本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體領(lǐng)域，特別是涉及一種4-硝基吲哚的制備方法。
背景技術(shù)：
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吲哚類化合物是雜環(huán)化合物中的一個重要的分支，在自然界中分布十分廣泛，具有多種生理活性，在農(nóng)藥、醫(yī)藥、染料以及發(fā)光材料等領(lǐng)域均具有重要的作用。在農(nóng)藥方面，吲哚類化合物可以作為殺菌劑或者植物生長調(diào)節(jié)劑等。在醫(yī)藥方面，具有解熱鎮(zhèn)痛、降血壓、擴(kuò)張血管、抗組胺以及抗癌等生物活性。此外，吲哚類還可以用作香料或染料的合成原料。吲哚類化合物的應(yīng)用于人們的日常生物息息相關(guān)，因此關(guān)于吲哚類化合物的合成研究具有重要意義。
4-硝基吲哚的合成方法有很多種，比如以下幾種：(1)通過2-甲基-3硝基苯環(huán)閉環(huán)合成4-硝基吲哚；(2)通過間硝基苯胺腙環(huán)化然后再水解制得4-硝基吲哚；(3)通過間二硝基苯衍生物來制得4-硝基吲哚。這些方法雖然已經(jīng)取得了實(shí)驗(yàn)室方面的成功，但是均存在一些缺陷如反應(yīng)條件較苛刻、原料較昂貴或副產(chǎn)物較高等，使其難以大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
中國專利201010145377.8公開了一種4-硝基吲哚的制備方法，在燒瓶中，將2-甲基-3-硝基苯、原甲酸三乙酯、草酸按一定比例加入，加熱回流反應(yīng)一定時間后，降溫至0～10℃后，緩慢滴加乙醇鉀的乙醇溶液，在常溫下繼續(xù)反應(yīng)一段時間后，將反應(yīng)液倒入冰水中，出現(xiàn)大量固體，抽濾得到固體，即為4-硝基吲哚。該方法具有收率高，易于操作等特點(diǎn)。但是，該制備方法中仍使用了一些較為危險的的試劑，有較高的安全隱患。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
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本發(fā)明的目的是提供一種4-硝基吲哚的制備方法，該方法使用三元催化劑體系，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率高，選擇性強(qiáng)。并且，該制備方法所需反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)成本較低，具有較高的工業(yè)化生產(chǎn)前景。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：
一種4-硝基吲哚的制備方法，包括以下步驟：
將4-甲氧基苯肼鹽酸鹽進(jìn)行硝化反應(yīng)制得3-硝基-4-甲氧基苯肼鹽酸鹽，之后在催化劑催化下，與乙醛反應(yīng)，制得5-甲氧基-4-硝基吲哚，最后脫除甲氧基既得所需4-硝基吲哚。
優(yōu)選的，所述4-硝基吲哚的制備方法的具體操作過程為：
(1)將4-甲氧基苯肼鹽酸鹽溶解于濃硫酸中，向其中加入濃硝酸，進(jìn)行硝化反應(yīng)，制備3-硝基-4-甲氧基苯肼鹽酸鹽；
(2)將制備的3-硝基-4-甲氧基苯肼鹽酸鹽溶解于DMF中，加入少量濃硫酸，以及催化劑混合均勻，加入過量的乙醛，控制溫度在60-80℃，回流反應(yīng)90-120min，反應(yīng)結(jié)束后，過濾，制得5-甲氧基-4-硝基吲哚；
(3)將制得的5-甲氧基-4-硝基吲哚溶解于乙酸/甲苯溶液中，控制溫度在0-4℃，加入BBr3反應(yīng)30min后，加入甲醇，停止反應(yīng)，減壓脫除溶劑后，重結(jié)晶既得所需4-硝基吲哚。
優(yōu)選的，所述催化劑為氯化鋅、乙酸銅和五氯化鈮的混合物。
優(yōu)選的，所述催化劑為氯化鋅、乙酸銅和五氯化鈮摩爾比為6：2：1的混合物。
優(yōu)選的，所述4-甲氧基苯肼鹽酸鹽與濃硝酸的摩爾比為1：(1.2-1.5)。
優(yōu)選的，所述3-硝基-4-甲氧基苯肼鹽酸鹽與催化劑的投料質(zhì)量比為1：(0.02-0.04)。
