純度制備通式(I)的化合物。

根據(jù)本發(fā)明，制備通式(I)的化合物可以通過使通式(II)的酸：

其中在式中

用虛線標(biāo)示的鍵可以是單鍵或雙鍵，在位置5,6及13,14為雙鍵的情形下，其可以是順式或反式取向，

Q表示羥基且Z表示羥基或氧代基團，

R³表示直鏈或支鏈、飽和或不飽和的C_4-6烴基，或C_4-10烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基，或任選地經(jīng)烷基或鹵素原子取代的苯基、C_7-10烷基芳基或雜芳基，

Y表示(CH₂)_n基團或O原子或S原子，且

n＝0-3，

i)與合適引入R⁴的化合物反應(yīng)，其中R⁴表示式a.)的基團，

a.)

且使得如此所得的通式(III)的酰胺：

其中Q、Z、R³、R⁴、Y及n的含義如上述定義，

與通式(IV)的胺反應(yīng)

NHR1R2 IV.

NHR1R2 IV.

其中R¹及R²的含義如上述定義，或

ii)與合適引入R⁵的化合物反應(yīng)，其中R⁵表示式b.)、c.)、d.)或e.)的基團，

其中(X)表示鹵素原子或氫原子，

且使得如此所得的通式(V)的經(jīng)活化的酯：

其中Q、Z、R³、R⁵、Y及n的含義如上述定義，

與通式(IV)的胺反應(yīng)，其中R¹及R²的含義如上述定義。

我們還發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明通式(I)的化合物也可以通過在2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鎓氯化物及堿存在下，使通式(II)的化合物與通式(IV)的化合物反應(yīng)而制備，其中在式中的取代基的含義如上述定義(方法iii)。

通式(III)及(V)的中間體是新的化合物。

對于合適引入R⁴的化合物，優(yōu)選可使用1,1’-羰基二咪唑(DCI)或1,1’-硫羰基二咪唑，對于在存在活化劑的給定情況下引入R⁵的化合物，可使用N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、N-羥基-5-降冰片烯-內(nèi)-2,3-二甲酰胺、1-羥基苯并三唑、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽、N,N’-二琥珀酰亞胺基碳酸酯(DSC)或N,N’-二琥珀酰亞胺基草酸酯，特別是N,N’-二琥珀酰亞胺基碳酸酯。

對于活化劑，可使用N,N’-二異丙基碳二亞胺、N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺或2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鎓氯化物，優(yōu)選N,N’-二異丙基碳二亞胺。

根據(jù)本發(fā)明在方法i)的過程中，可以在醚類溶劑或芳族溶劑或極性非質(zhì)子溶劑或在它們的混合物中引入R⁴，使用例如二異丙醚、叔丁基甲基醚、2-甲基四氫呋喃、甲苯、茴香醚、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N-甲基吡咯烷酮，特別是四氫呋喃。所得的通式(III)經(jīng)活化的酰胺在分離后或無分離時與通式(IV)的胺反應(yīng)。引入基團R⁴期間的反應(yīng)溫度是在20-80℃之間，優(yōu)選是70℃，而式(III)與(IV)化合物的反應(yīng)是在20-80℃之間進行，優(yōu)選在室溫進行。

根據(jù)本發(fā)明在方法ii)的過程中，引入基團R⁵是在醚類溶劑或芳族溶劑或極性非質(zhì)子溶劑或在它們的混合物中進行，使用例如二異丙醚、叔丁基甲基醚、2-甲基四氫呋喃、甲苯、茴香醚、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N-甲基吡咯烷酮，特別是四氫呋喃。所得的通式(V)經(jīng)活化的酯在分離后或無分離時與通式(IV)的胺反應(yīng)。引入基團R⁵期間的反應(yīng)溫度是在0-80℃之間，優(yōu)選在室溫，而式(V)與(IV)化合物的反應(yīng)是在20-80℃之間進行，優(yōu)選在室溫進行。

根據(jù)本發(fā)明在方法iii)的過程中，反應(yīng)是在醚類溶劑或芳族溶劑或極性非質(zhì)子溶劑或在它們的混合物中進行，使用例如二異丙醚、叔丁基甲基醚、2-甲基四氫呋喃、甲苯、茴香醚、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N-甲基吡咯烷酮或四氫呋喃。至于堿，可以使用經(jīng)常使用的堿，例如吡啶、N-甲基嗎啉、二異丙基乙基胺、1,5-二氮雜二環(huán)[4,3,0]壬-5-烯、1,8-二氮雜二環(huán)[5,4,0]十一碳-7-烯或三乙胺。

反應(yīng)是在0-70℃之間的溫度進行，其通過向通式(II)化合物在有機溶劑中的溶液中在0-70℃優(yōu)選30℃加入通式(IV)化合物、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鎓氯化物及2摩爾當(dāng)量的堿。將混合物先在此溫度攪拌且隨后逐漸加熱直到起始物質(zhì)消失。通過TLC追蹤反應(yīng)。

方法i、ii或iii也可以在一鍋法條件下進行。

對于通式(IV)的胺，在比馬前列素的情形下，適于最終化合物的胺，可以使用乙胺。

對于通式(IA)化合物的制備

其中R¹、R²、R³、Y及n的含義如上述定義，

使用根據(jù)本發(fā)明通式(IIA)的化合物作為起始物質(zhì)。

通式(IIA)的化合物：

其中在式中

R³表示直鏈或支鏈、飽和或不飽和的C_4-6烴基，或C_4-10烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基，或任選地經(jīng)烷基或鹵素原子取代的苯基、C_7-10烷基芳基或雜芳基，

