本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一種苯并咪唑化合物、其制備方法及其用于制備氟班色林或氟班色林藥學(xué)上可接受的鹽的用途。
背景技術(shù)：
氟班色林(flibanserin)是5-HT1A受體激動劑，5-HT2A受體拮抗劑，同時對多巴胺D4受體具有部分激動活性，于2015年8月被FDA批準用于治療女性性欲低下。其化學(xué)名稱為：1-(2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮，結(jié)構(gòu)式如式(III)所示：
歐洲專利EP526434報道，氟班色林的合成是通過1-(2-氯乙基)-1H-苯并咪唑-2(3H)-酮和1-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪縮合得到。如反應(yīng)式1所示：
反應(yīng)式1：
專利US2007/0032655報道，氟班色林的合成是通過1-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪先連接帶離去基團的二碳鏈，再和氮保護的苯并咪唑酮縮合，最后脫保護基得到。如反應(yīng)式2所示：
反應(yīng)式2：
R′表示適當?shù)陌被Ｗo基；
X′表示氯、溴、碘、甲磺酸醋基、三氟甲磺酸醋基、對甲苯磺酸醋基；
專利WO 2010128516A2報道，1-(丙-1-烯-2-基)-1H-苯并咪唑-2(3H)-酮和1,2-二溴乙烷反應(yīng)得到1-(2-溴乙基)-3-(丙-1-烯-2-基)-1H-苯并咪唑-2(3H)-酮，和乙二醇胺反應(yīng)后，用甲苯磺酰氯將羥基做成離去基團，然后和間三氟甲基苯胺反應(yīng)形成哌嗪環(huán)，最后再脫保護基得到氟班色林。如反應(yīng)式3所示：
反應(yīng)式3：
已有的氟班色林合成方法中，大多采用在咪唑環(huán)的氮上上保護基，進行后續(xù)反應(yīng)。由于一個氮上保護取代后，剩下的一個氮原子和氧原子都是活性反應(yīng)位點，后續(xù)反應(yīng)易產(chǎn)生不易除去的雜質(zhì)，降低收率和產(chǎn)品純度，不適合工業(yè)化大生產(chǎn)。因此，尋找一條工藝簡便、收率高、成本低、適于工業(yè)化生產(chǎn)的路線就顯得尤為迫切。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
為解決現(xiàn)有技術(shù)中氟班色林的制備成本高、收率低、雜質(zhì)不易除去等不足，本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)式如下式(I)所示的苯并咪唑化合物，并且采用式(I)所示的化合物可經(jīng)濟、方便、高收率地合成氟班色林或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的一個目的是提供式(I)所示的苯并咪唑化合物。
本發(fā)明的另一個目的是提供式(I)所示的苯并咪唑化合物的制備方法。
本發(fā)明的又一個目的是提供式(I)所示的苯并咪唑化合物在制備氟班色林中的用途。
為達到上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)式如式(I)所示的苯并咪唑化合物：
其中，R為羥基保護基，R選自C1-C6直鏈或支鏈的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、烷基硅基、C1-C6烷氧基甲基、C1-C6烷?；?、取代或未取代的芳?；?；其中，所述取代是指被羥基、鹵素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基等所取代；所述芳基選自苯基、萘基等；
X為離去基團，X選自鹵素、取代或未取代的C1～C6烷基磺酰氧基、取代或未取代的苯磺酰氧基、取代或未取代的萘磺酰氧基，所述取代是指被鹵素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、硝基、羥基、氨基和C1～C6烷?；械囊粋€或多個基團所取代。
本發(fā)明優(yōu)選的，
R選自C1-C4直鏈或支鏈的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、烷基硅基、C1-C4烷氧基甲基、C1-C4烷?；⑷〈蛭慈〈姆减；?；其中，所述取代是指被羥基、鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基等取代；所述芳基選自苯基、萘基等；
X選自鹵素、取代或未取代的C1～C4烷基磺酰氧基、取代或未取代的苯磺酰氧基、取代或未取代的萘磺酰氧基，所述取代是指被鹵素、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、硝基、羥基、氨基和C1～C4烷?；械囊粋€或多個基團所取代。
在本發(fā)明進一步優(yōu)選的，
R選自芐基、甲基、乙基、叔丁基、三苯基甲基、甲氧基甲基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、乙?；虮郊柞；?；
