一種新的頭孢米諾鈉化合物的制作方法

本發(fā)明涉及一種新的化合物及其制備方法，尤其涉及一種新的頭孢米諾鈉化合物及其制備方法，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。
背景技術(shù)：
：頭孢米諾鈉(CefminoxSodium)，其化學(xué)名稱為(6R,7S)－7β－[(S)－2－[(2－氨基－2-羧乙基)硫]乙酰氨基]－7α－甲氧基－3－[(1－甲基－1H－四唑－5－基)硫]甲基]－8－氧－5－硫雜－1－氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛－2－烯－2－甲酸單鈉鹽七水合物，分子式為C16H21N7NaO7S3·7H2O，分子量為667.67。其性狀為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭或微臭。本品在水中易溶，在甲醇中微溶，在無水乙醇、乙醚、三氯甲烷或丙酮中不溶。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：頭孢米諾鈉為頭霉素類抗生素，其對β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定。該品與β-內(nèi)酰胺抗生素作用點(diǎn)青霉素結(jié)合蛋白有很強(qiáng)的親和性，能抑制細(xì)胞壁的生物合成，并能結(jié)合于肽多糖，抑制肽多糖與脂蛋白結(jié)合而促進(jìn)溶菌。此外，該品還能與革蘭陰性菌特有的外膜脂蛋白的二氨基庚二酸結(jié)合，在短時(shí)間內(nèi)顯示其很強(qiáng)的雙重殺菌作用。頭孢米諾鈉由半合成法制取，其作用性質(zhì)與第三代頭孢菌素相近，對大腸桿菌、克雷伯桿菌、變形桿菌、流感桿菌、擬桿菌及鏈球菌具較強(qiáng)抗菌活性，對腸球菌無抗菌活性。臨床應(yīng)用于敏感菌所致的下列感染：呼吸道感染、泌尿道感染、腹內(nèi)感染(包括膽道感染、腹膜炎等)、泌尿生殖系統(tǒng)感染，也可用于敗血癥。注射用頭孢米諾鈉的主要成份為頭孢米諾鈉，無輔料，其性狀為白色或類白色結(jié)晶性粉末。制劑規(guī)格：0.25g、0.5g、1.0g、1.5g、2.0g。該產(chǎn)品在存放過程中容易發(fā)生降解和聚合反應(yīng)，從而導(dǎo)致出現(xiàn)藥物活性成分含量降低，雜質(zhì)增多等影響其產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性的重要問題，這也是導(dǎo)致臨床應(yīng)用中出現(xiàn)較多過敏現(xiàn)象的主要誘因。而且，注射用頭孢米諾鈉配置成溶液后雜質(zhì)增加更加迅猛，因此在配制成溶液后應(yīng)盡快使用，不宜久置，室溫下保存不超過12小時(shí)，冰箱中保存不超過24小時(shí)，這給臨床使用帶來諸多不便。申請人通過改變原料晶型力求尋找出一個(gè)很好的解決辦法。中國專利CN201210341373.6公開了一種頭孢米諾鈉化合物晶體及其制備方法，該晶型的頭孢米諾鈉化合物晶體具有較低的高分子聚合物含量，較優(yōu)良的穩(wěn)定性；中國專利CN201610238202.9公開了一種頭孢米諾鈉化合物及注射用頭孢米諾鈉與制備方法，所提供的頭孢米諾鈉化合物在穩(wěn)定性方面具有良好的性能，流動(dòng)性好，更適合藥品制造和長期儲(chǔ)存；中國專利CN201310229318.2公開了一種頭孢米諾鈉化合物及其制備方法，所述產(chǎn)品具有更好的儲(chǔ)存穩(wěn)定性和流動(dòng)性，易于分裝和混合，但現(xiàn)有技術(shù)中的這些產(chǎn)品配置成溶液后的穩(wěn)定性均還是不理想。