Y表示(CH₂)_n基團或O原子或S原子，且

n＝0-3，

可以根據(jù)本發(fā)明制備，其通過將通式(XII)的內(nèi)酯二醇(lactondiol)：

其中R³、Y及n的含義如上述定義，

還原為通式(XIII)的內(nèi)酯三醇(lactontriol)：

其中R³、Y及n的含義如上述定義，

隨后移除式(XIII)化合物的保護基，

且將如此得到通式(XIV)的化合物，

其中R³、Y及n的含義如上述定義，

通過Wittig反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成通式(IIA)的化合物。

通式(XII)化合物的還原可以通過已知方法進行，例如用二異丁基氫化鋁在四氫呋喃介質(zhì)中。保護基可以通過已知方法在酸性或堿性介質(zhì)中移除，優(yōu)選在堿性介質(zhì)中移除。

通式(XIII)的內(nèi)酯三醇衍生物：

其中R³表示直鏈或支鏈、飽和或不飽和的C_4-6烴基，或C_4-10烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基，或任選地經(jīng)烷基或鹵素原子取代的苯基、C_7-10烷基芳基或雜芳基，

Y表示(CH₂)_n基團或O原子或S原子，且n＝0-3，

是新的化合物。

根據(jù)本發(fā)明的另一個具體實施方案，具體的通式IIA化合物式(IIB)化合物也可以制備成結(jié)晶形式，其中R³表示苯基且Y表示-(CH₂)-基團。

(IIB)

式(IIB)化合物的結(jié)晶形式是新的化合物。

式(IIB)化合物可以以結(jié)晶形式制備，其通過向含有式(IIB)化合物的混合物中加入酯類及醚類溶劑的混合物。

根據(jù)此方法，使用二甲醚、乙醚、二異丙醚優(yōu)選乙醚及二異丙醚作為醚型溶劑，及使用乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯優(yōu)選乙酸異丙酯作為酯型溶劑。結(jié)晶作用是在-30℃及30℃之間進行，優(yōu)選在0-25℃之間進行。將如此所得的結(jié)晶的混懸液攪拌1-24小時，優(yōu)選8小時，隨后過濾并用醚類溶劑洗滌，優(yōu)選用二異丙醚洗滌。過濾后的結(jié)晶在25-50℃之間真空干燥，優(yōu)選在35-40℃真空干燥。

通式(II)及(XII)的化合物可以通過已知的方法制備，例如描述于US 5359095、WO 93/00329。

本發(fā)明方法的優(yōu)點是所要的比馬前列素最終產(chǎn)物(如果需要時)可以通過結(jié)晶的比馬前列素酸合成。本發(fā)明方法的另一個優(yōu)點是所要的最終產(chǎn)物是通過新的中間體、結(jié)晶、活化的酯或酰胺合成，其(如果需要時)可以分離且(如果需要時)可以通過結(jié)晶或色譜法純化。由于施加羧酸活化劑(例如DSC、DCI)，不需要對位置9、11及15的仲羥基進行保護，沒有觀察到平行的反應(yīng)例如二聚物形成，不論是在活化的酯或活化的酰胺的情形還是在最終酰胺形成的條件下，且本發(fā)明經(jīng)活化的羧酸衍生物容易以高收率及純度分離。

令人驚奇地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明結(jié)晶經(jīng)活化的羧酸衍生物可以通過結(jié)晶法容易地純化以消除雜質(zhì)且也可以在溫和的反應(yīng)條件下且以高收率簡易地轉(zhuǎn)化成所要的酰胺最終產(chǎn)物。

熟知的是在活性藥物成分(API)的情形中，雜質(zhì)的量是一個關(guān)鍵問題，在比馬前列素的情形中，每種未知雜質(zhì)的量必須低于0.1％。為了保持此非常嚴(yán)格的限制，根據(jù)本發(fā)明的方法使用比馬前列素酸的結(jié)晶作用及活性羧酸衍生物的結(jié)晶作用代替在WO09153206中所述的昂貴的制備性HPLC拆分。

本發(fā)明的另一個實施方案是制備式(IB)的比馬前列素的高熔點結(jié)晶形式II的方法。

通過本發(fā)明的方法，可以制備化學(xué)與熱力學(xué)穩(wěn)定的且無其它結(jié)晶形式的高熔點結(jié)晶形式II的比馬前列素。

下面的專利申請是涉及比馬前列素產(chǎn)物的結(jié)晶作用：US 2005/0209337 A1、WO 2009/153206 A2、US 2009/0163596 A1。

在US 2009/0163596 A1的實施例30中，比馬前列素的高熔點結(jié)晶形式(DSC峰讀取值為79℃)(進一步：結(jié)晶形式II)通過其X-射線衍射、其在KBr片中的IR光譜及其DSC及TGA曲線進行表征。

WO 2009/153206描述了通過制備性HPLC、隨后通過結(jié)晶法而純化比馬前列素產(chǎn)物。結(jié)晶作用是由乙腈溶劑或從作為溶解溶劑的乙腈和作為沉淀溶劑的TBME(叔丁基甲基醚)進行。根據(jù)該描述，通過此方法可以制備比馬前列素的高熔點結(jié)晶形式(DSC峰讀取值為79℃)。通過重復(fù)該方法，申請人沒有成功得到比馬前列素的高熔點結(jié)晶形式。