X選自氯、溴、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、萘磺酰氧基、 甲基苯磺酰氧基、硝基苯磺酰氧基、氨基苯磺酰氧基、氯苯磺酰氧基、溴苯磺酰氧基或甲氧基苯磺酰氧基。
在本發(fā)明更進一步優(yōu)選的實施方案中，式(I)所示的化合物選自如下化合物：
(1)1-(2-氯乙基)-2-乙氧基-1H-苯并咪唑；
(2)1-(2-溴乙基)-2-乙氧基-1H-苯并咪唑；
(3)1-(2-氯乙基)-2-甲氧基-1H-苯并咪唑；
(4)1-(2-溴乙基)-2-甲氧基-1H-苯并咪唑；
(5)1-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-乙氧基-1H-苯并咪唑；
(6)1-(2-甲磺酰氧基乙基)-2-甲氧基-1H-苯并咪唑；
(7)1-(2-對甲苯磺酰氧基乙基)-2-乙氧基-1H-苯并咪唑；
(8)1-(2-對甲苯磺酰氧基乙基)-2-甲氧基-1H-苯并咪唑；
(9)1-(2-苯磺酰氧基乙基)-2-乙氧基-1H-苯并咪唑；
(10)1-(2-苯磺酰氧基乙基)-2-甲氧基-1H-苯并咪唑；
本發(fā)明提供通式(I)所示的苯并咪唑化合物的制備方法，所述制備方法包括：式(II)所示化合物和化合物XCH2CH2X1在堿存在下在合適的溶劑中發(fā)生取代反應(yīng)得到式(I)所示化合物，如反應(yīng)式4所示：
反應(yīng)式4：
其中R和X的定義同上，X1的定義同X。
所述合適的溶劑包括如下溶劑中的一種或多種的混合物：水、醚類、芳香烴類、醇類、酮類、酰胺類、鹵代烴類、酯類及其它類；所述醚類選自二噁烷、四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二異丙醚、二甘醇二甲醚、乙二醇二甲醚等；所述芳香烴類選自苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、氯苯等；所述醇類選自甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇、乙二醇；所述酮類選自丙酮、甲乙酮、4-甲基-2-戊酮等；所述酰胺類選自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；所述鹵代烴類選自氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳；所述酯類選自乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙 酸甲酯、乙酸異丙酯；所述其它類選自二甲基亞砜、乙腈、1-甲基-2-吡咯烷酮等。優(yōu)選地，所述合適的溶劑為水、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、1,2-二氯乙烷中的一種或幾種的混合物。
所述堿可選自無機堿或有機堿，無機堿包括堿金屬氫氧化物，如：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化鋰；堿金屬碳酸鹽，如：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鋰；堿金屬碳酸氫化物，如：碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰；堿金屬，如：鉀、鈉；其它，如：氨基鈉、氨基鉀、氫化鈉、氫化鉀；有機堿包括甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、醋酸鈉、三乙胺、吡啶、二異丙基胺、二異丙基乙胺、三丙胺、二乙胺、嘧啶、喹啉、哌啶、哌嗪、咪唑、二甲氨基吡啶、三甲胺、N-乙基二異丙胺、N-甲基嗎啉、二甲基苯胺、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)。所述堿可以為一種單獨使用，或者兩種以上聯(lián)合使用。優(yōu)選地，所述堿為氫化鈉、三乙胺、二異丙基乙胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫中的一種或幾種的混合物。
上述反應(yīng)在室溫至200℃下進行，優(yōu)選室溫至150℃下進行。反應(yīng)時間為0.5小時～36小時，優(yōu)選0.5小時～24小時；
所述化合物XCH2CH2X1與式(II)所示化合物的摩爾比為1:1～10:1，優(yōu)選地，所述化合物XCH2CH2X1與式(II)所示化合物的摩爾比為1:1～5:1。
所述堿與式(II)所示化合物的摩爾比為1:1～10:1，優(yōu)選地，所述堿與式(II)所示化合物的摩爾比為1:1～8:1。
本發(fā)明還涉及式(I)所示的苯并咪唑化合物的用途，式(I)所示的苯并咪唑化合物可按如下幾種方法制備氟班色林或其藥學(xué)上可接受的鹽。
方法一：