因此，臨床上急需開發(fā)出一種更穩(wěn)定、使用更安全的注射用頭孢米諾鈉產(chǎn)品。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明目的在于，針對現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供了一種新的頭孢米諾鈉化合物，該頭孢米諾鈉化合物是一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的新晶型的頭孢米諾鈉化合物，并通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)，該種晶型的頭孢米諾鈉化合物的穩(wěn)定性優(yōu)于已有晶型，流動(dòng)性好，臨床使用更方便，從而保證了用藥的安全性。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，采用以下技術(shù)方案：本發(fā)明提供一種如式(I)所示的新的頭孢米諾鈉化合物：所述新的頭孢米諾鈉化合物，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖譜中在2θ為5.66±0.1°、11.31±0.1°、12.49±0.1°、17.08±0.1°、19.89±0.1°、20.43±0.1°、22.49±0.1°、22.85±0.1°、25.21±0.1°、27.50±0.1°處顯示特征峰。上述一種新的頭孢米諾鈉化合物，該新的頭孢米諾鈉化合物的差示掃描量熱圖譜在166℃-168℃有一個(gè)特征吸熱峰。上述一種新的頭孢米諾鈉化合物，該新的頭孢米諾鈉化合物，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖譜中在2θ為15.81±0.1°、16.82±0.1°、19.39±0.1°、21.22±0.1°、25.49±0.1°、28.67±0.1°、29.03±0.1°、29.78±0.1°、31.96±0.1°、33.95±0.1°處顯示特征峰。上述一種新的頭孢米諾鈉化合物，該新的頭孢米諾鈉化合物的差示掃描量熱圖譜在167.27±1℃處有特征吸熱峰。根據(jù)前述新的頭孢米諾鈉化合物，其中，該新的頭孢米諾鈉化合物的制備方法包括以下步驟：將頭孢米諾鈉粗品加入一定配比的水與二甲基乙醇胺的混合溶劑中，加熱至回流溶解，再向溶液中加入乙醚進(jìn)而形成混合溶劑體系，然后降溫冷卻析晶，過濾，洗滌，真空干燥，得到新的頭孢米諾鈉化合物。上述新的頭孢米諾鈉化合物的制備方法，所述的頭孢米諾鈉粗品與水和二甲基乙醇胺的重量g：體積ml：體積ml之比為10：50～65：3～5。上述新的頭孢米諾鈉化合物的制備方法，所述混合溶劑體系中水、二甲基乙醇胺和乙醚的體積ml比為50～65：3～5：8～12。上述新的頭孢米諾鈉化合物的制備方法，所述的降溫冷卻析晶，其溫度降為0～10℃。上述新的頭孢米諾鈉化合物的制備方法，所述的洗滌，其使用的溶劑為丙酮。上述新的頭孢米諾鈉化合物的制備方法，所述的真空干燥，其干燥所使用的溫度50～60℃。本發(fā)明還提供了一種注射用頭孢米諾鈉，是由上述新的頭孢米諾鈉化合物經(jīng)無菌分裝而成的粉針劑。上述注射用頭孢米諾鈉，其制備方法包括如下步驟：在無菌條件下，洗瓶工序經(jīng)過將西林瓶用純化水浸泡→超聲波洗滌→純化水沖淋→超濾水沖淋→注射用水沖淋之后，自動(dòng)進(jìn)入隧道烘箱中，隧道烘箱有保溫良好的箱體、輸送帶、加熱管和層流潔凈系統(tǒng)組成，小瓶在輸送帶上，經(jīng)預(yù)熱后320℃高溫5分鐘以上滅菌、冷卻至40℃以下，由輸送帶自動(dòng)送入分裝潔凈區(qū)，供分裝使用；膠塞經(jīng)超聲波循環(huán)和純化水粗洗→純化水和超聲波精洗→注射用水精洗→純蒸汽滅菌→抽真空熱風(fēng)循環(huán)干燥→冷卻至40℃以下用于分裝扣塞；分裝機(jī)采用螺桿分裝，電腦控制脈沖系數(shù)，定量將上述新的頭孢米諾鈉化合物無菌原料藥灌入小瓶，使用分析天平抽查裝量，自動(dòng)扣塞；扣好塞的西林瓶，送至軋蓋工序，軋蓋機(jī)由震蕩器將鋁蓋篩選，逐個(gè)扣在分裝好并扣有膠塞的小瓶上，軋頭將鋁蓋軋緊，送至燈檢臺(tái)，燈檢合格后送入包裝工序，在包裝工序貼簽后，經(jīng)驗(yàn)貨裝盒入箱，封箱即為成品?？