US 2009/0163596描述了比馬前列素的結(jié)晶形式I及其制備。比馬前列素的結(jié)晶形式I通過其熔點(62-64℃)、DSC、X-射線衍射及IR研究而表征。其詳細(xì)描述結(jié)晶方法，例如溶解方法(在接近沸點溫度的有機溶劑中或有機溶解溶劑與沉淀溶劑的混合物中)、冷卻方法、從母液分離沉淀的結(jié)晶形式及干燥方法(在低溫的真空下)。比馬前列素的高熔點結(jié)晶形式(DSC峰讀取值為79℃)無法通過在US 2009/0163596所述的方法制備。

通過本發(fā)明的方法，可以制備比馬前列素的化學(xué)與熱力學(xué)穩(wěn)定的、高熔點的結(jié)晶形式II(＝高熔點的結(jié)晶形式(DSC峰讀取值為79℃)，其不含結(jié)晶形式I。形式II通過其熔點(72-78℃)、DSC研究及IR與X-射線粉末衍射研究而表征。

本發(fā)明方法的本質(zhì)是，由在后處理且蒸發(fā)后含有比馬前列素的反應(yīng)混合物，或由比馬前列素的任何結(jié)晶或非結(jié)晶的形式或由它們的任何比例的混合物，通過從質(zhì)子或醚類溶劑的結(jié)晶作用，可以制備熱力學(xué)穩(wěn)定的純的形式II。結(jié)晶方法如下：將計算量的溶劑添加至油性或結(jié)晶的粗比馬前列素中，然后干燥并定期暴露至機械效應(yīng)。

根據(jù)上述，本發(fā)明涉及用于制備式(IB)的比馬前列素的結(jié)晶形式II的方法，其特征是將計算量的醚類或質(zhì)子溶劑添加至在后處理且蒸發(fā)后的含有比馬前列素的反應(yīng)混合物或比馬前列素的任何結(jié)晶或非結(jié)晶的形式或它們的任何比例的混合物中，如果需要時將所得的混合物暴露至機械效應(yīng)，然后干燥并均勻化。

在上述方法中所得的結(jié)晶形式II的熔點是在72-78℃之間，根據(jù)DSC研究的吸熱峰是在73-79℃之間且熔化熱高于75焦耳/克。

圖VI、VIII及IV分別呈現(xiàn)在根據(jù)本發(fā)明方法所得的結(jié)晶形式II的DSC曲線、X-射線粉末衍射曲線及IR光譜。

圖V、VII及III分別呈現(xiàn)結(jié)晶形式I的DSC曲線、X-射線粉末衍射曲線及IR光譜。

在根據(jù)本發(fā)明的方法中，申請人使用計算的量、適宜是20-60重量％、優(yōu)選是35重量％的質(zhì)子溶劑，特別是醇類例如甲醇、乙醇和/或水。優(yōu)選使用水作為質(zhì)子溶劑。

至于機械效應(yīng)，申請人施加攪拌或刮擦，或兩者。添加的溶劑通過干燥除去。干燥在-60℃及70℃之間的溫度在真空進行，尤其在35℃在真空進行。

至于醚類溶劑，申請人施加計算的量、優(yōu)選是2000-8000重量％的二甲醚、乙醚、二異丙醚，優(yōu)選乙醚。添加的溶劑通過干燥除去。干燥是在低溫通過使得氮氣經(jīng)過而進行，優(yōu)選在0-(-)50℃之間通過使得氮氣經(jīng)過而進行。

本發(fā)明還涉及以下方面：

項1.用于制備通式(I)的前列腺素酰胺的方法，

-其中在式中

用虛線標(biāo)示的鍵可以是單鍵或雙鍵，在位置5,6及13,14為雙鍵的情形下，其可以是順式或反式取向，

Q表示羥基且Z表示羥基或氧代基團，

R¹及R²獨立地表示氫原子或直鏈或支鏈的C_1-10烷基或芳烷基，任選地經(jīng)-ONO₂、芳烷基或芳基取代，其含有雜原子，

R³表示直鏈或支鏈、飽和或不飽和的C_4-6烴基，或C_4-10烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基，或任選地經(jīng)烷基或鹵素原子取代的苯基、任選地經(jīng)烷基或鹵素原子取代的C_7-10烷基芳基或任選地經(jīng)烷基或鹵素原子取代的雜芳基，

Y表示(CH₂)_n基團或O原子或S原子，且其中n＝0-3，

所述方法的特征在于：

使得通式(II)的酸：

其中在式中

用虛線標(biāo)示的鍵可以是單鍵或雙鍵，在位置5,6及13,14為雙鍵的情形下，其可以是順式或反式取向，

Q表示羥基且Z表示羥基或氧代基團，

R³表示直鏈或支鏈、飽和或不飽和的C_4-6烴基，或C_4-10烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基，或任選地經(jīng)烷基或鹵素原子取代的苯基、任選地經(jīng)烷基或鹵素原子取代的C_7-10烷基芳基或任選地經(jīng)烷基或鹵素原子取代的雜芳基，

Y表示(CH₂)_n基團或O原子或S原子，且其中n＝0-3，

i)與合適引入基團R⁴的化合物反應(yīng)，其中R⁴表示式a.)的基團，

且使得如此所得的通式(III)的酰胺

其中Q、Z、R³、R⁴、Y及n的含義如上述定義，

與通式(IV)的胺反應(yīng)

NHR¹R² IV.