優(yōu)選的，所述5-甲氧基-4-硝基吲哚、BBr3以及甲醇的摩爾比為1：(2-3)：(0.5-0.8)。
其中，物料與溶劑的質(zhì)量比是本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)先有技術(shù)進(jìn)行推斷的，在此不再進(jìn)行詳細(xì)描述。
本發(fā)明具有以下有益效果，采用新型的復(fù)合催化劑，有效的提高取代反應(yīng)的選擇性，使得產(chǎn)物純度高，產(chǎn)率高。其次，反應(yīng)過程所需條件較為溫和，操作簡單，能源浪費(fèi)較少。總之，該方法操作成本低，生產(chǎn)效率高，具有良好的工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)前景。
具體實(shí)施方式：
為了更好的理解本發(fā)明，下面通過實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)一步說明，實(shí)施例只用于解釋本發(fā)明，不會對本發(fā)明構(gòu)成任何的限定。
實(shí)施例1
(1)將100mmol 4-甲氧基苯肼鹽酸鹽溶解于濃硫酸中，向其中加入150mmol濃硝酸，進(jìn)行硝化反應(yīng)，制備3-硝基-4-甲氧基苯肼鹽酸鹽；
(2)將制備的10g 3-硝基-4-甲氧基苯肼鹽酸鹽溶解于DMF中，加入少量濃硫酸，以及0.2g催化劑混合均勻，加入過量的乙醛，控制溫度在70℃，回流反應(yīng)90min，反應(yīng)結(jié)束后，過濾，制得5-甲氧基-4-硝基吲哚；
(3)將制得的10mmol 5-甲氧基-4-硝基吲哚溶解于乙酸/甲苯溶液中，控制溫度在0-4℃，加入30mmol的BBr3反應(yīng)30min后，加入7mmol甲醇，停止反應(yīng)，減壓脫除溶劑后，重結(jié)晶既得所需4-硝基吲哚。
實(shí)施例2
(1)將100mmol 4-甲氧基苯肼鹽酸鹽溶解于濃硫酸中，向其中加入130mmol濃硝酸，進(jìn)行硝化反應(yīng)，制備3-硝基-4-甲氧基苯肼鹽酸鹽；
(2)將制備的10g 3-硝基-4-甲氧基苯肼鹽酸鹽溶解于DMF中，加入少量濃硫酸，以及0.4g催化劑混合均勻，加入過量的乙醛，控制溫度在60℃，回流反應(yīng)90min，反應(yīng)結(jié)束后，過濾，制得5-甲氧基-4-硝基吲哚；
(3)將制得的10mmol 5-甲氧基-4-硝基吲哚溶解于乙酸/甲苯溶液中，控制溫度在0-4℃，加入20mmol的BBr3反應(yīng)30min后，加入5mmol甲醇，停止反應(yīng)，減壓脫除溶劑后，重結(jié)晶既得所需4-硝基吲哚。
實(shí)施例3
(1)將100mmol 4-甲氧基苯肼鹽酸鹽溶解于濃硫酸中，向其中加入140mmol濃硝酸，進(jìn)行硝化反應(yīng)，制備3-硝基-4-甲氧基苯肼鹽酸鹽；
(2)將制備的10g 3-硝基-4-甲氧基苯肼鹽酸鹽溶解于DMF中，加入少量濃硫酸，以及0.3g催化劑混合均勻，加入過量的乙醛，控制溫度在70℃，回流反應(yīng)100min，反應(yīng)結(jié)束后，過濾，制得5-甲氧基-4-硝基吲哚；
(3)將制得的10mmol 5-甲氧基-4-硝基吲哚溶解于乙酸/甲苯溶液中，控制溫度在0-4℃，加入30mmol的BBr3反應(yīng)30min后，加入7mmol甲醇，停止反應(yīng)，減壓脫除溶劑后，重結(jié)晶既得所需4-硝基吲哚。
實(shí)施例4
(1)將100mmol 4-甲氧基苯肼鹽酸鹽溶解于濃硫酸中，向其中加入150mmol濃硝酸，進(jìn)行硝化反應(yīng)，制備3-硝基-4-甲氧基苯肼鹽酸鹽；
(2)將制備的10g 3-硝基-4-甲氧基苯肼鹽酸鹽溶解于DMF中，加入少量濃硫酸，以及0.3g催化劑混合均勻，加入過量的乙醛，控制溫度在80℃，回流反應(yīng)120min，反應(yīng)結(jié)束后，過濾，制得5-甲氧基-4-硝基吲哚；
(3)將制得的10mmol 5-甲氧基-4-硝基吲哚溶解于乙酸/甲苯溶液中，控制溫度在0-4℃，加入20mmol的BBr3反應(yīng)30min后，加入8mmol甲醇，停止反應(yīng)，減壓脫除溶劑后，重結(jié)晶既得所需4-硝基吲哚。