傊?，本發(fā)明人通過大量實(shí)驗(yàn)，通過對結(jié)晶工藝參數(shù)的嚴(yán)格控制，意外的獲得了與現(xiàn)有技術(shù)均不同的新晶型的頭孢米諾鈉化合物。通過本發(fā)明實(shí)施例1-3可以看出，本發(fā)明所制備得到的新的頭孢米諾鈉化合物流動(dòng)性好，更能滿足藥物制劑學(xué)的要求，更適合制備各種藥物制劑。通過本發(fā)明實(shí)施例4-6可以看出，由本發(fā)明所述的新的頭孢米諾鈉化合物制備得到的粉針劑穩(wěn)定性好，且配成注射液后能穩(wěn)定48小時(shí)以上，大大延長了放置時(shí)間，從而提高了用藥安全性和有效性，避免不良反應(yīng)的發(fā)生率。附圖說明圖1本發(fā)明實(shí)施例1所述新的頭孢米諾鈉化合物的X-射線粉末衍射圖譜圖2本發(fā)明實(shí)施例1所述新的頭孢米諾鈉化合物的DSC譜圖具體實(shí)施方式下面通過具體實(shí)施方式對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明，但只是用于幫助理解本發(fā)明，使本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)或使用本發(fā)明，不對本發(fā)明構(gòu)成任何限制。實(shí)施例1制備本發(fā)明所述的新的頭孢米諾鈉化合物將頭孢米諾鈉粗品1000g加入10L三口瓶內(nèi)，加水6000mL和二甲基乙醇胺400mL，攪拌、加熱至回流溶解，再向溶液中加入1000mL乙醚，然后緩慢降溫冷卻至5℃，攪拌析晶，過濾，丙酮洗滌，55℃真空干燥，得到新的頭孢米諾鈉化合物959g，收率95.9％。新的頭孢米諾鈉化合物的X-射線粉末衍射圖在反射角2θ為(精度為±0.1°)：5.66°、11.31°、12.49°、15.81°、16.82°、17.08°、19.39°、19.89°、20.43°、21.22°、22.49°、22.85°、25.21°、25.49°、27.50°、28.67°、29.03°、29.78°、31.96°、33.95°處有特征吸收峰，如圖1所示。其DSC圖譜在167.27℃附近有特征吸熱峰(精度為±1℃)，如圖2所示。實(shí)施例2制備本發(fā)明所述的新的頭孢米諾鈉化合物將頭孢米諾鈉粗品1000g加入10L三口瓶內(nèi)，加水5000mL和二甲基乙醇胺300mL，攪拌、加熱至回流溶解，再向溶液中加入800mL乙醚，然后緩慢降溫冷卻至10℃，攪拌析晶，過濾，丙酮洗滌，50℃真空干燥，得到新的頭孢米諾鈉化合物926g，收率92.6％。實(shí)施例3制備本發(fā)明所述的新的頭孢米諾鈉化合物將頭孢米諾鈉粗品1000g加入10L三口瓶內(nèi)，加水6500mL和二甲基乙醇胺500mL，攪拌、加熱至回流溶解，再向溶液中加入1200mL乙醚，然后緩慢降溫冷卻至0℃，攪拌析晶，過濾，丙酮洗滌，60℃真空干燥，得到新的頭孢米諾鈉化合物937g，收率93.7％。