-其中R¹及R²的含義如上述定義，或

ii)與合適引入基團R⁵的化合物反應(yīng)，其中R⁵表示式b.)、c.)、d.)或e.)的基團，

其中(X)表示鹵素原子或氫原子，

且使得如此所得的通式(V)的經(jīng)活化的酯

其中Q、Z、R³、R⁵、Y及n的含義如上述定義，

與通式(IV)的胺反應(yīng)，其中R¹及R²的含義如上述定義，或

iii.)在2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鎓氯化物及堿存在下，與通式(IV)的胺反應(yīng)，其中R¹及R²的含義如上述定義。

項2.通式(III)的化合物，

其中在式中

用虛線標(biāo)示的鍵可以是單鍵或雙鍵，在位置5,6及13,14的雙鍵的情形下，其可以是順式或反式取向，

Q表示羥基且Z表示羥基或氧代基團，

R³表示直鏈或支鏈、飽和或不飽和的C_4-6烴基，或C_4-10烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基，或任選地經(jīng)烷基或鹵素原子取代的苯基、任選地經(jīng)烷基或鹵素原子取代的C_7-10烷基芳基或任選地經(jīng)烷基或鹵素原子取代的雜芳基，

Y表示(CH₂)_n基團或O原子或S原子，且其中n＝0-3，

且

R⁴表示式a.)的基團

項3.通式(V)的化合物，

-其中在式中

用虛線標(biāo)示的鍵可以是單鍵或雙鍵，在位置5,6及13,14為雙鍵的情形下，其可以是順式或反式取向，

Q表示羥基且Z表示羥基或氧代基團，

R³表示直鏈或支鏈、飽和或不飽和的C_4-6烴基，或C_4-10烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基，或任選地經(jīng)烷基或鹵素原子取代的苯基、任選地經(jīng)烷基或鹵素原子取代的C_7-10烷基芳基或任選地經(jīng)烷基或鹵素原子取代的雜芳基，

Y表示(CH₂)_n基團或O原子或S原子，且n＝0-3，

且

R⁵表示式b.)、c.)、d.)或e.)的基團，

其中(X)表示鹵素原子或氫原子。

項4.項1的方法i)的方法，其特征在于合適引入該基團R⁴的化合物是1,1’-羰基二咪唑或1,1’-硫羰基二咪唑。

項5.項1的方法ii)的方法，其特征在于對于在存在活性劑的給定情形下引入基團R⁵，使用N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、N-羥基-5-降冰片烯-內(nèi)-2,3-二甲酰胺、1-羥基苯并三唑、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽、N,N’-二琥珀酰亞胺基碳酸酯或N,N’-二琥珀酰亞胺基草酸酯。

項6.項5的方法，其特征在于所施用的活化劑是N,N’-二異丙基碳二亞胺、N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺或2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鎓氯化物。

項7.項1的方法，其特征在于該反應(yīng)是在醚型、芳族或極性非質(zhì)子溶劑或它們的混合物中進行。

項8.項1的方法，其特征在于引入基團R⁴是在20至80℃之間的溫度進行，優(yōu)選在70℃的溫度進行。

項9.項1的方法i)的方法，其特征在于式(III)與式(IV)化合物的反應(yīng)是在20至80℃之間的溫度進行。

項10.項1的方法ii)的方法，其特征在于該反應(yīng)是在醚型、芳族或極性非質(zhì)子溶劑或它們的混合物中進行。

項11.項1的方法ii)的方法，其特征在于引入基團R⁵是在0至80℃之間的溫度進行。

項12.項1的方法ii)的方法，其特征在于式(V)與式(IV)化合物的反應(yīng)是在20至80℃之間的溫度進行，優(yōu)選在室溫進行。

項13.項1的方法i)或ii)的方法，其特征在于式(III)或式(V)的活化的羧酸衍生物通過結(jié)晶和/或色譜法純化。

項14.項1的方法iii)的方法，其特征在于該反應(yīng)是在醚型、芳族或極性非質(zhì)子溶劑或它們的混合物中進行。

項15.項7、10或14的方法，其特征在于使用四氫呋喃作為溶劑。

項16.項1的方法iii)的方法，其特征在于該反應(yīng)是在0至70℃之間的溫度進行。

項17.項1的方法iii)的方法，其特征在于使用的堿是N-甲基嗎啉、N,N-二異丙基乙基胺、1,5-二氮雜二環(huán)[4,3,0]壬-5-烯或1,8-二氮雜二環(huán)[5,4,0]十一碳-7-烯。

項18.項1的方法，其特征在于所使用的式(IV)的堿是乙胺。

項19.項1的方法i)、ii)或iii)的方法，其特征在于該反應(yīng)是在一鍋法條件下進行。

項20.用于制備通式(IIA)化合物的方法，

其中在式中

R³表示直鏈或支鏈、飽和或不飽和的C_4-6烴基，或C_4-10烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基，或任選地經(jīng)烷基或鹵素原子取代的苯基、任選地經(jīng)烷基或鹵素原子取代的C_7-10烷基芳基或任選地經(jīng)烷基或鹵素原子取代的雜芳基，

Y表示(CH₂)_n基團或O原子或S原子，且n＝0-3，

所述方法的特征是將通式(XII)的內(nèi)酯二醇：

其中R³、Y及n的含義如上述定義，

還原成通式(XIII)的內(nèi)酯三醇：

其中R³、Y及n的含義如上述定義，

移除通式(XIII)化合物的保護基，并將所得的通式(XIV)的化合物：

其中R³、Y及n的含義如上述定義，

通過Wittig反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成通式(IIA)的化合物。

項21.通式(XIII)的內(nèi)酯三醇，

其中R³表示直鏈或支鏈、飽和或不飽和的C_4-6烴基，或C_4-10烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基，或任選地經(jīng)烷基或鹵素原子取代的苯基、任選地經(jīng)烷基或鹵素原子取代的C_7-10烷基芳基或任選地經(jīng)烷基或鹵素原子取代的雜芳基，

