本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種制備恩曲他濱中間體的新工藝。
背景技術(shù)：
恩曲他濱(emtricitabine)，化學(xué)名為4-氨基-5-氟-1-[(2R,5S)-2-羥甲基-1,3-氧硫雜戊環(huán)-5-基]-2(1H)-嘧啶酮，其結(jié)構(gòu)式如式(a)所示，
是由美國Gilead Sciences公司開發(fā)的HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，2003年7月首次在美國上市，臨床用于治療艾滋病和乙型肝炎。
恩曲他濱一般通過式(1)還原制備
目前有文獻(xiàn)報道采用路線1合成式(1)所示化合物：(2R,5R)-5-羥基-1,3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸l-孟基酯(2)經(jīng)鹵化制得(2R,5R)-5-羥基-1,3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸l-孟基酯(3)；5-氟胞嘧啶(4)經(jīng)硅烷化保護(hù)得到硅烷化的5-氟胞嘧啶式(5)，式(3)所示化合物與硅烷化的5-氟胞嘧啶式(5)發(fā)生親核取代反應(yīng)后水解獲得式(1)所示化合物
路線1：
但目前文獻(xiàn)報道的工藝條件苛刻，試劑腐蝕性大，5-氟胞嘧啶(4)經(jīng)硅烷化收率低導(dǎo)致總收率極低；且制得的式(1)所示化合物純度低，反復(fù)重結(jié)晶才能獲得合格的產(chǎn)品。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種高收率、高純度、反應(yīng)條件溫和的制備恩曲他濱中間體的新工藝。
本發(fā)明第一方面提供一種恩曲他濱中間體，即式(3)所述化合物的制備方法
本發(fā)明第二方面提供一種恩曲他濱中間體，即式(5)所述化合物的制備方法
本發(fā)明第三方面提供一種恩曲他濱中間體，即式(1)所述化合物的制備方法
本發(fā)明第四方面提供一種恩曲他濱中間體，即式(1)所述化合物的的純化工藝
為了達(dá)到本發(fā)明目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
本發(fā)明第一方面提供一種恩曲他濱中間體，即式(3)所述化合物的制備方法
其包括：往反應(yīng)容器中加入酰胺，鹵代烴溶劑,降溫至-5～5℃，滴加三光氣鹵代烴溶液，加完后，加入式(2)所示化合物，加完后，15～25℃下保溫攪拌至反應(yīng)完畢；
進(jìn)一步地，所述酰胺可選自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙基胺等中的一種或幾種；所述鹵代烴溶劑可選自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或1，2-二氯乙烷中的一種或幾種；
進(jìn)一步地，所述酰胺與式(2)所示化合物的摩爾比為1.0以上，三光氣與式(2)所示化合物的摩爾比為1.0以下，優(yōu)選0.25～0.5，更優(yōu)選0.35。
本發(fā)明第二方面提供一種恩曲他濱中間體，即式(5)所述化合物的制備方法
其包括如下步驟：在容器中加入5-氟胞嘧啶(4)、碘化鈉、催化量的硫酸銨、六甲基二硅氧烷、鹵代烴溶劑，加熱至回流，反應(yīng)完畢后降溫至室溫，
進(jìn)一步地，所述碘化鈉與5-氟胞嘧啶的摩爾比可為0.1～1.0，優(yōu)選0.3～0.7，更優(yōu)選0.5；六甲基二硅氧烷與5-氟胞嘧啶的摩爾比可為1.0以上，在某些實施例中，六甲基二硅氧烷與5-氟胞嘧啶的摩爾比可為1.1；所述催化量的硫酸胺是指硫酸胺的用量為5-氟胞嘧啶的2.0wt％以下。
本發(fā)明第三方面提供一種恩曲他濱中間體，即式(1)所述化合物的制備方法
其包括以下步驟：
(1)往反應(yīng)容器中加入酰胺，鹵代烴溶劑,降溫至-5～5℃，滴加三光氣鹵代烴溶液，加完后，分批加入式(2)所示化合物，加完后，15～25℃下保溫攪拌；
(2)在另一容器中加入5-氟胞嘧啶(4)、碘化鈉、催化量的硫酸銨、六甲基二硅氧烷、鹵代烴溶劑，加熱至回流，反應(yīng)完畢后降溫至室溫，室溫下加入步驟(1)制得的料液；
(3)控溫35℃下，將步驟(2)所得料液加入裝有有機胺和水的容器中進(jìn)行水解反應(yīng)。
進(jìn)一步地，步驟(1)所述酰胺可選自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙基胺等中的一種或幾種；所述鹵代烴溶劑可選自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或1，2-二氯乙烷中的一種或幾種；
所述酰胺與式(2)所示化合物的摩爾比為1.0以上，三光氣與式(2)所示化合物的摩爾比為1.0以下，優(yōu)選0.25～0.5，更優(yōu)選0.35。
進(jìn)一步地，步驟(2)所述碘化鈉與5-氟胞嘧啶的摩爾比可為0.1～1.0，優(yōu)選0.3～0.7，更優(yōu)選0.5；六甲基二硅氧烷與5-氟胞嘧啶的摩爾比可為1.0以上，在某些實施例中，六甲基二硅氧烷與5-氟胞嘧啶的摩爾比可為1.1；所述催化量的硫酸胺是指硫酸胺的用量為5-氟胞嘧啶的2.0wt％以下。
進(jìn)一步地，步驟(3)所述有機胺可選自二乙胺、三乙胺、乙二胺、二異丙胺、環(huán)己胺、嗎啉或哌嗪等中的一種或幾種；所述有機胺與水的質(zhì)量比0.2～1.0，優(yōu)選0.4。
本發(fā)明第三方面提供一種恩曲他濱中間體，即式(1)所述化合物的的純化工藝
包括如下步驟：將式(1)所述化合物加入乙腈中，約70℃下打漿后減壓蒸干，降溫至0℃，離心，冰乙腈洗滌、烘干，得式(1)所述化合物精品。