實(shí)施例4制備本發(fā)明所述的注射用頭孢米諾鈉，規(guī)格：0.5g處方：制備方法：在無菌條件下，洗瓶工序經(jīng)過將西林瓶用純化水浸泡→超聲波洗滌→純化水沖淋→超濾水沖淋→注射用水沖淋之后，自動(dòng)進(jìn)入隧道烘箱中，隧道烘箱有保溫良好的箱體、輸送帶、加熱管和層流潔凈系統(tǒng)組成，小瓶在輸送帶上，經(jīng)預(yù)熱后320℃高溫5分鐘以上滅菌、冷卻至40℃以下，由輸送帶自動(dòng)送入分裝潔凈區(qū)，供分裝使用；膠塞經(jīng)超聲波循環(huán)和純化水粗洗→純化水和超聲波精洗→注射用水精洗→純蒸汽滅菌→抽真空熱風(fēng)循環(huán)干燥→冷卻至40℃以下用于分裝扣塞；分裝機(jī)采用螺桿分裝，電腦控制脈沖系數(shù)，定量將實(shí)施例1中制備的新的頭孢米諾鈉化合物無菌原料灌入小瓶，使用分析天平抽查裝量，自動(dòng)扣塞；扣好塞的西林瓶，送至軋蓋工序，軋蓋機(jī)由震蕩器將鋁蓋篩選，逐個(gè)扣在分裝好并扣有膠塞的小瓶上，軋頭將鋁蓋軋緊，送至燈檢臺(tái)，燈檢合格后送入包裝工序，在包裝工序貼簽后，經(jīng)驗(yàn)貨裝盒入箱，封箱即為成品。實(shí)施例5制備本發(fā)明所述的注射用頭孢米諾鈉，規(guī)格：1.0g處方：制備方法：在無菌條件下，洗瓶工序經(jīng)過將西林瓶用純化水浸泡→超聲波洗滌→純化水沖淋→超濾水沖淋→注射用水沖淋之后，自動(dòng)進(jìn)入隧道烘箱中，隧道烘箱有保溫良好的箱體、輸送帶、加熱管和層流潔凈系統(tǒng)組成，小瓶在輸送帶上，經(jīng)預(yù)熱后320℃高溫5分鐘以上滅菌、冷卻至40℃以下，由輸送帶自動(dòng)送入分裝潔凈區(qū)，供分裝使用；膠塞經(jīng)超聲波循環(huán)和純化水粗洗→純化水和超聲波精洗→注射用水精洗→純蒸汽滅菌→抽真空熱風(fēng)循環(huán)干燥→冷卻至40℃以下用于分裝扣塞；分裝機(jī)采用螺桿分裝，電腦控制脈沖系數(shù)，定量將實(shí)施例2中制備的新的頭孢米諾鈉化合物無菌原料灌入小瓶，使用分析天平抽查裝量，自動(dòng)扣塞；扣好塞的西林瓶，送至軋蓋工序，軋蓋機(jī)由震蕩器將鋁蓋篩選，逐個(gè)扣在分裝好并扣有膠塞的小瓶上，軋頭將鋁蓋軋緊，送至燈檢臺(tái)，燈檢合格后送入包裝工序，在包裝工序貼簽后，經(jīng)驗(yàn)貨裝盒入箱，封箱即為成品。實(shí)施例6制備本發(fā)明所述的注射用頭孢米諾鈉，規(guī)格：2.0g處方：制備方法：在無菌條件下，洗瓶工序經(jīng)過將西林瓶用純化水浸泡→超聲波洗滌→純化水沖淋→超濾水沖淋→注射用水沖淋之后，自動(dòng)進(jìn)入隧道烘箱中，隧道烘箱有保溫良好的箱體、輸送帶、加熱管和層流潔凈系統(tǒng)組成，小瓶在輸送帶上，經(jīng)預(yù)熱后320℃高溫5分鐘以上滅菌、冷卻至40℃以下，由輸送帶自動(dòng)送入分裝潔凈區(qū)，供分裝使用；膠塞經(jīng)超聲波循環(huán)和純化水粗洗→純化水和超聲波精洗→注射用水精洗→純蒸汽滅菌→抽真空熱風(fēng)循環(huán)干燥→冷卻至40℃以下用于分裝扣塞；分裝機(jī)采用螺桿分裝，電腦控制脈沖系數(shù)，定量將實(shí)施例3中制備的新的頭孢米諾鈉化合物無菌原料灌入小瓶，使用分析天平抽查裝量，自動(dòng)扣塞；扣好塞的西林瓶，送至軋蓋工序，軋蓋機(jī)由震蕩器將鋁蓋篩選，逐個(gè)扣在分裝好并扣有膠塞的小瓶上，軋頭將鋁蓋軋緊，送至燈檢臺(tái)，燈檢合格后送入包裝工序，在包裝工序貼簽后，經(jīng)驗(yàn)貨裝盒入箱，封箱即為成品。本發(fā)明所制備的產(chǎn)品，其流動(dòng)性、穩(wěn)定性較市售品均有顯著提高。試驗(yàn)例1流動(dòng)性比較本發(fā)明對比例A為按照專利CN201310229318.2中“實(shí)施例1”的方法制備的原料樣品，本發(fā)明對比例B為按照專利CN201610238202.9中“實(shí)施例1”的方法制備的原料樣品。休止角是檢驗(yàn)粉體流動(dòng)性好壞的最簡便的方法，休止角越小，說明摩擦力越小，流動(dòng)性越好。