Y表示(CH₂)_n基團或O原子或S原子，且n＝0-3。

項22.結(jié)晶形式的式(IIB)化合物，

項23.用于制備結(jié)晶形式的式(IIB)化合物的方法，其特征在于向含有式(IIB)化合物的混合物中加入酯型與醚型溶劑的混合物。

項24.項23的方法，其特征在于使用甲醚、乙醚、二異丙醚優(yōu)選乙醚及二異丙醚作為醚型溶劑。

項25.項23的方法，其特征在于使用乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯優(yōu)選乙酸異丙酯作為酯型溶劑。

項26.項23的方法，其特征在于結(jié)晶是在(-)30℃及30℃之間的溫度進行，優(yōu)選在0至25℃之間的溫度進行。

項27.項23的方法，其特征在于將晶體的混懸液攪拌1至24小時，優(yōu)選8小時。

項28.項23的方法，其特征在于將晶體混懸液過濾并用醚型溶劑洗滌，優(yōu)選用二異丙醚洗滌。

項29.項23的方法，其特征在于將該過濾的晶體在25至50℃之間真空干燥，優(yōu)選在35至40℃之間真空干燥。

項30.用于制備式(IB)的比馬前列素的結(jié)晶形式II的方法，

其特征在于：在后處理及蒸發(fā)后，于含有比馬前列素的反應(yīng)混合物或比馬前列素的任何結(jié)晶或非結(jié)晶形式或它們的任何比例的混合物中，加入計算量的醚型或質(zhì)子溶劑，如果需要時將其暴露至機械效應(yīng)，且隨后干燥并均勻化。

項31.經(jīng)項30的方法制備的結(jié)晶形式II，其特征在于其熔點是在72至78℃之間。

項32.經(jīng)項30的方法制備的結(jié)晶形式II，其特征在于根據(jù)DSC研究，吸熱峰在72至79℃之間且其熔化熱高于75焦耳/克。

項33.項30的方法，其特征在于使用20-60質(zhì)量％的質(zhì)子溶劑，優(yōu)選是35質(zhì)量％的質(zhì)子溶劑。

項34.項30的方法，其特征在于使用醇和/或水作為質(zhì)子溶劑。

項35.項34的方法，其特征在于使用甲醇或乙醇作為醇。

項36.項34的方法，其特征在于使用水作為質(zhì)子溶劑。

項37.項30的方法，其特征在于使用2000-8000質(zhì)量％的醚型溶劑。

項38.項30方法，其特征在于使用二甲醚、乙醚、二異丙醚作為醚型溶劑。

項39.項30的方法，其特征在于使用攪拌或刮擦或兩者作為機械效應(yīng)

項40.項30的方法，其特征在于添加的溶劑通過干燥除去。

項41.項33及40的方法，其特征在于干燥在(-)60℃及70℃之間的溫度在真空下進行。

項42.項37及40的方法，其特征在于干燥在低溫優(yōu)選在0至(-)50℃之間通過使得氮氣經(jīng)過而進行。

產(chǎn)物的鑒定是借助于下面的分析儀器而進行：

NMR光譜通過Bruker-Avance III-500MHz儀器而記錄，DSC曲線通過Mettler-Toledo DSC 1/700儀器而記錄，IR光譜通過Perkin-Elmer Spektrum400FT-IR光譜儀而記錄，MS光譜通過Shimadzu LC-MS-IT-TOF儀器而記錄。熔點通過Büchi Melting Point B-545裝置確定。

本發(fā)明的其它細(xì)節(jié)是在實施例中描述，但本發(fā)明不受限于這些實施例。

附圖說明

圖1.實施例1a的內(nèi)酯三醇的IR光譜。

圖2.實施例1/c1的比馬前列素酸的IR光譜。

圖3.實施例14/a的形式I的IR光譜。

圖4.實施例10.)的形式II的IR光譜。

圖5.實施例14/a的形式I的DSC曲線。

圖6.實施例10的形式II的DSC曲線。

圖7.實施例14/a的形式I的X-射線衍射曲線。

圖8.實施例10的形式II的X-射線衍射曲線。

圖9.實施例1/c2.)的比馬前列素酸的X-射線衍射曲線。

圖10.實施例1/c2.)的比馬前列素酸的DSC曲線。

具體實施方式

1.制備起始物質(zhì)

a.)制備[1,1’-聯(lián)苯]-4-羧酸((3aR,4R,5R,6aS)-六氫-4-[(1E,3S)-3-羥基-5-苯基-1-戊烯-1-基]-2-羥基-2H-環(huán)戊二烯并[b]呋喃-5-基)酯(PPB-內(nèi)酯三醇)

將55克的[1,1’-聯(lián)苯]-4-羧酸((3aR,4R,5R,6aS)-六氫-4-[(1E,3S)-3-羥基-5-苯基-1-戊烯-1-基]-2-氧代-2H-環(huán)戊二烯并[b]呋喃-5-基)酯(PPB-內(nèi)酯二醇)的內(nèi)酯基

在1000毫升四氫呋喃(THF)溶劑中在(-)65-(-)85℃用422毫升二異丁基氫化鋁的己烷溶液(DIBAL-H)還原。將反應(yīng)混合物用NaHSO₄溶液破壞，將水相用乙酸乙酯萃取，將有機相用NaHCO₃溶液洗滌并在40-50℃將溶劑除去。將粗物質(zhì)蒸發(fā)后得到46.2克油狀物。