進(jìn)一步地，所述乙腈與式(1)所述化合物的質(zhì)量比約為1.5。
進(jìn)一步地，所述式(1)所述化合物精品的純度為99％以上，優(yōu)選99.5％，更優(yōu)選99.7％以上，單個雜質(zhì)含量小于0.2％。
本發(fā)明的優(yōu)點：
A.(2R,5R)-5-羥基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧基l-孟基酯(2)氯化用三光氣代替二氯亞砜，操作方便，腐蝕性小，能延長設(shè)備使用年限；
B.5-氟胞嘧啶硅烷化反應(yīng)中加入碘化鈉，收率大幅提高；
C.式(1)所述化合物粗品采用乙腈析晶，純度高，產(chǎn)品一次合格重量收率109.6％，摩爾收率79.1％，純度99.77％，單雜0.16％。
(2R,5R)-5-羥基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧基l-孟基酯(2)經(jīng)三光氣氯化和硅烷保護(hù)的5-氟胞嘧啶反應(yīng)后，經(jīng)水解、析晶得到恩曲他濱中間體，式(1)所述化合物精品，總收率達(dá)85％以上，純度99.7％以上，單雜為0.2％以下，確實保證了恩曲他濱藥物的安全與有效。
術(shù)語“室溫”是指溫度大約為18℃至大約30℃，或大約20℃至大約24℃或大約22℃。
本發(fā)明中的數(shù)字均為近似值，無論有否使用“大約”或“約”等字眼。數(shù)字的數(shù)值有可能會出現(xiàn)1％、2％、5％、7％、8％、10％、15％或20％等差異。每當(dāng)公開一個具有N值的數(shù)字時，任何具有N+/-1％，N+/-2％，N+/-3％，N+/-5％，N+/-7％，N+/-8％，N+/-10％，N+/-15％或N+/-20％值的數(shù)字會被明確地公開，其中“+/-”是指加或減。每當(dāng)公開一個數(shù)值范圍的一個下限，RL，和一個上限，RU，時，任何處于該公開了的范圍之內(nèi)的數(shù)值會被明確地公開。特別是，包含了以下該范圍內(nèi)明確地公開的數(shù)值：R＝RL+K*(RU-RL)，其中K是一個按1％的增量增加的從1％到100％的變量，即：1％、2％、3％、4％、5％、50％、51％、52％······95％、96％、97％、98％、99％或100％。另外，還明確地在此公開了上述以兩個R數(shù)字定義的數(shù)值范圍。
具體實施方式
為了使本領(lǐng)域的技術(shù)人員更好地理解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面進(jìn)一步披露一些非限制實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。
實施例1
往反應(yīng)釜中加入DMF(33.5kg，444.5mol)，二氯甲烷725kg,N2保護(hù)下降溫至0℃，約2.5小時內(nèi)滴加三光氣(46kg，155mol)的二氯甲烷(325kg)溶液，加完后，1小時內(nèi)分批加入(2R,5R)-5-羥基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧基l-孟基酯(2)(125kg，433.5mol)，加完后，18℃～20℃下保溫攪拌1小時，料液為淡黃色溶液。
實施例2
往反應(yīng)釜中加入5-氟胞嘧啶56.25kg(403.5mol)，碘化鈉30.3kg(201.7mol)，硫酸銨(0.75kg，5.65mol)，六甲基二硅氧烷(75kg，464.7mol)，二氯甲烷300kg，懸浮液加熱回流，6小時后，淡黃色澄清液。
實施例3式(1)所述化合物的制備工藝
1、往反應(yīng)釜中加入DMF(33.5kg，444.5mol)，二氯甲烷725kg,N2保護(hù)下降溫至0℃，約2.5小時內(nèi)滴加三光氣(46kg，155mol)的二氯甲烷(325kg)溶液，加完后，1小時內(nèi)分批加入(2R,5R)-5-羥基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧基l-孟基酯(2)(125kg，433.5mol)，加完后，18℃～20℃下保溫攪拌1小時，料液為淡黃色溶液。
2、往另一反應(yīng)釜中加入5-氟胞嘧啶56.25kg(403.5mol)，碘化鈉30.3kg(201.7mol)，硫酸銨(0.75kg，5.65mol)，六甲基二硅氧烷(75kg，464.7mol)，二氯甲烷300kg，懸浮液加熱回流，6小時后，淡黃色澄清液；
3、降溫至25℃，小于30℃下加入第2步料液，冒出大量白煙，逐漸變成乳白色，約30分鐘后，料液逐漸變成淺黃色渾濁液，35℃反應(yīng)過夜。
4、往水解釜中加入三乙胺(112.5kg)和275kg水，控溫30℃下加入上步料液，加完后，攪拌1小時后，分下有機層，用水洗滌，有機層減壓蒸干，得褐色固體161kg，純度98.17％。
實施例4式(1)所述化合物的純化
往式(1)所述化合物粗品161kg中加入250kg乙腈70℃打漿30分鐘，繼續(xù)減壓蒸干，再往殘留物中加入250kg乙腈，70℃打漿1小時，降溫至0℃，離心，冰乙腈潑洗烘干，得干品137kg，重量收率109.6％，摩爾收率85.1％，純度99.77％，單雜0.16％。
以上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)選實施例而已，并不用于限制本發(fā)明，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，本發(fā)明可以有各種更改和變化。凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。