本試驗(yàn)采用注入法(固定漏斗法)測定實(shí)施例1、實(shí)施例2和實(shí)施例3所制備的新的頭孢米諾鈉化合物樣品；對比例A；對比例B與頭孢米諾鈉原料市售品1和市售品2的休止角。將待測樣品倒入漏斗，使其輕輕地、均勻地落入圓盤中心，形成一個(gè)圓錐體，當(dāng)物料從粉體斜邊沿圓盤邊緣中自由落下時(shí)停止加料，用量角器測定休止角，測定結(jié)果見表1。結(jié)果顯示本發(fā)明所制備產(chǎn)品流動(dòng)性更好，優(yōu)于市售品1、市售品2、對比例A和對比例B。表1休止角測定結(jié)果樣品實(shí)施例1實(shí)施例2實(shí)施例3市售品1市售品2對比例A對比例B休止角17.820.319.139.842.634.227.5試驗(yàn)例2穩(wěn)定性考察本發(fā)明對比例1為以專利CN201310229318.2中“實(shí)施例4”的方法制備的注射用頭孢米諾鈉樣品。本發(fā)明對比例2為以專利CN201610238202.9中“實(shí)施例9”的方法制備的注射用頭孢米諾鈉樣品。本發(fā)明實(shí)施例4、實(shí)施例5和實(shí)施例6所制備的注射用頭孢米諾鈉樣品與對比例1、對比例2、注射用頭孢米諾鈉市售品A進(jìn)行加速試驗(yàn)，加速試驗(yàn)條件為在溫度40±2℃、相對濕度75±5％的條件下，放置3個(gè)月。溶液的澄清度與顏色、含量、有關(guān)物項(xiàng)的檢測方法均為藥典方法(中國藥典2015年版二部)，結(jié)果見表2。中國藥典2015年版二部中明確記載了注射用頭孢米諾鈉的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，要求含量為90.0％-110.0％，有關(guān)物質(zhì)I單雜不得大于0.5％，有關(guān)物質(zhì)I總雜不得大于1.5％，有關(guān)物質(zhì)II(0.82～1.0)雜質(zhì)不得大于0.5％，有關(guān)物質(zhì)II(<0.82)總雜不得大于0.3％。表2加速試驗(yàn)由表2可見：與市售品A、對比例1、對比例2相比，本發(fā)明實(shí)施例4-6所制備的注射用頭孢米諾鈉樣品含量更高，有關(guān)物更低。通過3個(gè)月加速試驗(yàn)后，實(shí)施例4-6所制備的注射用頭孢米諾鈉樣品含量降低得更慢，含量均在102％以上，有關(guān)物增加得更慢，有關(guān)物I單雜均在0.25％以下，有關(guān)物I總雜均在1.0％以下，有關(guān)物II(0.82～1.0)雜質(zhì)均在0.3％以下，有關(guān)物質(zhì)II(<0.82)總雜均在0.2％以下，“溶液的澄清度與顏色”項(xiàng)檢查均合格；而對比例1、對比例2也符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但含量下降和有關(guān)物增加得都很快，含量僅分別為98.2％、97.1％，有關(guān)物I單雜分別為0.29％、0.33％，有關(guān)物I總雜分別為1.09％、1.16％，有關(guān)物II(0.82～1.0)雜質(zhì)分別為0.33％、0.38％，有關(guān)物質(zhì)II(<0.82)總雜分別為0.21％、0.23％，“溶液的澄清度與顏色”項(xiàng)檢查均合格；而市售品A在加速2個(gè)月時(shí)，就已出現(xiàn)質(zhì)量不合格的情況，含量為89.2％，有關(guān)物I單雜為0.58％，有關(guān)物I總雜為1.73％，有關(guān)物II(0.82～1.0)雜質(zhì)為0.62％，有關(guān)物質(zhì)II(<0.82)總雜為0.36％，“溶液的澄清度與顏色”項(xiàng)檢查不合格。