所得的PPB-內(nèi)酯三醇的結(jié)構(gòu)式：

在叔丁基甲基醚(TBME):己烷混合物中結(jié)晶后，從粗油狀物得到41.6克白色結(jié)晶。

熔點：91.1-91.7℃

實施例1a的內(nèi)酯三醇的IR光譜如圖I所示。

¹³C及¹H NMR數(shù)據(jù)：

*重疊的¹H NMR信號(在括號中的數(shù)字是指信號基團在PMR光譜中的位置編號，方向：朝向減少的位移)

**¹³C NMR信號與DMSO溶劑的多重譜線重疊。

b.)制備(3aR,4R,5R,6aS)-六氫-4-[(1E,3S)-3-羥基-5-苯基-1-戊烯-1-基]-2H-環(huán)戊二烯并[b]呋喃-2,5-二醇(內(nèi)酯三醇)

將46.2克的[1,1’-聯(lián)苯]-4-羧酸((3aR,4R,5R,6aS)-六氫-4-[(1E,3S)-3-羥基-5-苯基-1-戊烯-1-基]-2-羥基-2H-環(huán)戊二烯并[b]呋喃-5-基)酯(PPB-內(nèi)酯三醇)油狀物溶解在230毫升甲醇中且在加入6.6克K₂CO₃后在35-45℃去?；?。在(-)5-0℃用0.5M磷酸溶液將反應(yīng)混合物的pH調(diào)整至7-8。將沉淀的結(jié)晶濾出并用甲醇:水混合物洗滌。將母液蒸發(fā)，用乙酸乙酯萃取，將有機相通過Na₂SO₄干燥，將干燥的物質(zhì)濾出并將產(chǎn)物通過加入己烷而結(jié)晶。得到26克白色結(jié)晶的物質(zhì)。

產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式：

熔點：98-103℃

¹³C及¹H NMR數(shù)據(jù)：

*重疊的¹H NMR信號(在括號中的數(shù)字是指信號基團在PMR光譜中的位置編號，方向：朝向減少的位移)。

c.)制備7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羥基-2-[(1E,3S)-3-羥基-5-苯基-1-戊烯-1-基]-環(huán)戊基]-5-庚烯酸,(5Z)-(比馬前列素酸)：

c1.)將108克4-羧基丁基溴化鏻(KBFBr)溶解在800毫升THF中并將溶液冷卻至0-(-)5℃。在此溶液中先加入91克叔丁醇鉀(KOtBu)，且攪拌并冷卻至(-10)-(-15)℃后，加入25克內(nèi)酯三醇在THF中的溶液。當(dāng)達到預(yù)期的轉(zhuǎn)化后，用水將反應(yīng)混合物破壞，隨后加入EtOAc。將水相用EtOAc洗滌。將水相用NaHSO₄溶液酸化至pH＝2并用EtOAc萃取。將合并的有機相用15％NaCl溶液洗滌，通過Na₂SO₄干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘留物從乙酸乙酯與二異丙醚的混合物結(jié)晶。將結(jié)晶濾出并洗滌，將濾液蒸發(fā)。將所得的黃色油狀物在硅膠上通過色譜法(用二異丙醚-丙酮洗脫劑)純化。得到25.5克油狀物。

所得的比馬前列素酸的IR光譜如圖II所示。

c2.)將實施例1/c1.)所得的產(chǎn)物溶解在60毫升乙酸異丙酯中并在攪拌下在其中加入40毫升乙醚。將少量的比馬前列素酸的晶種添加至反應(yīng)混合物中。在攪拌下逐漸冷卻至0℃并在其中加入約60毫升二異丙醚。將混懸液在此溫度攪拌一夜后過濾并用二異丙醚洗滌且在真空干燥，得到20.4克晶狀比馬前列素酸。

所得的比馬前列素酸的DSC曲線顯示在圖X且X-射線粉末衍射曲線是在圖IX。

產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式：

熔點：63.0-65.5℃

¹³C及¹H NMR數(shù)據(jù)：

*部分或完全重疊的¹H NMR信號(在括號中的數(shù)字是指信號基團在PMR光譜中的位置編號，方向：朝向減少的位移)。

2.)制備7-[3,5-二羥基-2-(3-羥基-5-苯基-戊-1-烯基)-環(huán)戊基]-5-庚烯酸(2,5-二氧代-吡咯烷-1-基)酯(活化的酯)

將27.5克實施例1/c2.)的比馬前列素酸溶解在270毫升THF中并在室溫在其中加入13.7克N,N’-二異丙基碳二亞胺，隨后加入13.7克N-羥基琥珀酰亞胺。將混合物在此溫度攪拌后倒在1N NaHSO₄溶液及叔丁基甲基醚(TBME)的混合物上。分離各相。將有機相用1N NaHCO₃溶液洗滌，將水性-堿性相用TBME萃取。將合并的有機相通過Na₂SO₄干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘留物從己烷:丙酮的混合物結(jié)晶，得到30.04克白色結(jié)晶狀物質(zhì)。

產(chǎn)物：

熔點：93.5-103.4℃

3.)將27.5克實施例1/c1.)的比馬前列素酸溶解在270毫升THF中并在室溫在其中加入11.5克碳酸鉀及19.6克N,N’-二琥珀酰亞胺基碳酸酯。將反應(yīng)混合物在攪拌下逐漸加熱至60℃且隨后倒在1N NaHSO₄溶液及叔丁基甲基醚(TBME)的混合物上。分離各相。將有機相用1N NaHCO₃溶液洗滌，將水性-堿性相用TBME萃取。將合并的有機相通過Na₂SO₄干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘留物從己烷:丙酮的混合物結(jié)晶，得到30.9克白色結(jié)晶狀物質(zhì)。

產(chǎn)物：

熔點：93.5-103.4℃

¹³C及¹H NMR數(shù)據(jù)：

*重疊的¹³C NMR，DMSO信號。**,***,⁺,⁺⁺,⁺⁺⁺,^#：重疊的¹H NMR信號。

4.)制備7-[3,5-二羥基-2-(3-羥基-5-苯基-戊-1-烯基)-環(huán)戊基]-5-庚烯酸1,3-二氧代-1,3-二氫-異吲哚-2-基酯(活化的酯)

將2克的比馬前列素酸溶解在20毫升THF中并在室溫在此溶液中加入1克N-羥基-鄰苯二甲酰亞胺和1毫升N,N’-二異丙基碳二亞胺。將反應(yīng)混合物攪拌2小時后倒在1N NaHSO₄溶液及叔丁基甲基醚(TBME)的混合物上。分離各相。將有機相用1N NaHCO₃溶液洗滌，將水性-堿性相用TBME萃取。將合并的有機相通過Na₂SO₄干燥，過濾并蒸發(fā)。將殘留物從己烷:丙酮的混合物結(jié)晶，得到1.5克白色結(jié)晶狀物質(zhì)。

產(chǎn)物：

熔點：83.2-84.5℃

¹³C及¹H NMR數(shù)據(jù)：

^$DMSO信號重疊的¹³C NMR。^$$重疊的¹³C NMR信號。*,**,***,⁺,++:重疊的¹H NMR信號。

5.)通過活化的酯制備7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羥基-2-[(1E,3S)-3-羥基-5-苯基-1-戊烯基]-環(huán)戊基]-N-乙基-5-庚烯酰胺,(5Z(-)比馬前列素)

將27.5克的比馬前列素酸溶解在270毫升THF中并在室溫在此溶液中加入13.7克N,N’-二異丙基碳二亞胺，隨后加入13.7克N-羥基琥珀酰亞胺。將混合物在室溫攪拌。所得的活化酯不分離。

完成酯形成后，將70毫升乙胺在THF中的2M溶液添加至反應(yīng)混合物中。將混合物攪拌直到達成預(yù)期的轉(zhuǎn)化，然后將其倒在1N NaHSO₄溶液及叔丁基甲基醚(TBME)的混合物上。分離各相。將有機相用1N NaHCO₃溶液洗滌，將水性-堿性相用TBME萃取。將合并的有機相通過Na₂SO₄干燥，過濾并蒸發(fā)后得到25.4克油狀物。

產(chǎn)物：

¹³C及¹H NMR數(shù)據(jù)：

MS數(shù)據(jù)

MS光譜：

正離子化：

預(yù)期的化學(xué)式：

C₂₅H₃₇NO₄

測量的實際質(zhì)量：438.2648[M+Na]+

預(yù)期的實際質(zhì)量：438.2615[M+Na]+ΔM＝3.3mDa及7.53ppm

C₂₅H₃₅NO₃(M-H₂O)

測量的實際質(zhì)量：398.2655[M-H₂O+H]+

預(yù)期的實際質(zhì)量：398.2690[M-H₂O+H]+ΔM＝-3.5mDa及8.79ppm

MSMS(先驅(qū)離子：438.26)

預(yù)期的化學(xué)式：

C₂₅H₃₅NO₃(M-H₂O)

測量的實際質(zhì)量：420.2520[M-H2O+Na]+

預(yù)期的實際質(zhì)量：420.2509[M-H2O+Na]+ΔM＝1.1mDa及2.62ppm

C₂₅H₃₂NO₃(M-H₂O-5H)

測量的實際質(zhì)量：394.2366[M-H₂O-5H]+

預(yù)期的實際質(zhì)量：394.2377[M-H₂O-5H]+ΔM＝-1.1mDa及2.79ppm

C₂₅H₃₀NO₂(M-2xH₂O-5H)

測量的實際質(zhì)量：376.2258[M-2xH₂O-5H]+

預(yù)期的實際質(zhì)量：376.2271[M-2xH₂O-5H]+ΔM＝-1.3mDa及3.46ppm

6.)通過活化的酯制備比馬前列素

將27.5克的比馬前列素酸溶解在270毫升THF中并在室溫在此溶液中加入11.5克碳酸鉀及19.6克N,N’-二琥珀酰亞胺基碳酸酯。將反應(yīng)混合物在攪拌下逐漸加熱至60℃。所得的活化酯不分離。

活化的酯形成后，將70毫升乙胺在THF中的2M溶液添加至反應(yīng)混合物中。當(dāng)反應(yīng)完成后將混合物倒在1N NaHSO₄溶液及EtOAc的混合物上。將有機相用1N NaHCO₃溶液洗滌，將水性-堿性相用EtOAc萃取。將合并的有機相用NaCl溶液洗滌并通過Na₂SO₄干燥。將干燥的物質(zhì)濾出，將濾液蒸發(fā)后得到25.7克油狀物。

產(chǎn)物：

7.)通過活化的酰胺制備比馬前列素

將27.5克的比馬前列素酸溶解在270毫升吡啶中并在其中加入13.7克1,1’-羰基二咪唑。將混合物在20-25℃攪拌直到發(fā)生活化的酰胺形成。所得的活化酰胺不分離。

將70毫升乙胺在THF中的2M溶液添加至在室溫的反應(yīng)混合物中并將混合物攪拌直到達成預(yù)期的轉(zhuǎn)化。然后將混合物倒在1N NaHSO₄溶液及叔丁基甲基醚(TBME)的混合物上。分離各相，將有機相用1N NaHCO₃溶液洗滌并將水性-堿性相用TBME萃取。將合并的有機相通過Na₂SO₄干燥，過濾并將濾液蒸發(fā)后得到23.82克油狀物。