以上結(jié)果顯示，本發(fā)明實(shí)施例4-6所制備的注射用頭孢米諾鈉樣品的穩(wěn)定性更好。本發(fā)明實(shí)施例4、實(shí)施例5和實(shí)施例6所制備的注射用頭孢米諾鈉樣品與對比例1、對比例2、注射用頭孢米諾鈉市售品A分別溶于5％葡萄糖液中，配成1％溶液，測定室溫下48小時(shí)內(nèi)的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。溶液的澄清度與顏色、含量、有關(guān)物項(xiàng)的檢測方法均為藥典方法(中國藥典2015年版二部)，結(jié)果見表3。表3實(shí)施例4-6、對比例1、對比例2和市售品A所配置溶液的穩(wěn)定性考察由以上數(shù)據(jù)可見，實(shí)施例4、實(shí)施例5和實(shí)施例6所制備的注射用頭孢米諾鈉樣品較對比例1、對比例2與市售品A在配置成輸液后，在室溫下放置的穩(wěn)定性大大提高，放置48小時(shí)后，實(shí)施例4、實(shí)施例5和實(shí)施例6所制備的注射用頭孢米諾鈉樣品配成的輸液仍然符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，含量高于101％，有關(guān)物I單雜均在0.30％以下，有關(guān)物I總雜均在1.30％以下，有關(guān)物II(0.82～1.0)雜質(zhì)均在0.40％以下，有關(guān)物質(zhì)II(<0.82)總雜均在0.25％以下，“溶液的澄清度與顏色”項(xiàng)檢查合格；而對比例1、對比例2所配成的輸液在室溫下放置到12小時(shí)時(shí)還符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，放置到24小時(shí)時(shí)就不符合要求了，含量分別為88.4％、87.0％，有關(guān)物I單雜分別為0.61％、0.68％，有關(guān)物I總雜分別為1.72％、1.79％，有關(guān)物II(0.82～1.0)雜質(zhì)分別為0.69％、0.77％，有關(guān)物質(zhì)II(<0.82)總雜分別為0.42％、0.46％，“溶液的澄清度與顏色”項(xiàng)檢查也均不合格；而市售品A所配成的輸液在室溫下放置到12小時(shí)時(shí)，就已經(jīng)略微出現(xiàn)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求了，含量為89.1％，有關(guān)物I單雜為0.59％，有關(guān)物I總雜為1.62％，有關(guān)物II(0.82～1.0)雜質(zhì)為0.67％，有關(guān)物質(zhì)II(<0.82)總雜為0.39％，“溶液的澄清度與顏色”項(xiàng)檢查也不合格。由此可見，本發(fā)明提供的注射用頭孢米諾鈉產(chǎn)品，有關(guān)物含量更低，有效成分含量更高，且制劑穩(wěn)定性大大提高，同時(shí)將其配成注射液后能穩(wěn)定48小時(shí)以上，大大延長了放置時(shí)間，解決了該藥物溶液在室溫下放置時(shí)所出現(xiàn)的不穩(wěn)定性問題，具有顯而易見的效果，為臨床應(yīng)用提供了更好的選擇。以上僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，并不用以限制本發(fā)明，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出的若干改進(jìn)、潤飾、等同替換，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。當(dāng)前第1頁1 2 3