產(chǎn)物：

8.)從純化的經(jīng)活化的酯制備比馬前列素

將30.9克實施例3的經(jīng)活化的酯溶解在270毫升THF中并在此溶液中加入70毫升乙胺溶解在THF中的2M溶液。反應(yīng)完成后，將混合物倒在1N NaHSO₄溶液及EtOAc的混合物上。將有機相用1N NaHCO₃溶液洗滌。將水性-堿性相用EtOAc萃取。將合并的有機相用NaCl溶液洗滌并通過Na₂SO₄干燥。將干燥的物質(zhì)濾出并將濾液蒸發(fā)。在所得的油狀物中加入35質(zhì)量％的水且將產(chǎn)物結(jié)晶。得到24.8克高于99.5％純度的白色比馬前列素結(jié)晶。

產(chǎn)物：

熔點：71.9-72.5℃

HPLC：99.6％比馬前列素，低于0.3％反式-比馬前列素，0.1％其它雜質(zhì)

9.)根據(jù)方法iii.)制備比馬前列素

將2.00克比馬前列素酸溶解在20毫升四氫呋喃(THF)中并在30℃先加入1.29克2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鎓氯化物及1.44毫升三乙胺，經(jīng)10分鐘攪拌后，加入2.57毫升乙胺在THF中的2M溶液。將反應(yīng)混合物在1小時內(nèi)逐漸加熱至70℃并將混合物在此溫度攪拌直到起始物質(zhì)消失(約1小時)。通過TLC追蹤反應(yīng)。

反應(yīng)完成后，將混合物倒在1N NaHSO₄溶液及乙酸異丙酯(iPrOAc)的混合物上。將有機相用1N NaHCO₃溶液洗滌，將水性-堿性相用iPrOAc萃取。將合并的有機相用NaCl溶液洗滌并通過Na₂SO₄干燥。將干燥的物質(zhì)濾出并將濾液蒸發(fā)后得到1.41克油狀物

產(chǎn)物：

10.)從粗比馬前列素油狀物制備比馬前列素的結(jié)晶形式II

在根據(jù)實施例6制備的比馬前列素油狀物中，加入35質(zhì)量％的純水。將混合物充分?jǐn)嚢韬笤谧罡?5℃的溫度真空干燥，且每2小時攪拌并刮擦。完成干燥后，將混合物均勻化。此產(chǎn)物的IR光譜顯示在圖IV且此產(chǎn)物的DSC曲線顯示在圖VI。生產(chǎn)的形式II的X-射線衍射曲線顯示在圖VIII。

收率：96.9％

熔點：78℃

DSC起點：73.56℃

11.)制備比馬前列素的結(jié)晶形式II

將根據(jù)實施例5制備的粗比馬前列素在加熱下溶解在3000倍量的乙醚中。然后在(-)20-(-)30℃通過使得氮氣緩慢通過將溶劑除去。將所得的結(jié)晶均勻化，或先暴露至機械效應(yīng)且隨后均勻化。

收率：94.4％

熔點：75.9℃

DSC起點：72.92℃

12.)制備比馬前列素的結(jié)晶形式II

在根據(jù)實施例6制備的粗比馬前列素中加入35質(zhì)量％的甲醇。將混合物充分?jǐn)嚢韬笤谧罡?5℃的溫度真空干燥，且每2小時攪拌并刮擦。完成干燥后，將混合物均勻化。

收率：95.8％

熔點：77.2℃

DSC起點：73.07℃

13.)制備比馬前列素的結(jié)晶形式II

在根據(jù)實施例6制備的粗比馬前列素中加入17.5質(zhì)量％的純水及17.5質(zhì)量％的乙醇。將混合物充分?jǐn)嚢韬笤谧罡?5℃的溫度真空干燥，且每2小時攪拌并刮擦。完成干燥后，將混合物均勻化。

收率：92.3％

熔點：72.9℃

DSC起點：72.96℃

14.)

a.)制備比馬前列素的結(jié)晶形式I(根據(jù)專利申請US 20090163596的實施例38)

將5.2克的粗比馬前列素從106克乙腈結(jié)晶：將混合物加熱至接近沸點的溫度，使熱溶液冷卻至室溫并將混合物在此溫度攪拌1小時，然后在0-5℃攪拌2小時。將沉淀的結(jié)晶濾出，用20克冷(0-5℃)乙腈洗滌并在0-5℃真空干燥1小時，在室溫經(jīng)半小時且在30-40℃經(jīng)2小時。

得到4.3克的比馬前列素的結(jié)晶形式I。其IR光譜顯示在圖III，其DSC曲線顯示在圖V且其形式I的X-射線衍射曲線顯示在圖VII。

收率：83％

熔點：62.1℃

DSC起點：63.61℃

b.)從形式I開始制備比馬前列素的結(jié)晶形式II

在根據(jù)實施例14a制備的比馬前列素的結(jié)晶形式I中加入35質(zhì)量％的純水。將混合物充分?jǐn)嚢韬笤谧罡?5℃的溫度真空干燥，且每2小時攪拌并刮擦。完成干燥后，將混合物均勻化。

收率：97.3％

熔點：77.7℃

DSC起點：73.14℃

15.)制備比馬前列素結(jié)晶形式II及I的混合物的結(jié)晶形式II

在結(jié)晶形式II及I的50％-50％混合物中，加入35質(zhì)量％的純水。將混合物充分?jǐn)嚢韬笤谧罡?5℃的溫度真空干燥，且每2小時攪拌并刮擦。完成干燥后，將混合物均勻化。

收率：97.6％

熔點：78.2℃

DSC起點：73.77℃。