化合物I和1-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪或其鹽發(fā)生取代反應(yīng)得到化合物IV；化合物IV發(fā)生裂解反應(yīng)脫保護基得到氟班色林(即化合物III)或其鹽，如反應(yīng)式5所示。視實際情況需要，可將氟班色林溶于溶劑中，加入適宜的酸得到氟班 色林藥學(xué)上可接受的鹽；或者在發(fā)生裂解反應(yīng)脫保護基后，不經(jīng)分離，直接加入適宜的酸得到氟班色林藥學(xué)上可接受的鹽。
反應(yīng)式5：
所述取代反應(yīng)在堿存在下在合適的溶劑中發(fā)生。
所述堿可選自無機堿或有機堿，無機堿包括堿金屬氫氧化物，如：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化鋰；堿金屬碳酸鹽，如：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鋰；堿金屬碳酸氫化物，如：碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰；堿金屬，如：鉀、鈉；其它，如：氨基鈉、氨基鉀、氫化鈉、氫化鉀；有機堿包括甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、醋酸鈉、三乙胺、吡啶、二異丙基胺、二異丙基乙胺、三丙胺、二乙胺、嘧啶、喹啉、哌啶、哌嗪、咪唑、二甲氨基吡啶、三甲胺、N-乙基二異丙胺、N-甲基嗎啉、二甲基苯胺、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)。這些堿可以一種單獨使用，或者兩種或多種聯(lián)合使用。如果有必要，可以加入堿金屬碘化物如碘化鉀和碘化鈉作為反應(yīng)促進劑進行上述取代反應(yīng)。如果有必要，可以加入相轉(zhuǎn)移催化劑如四丁基碘化銨、四丁基溴化銨、芐基三乙基氯化銨等相轉(zhuǎn)移催化劑促進取代反應(yīng)。
所述合適的溶劑包括如下溶劑中的一種或多種的混合物：水、醚類、芳香烴類、醇類、酮類、酰胺類、鹵代烴類、酯類及其它類；所述醚類選自二噁烷、四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二異丙醚、二甘醇二甲醚、乙二醇二甲醚等；所述芳香烴類選自苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、氯苯等；所述醇類選自甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇、乙二醇；所述酮類選自丙酮、甲乙酮、4-甲基-2-戊酮等；所述酰胺類選自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；所述鹵代烴類選自氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳；所述酯類選自乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯；所述其它類選自二甲基亞砜、乙腈、1-甲基-2-吡咯烷酮；優(yōu)選地，所述合適的溶劑為水、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、1,2- 二氯乙烷中的一種或幾種的混合物。
所述1-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪或其鹽與式(I)所示化合物的摩爾比為1:1.5～1.5:1，優(yōu)選地，所述1-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪或其鹽與式(I)所示化合物的摩爾比為1:1.2～1.2：1。
所述堿與式(I)所示化合物的摩爾比為1:1～10:1，優(yōu)選地，所述堿與式(I)所示化合物的摩爾比為1:1～5:1。
上述取代反應(yīng)通常在室溫至200℃下進行，優(yōu)選室溫至150℃下進行。反應(yīng)時間為0.5小時～36小時，優(yōu)選0.5小時～24小時；
所述的裂解反應(yīng)脫去羥基保護基，根據(jù)保護基的不同，按常規(guī)方法脫去。例如：當R為芐基或取代的芐基時，可在鹽酸中除去，鹽酸的濃度范圍可選自5％～36％；或者在鈀碳，甲酸和甲酸銨存在下脫除；又或者在合適的溶劑中，金屬催化劑存在下，加氫除去，金屬催化劑可選用鈀碳、雷尼鎳或二氧化鉑；所述合適的溶劑包括如下溶劑中的一種或多種的混合物：水、醚類、醇類、酮類、酰胺類、鹵代烴類及酯類；所述醚類選自四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二異丙醚、乙二醇二甲醚等；所述醇類選自甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇、乙二醇；所述酰胺類選自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；所述鹵代烴類選自氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳；所述酯類選自乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯。當R為甲基、乙基時，可用氫溴酸、三溴化硼、鹽酸、氯化氫/乙醇溶液、氯化氫/1,4-二氧六環(huán)溶液等酸性體系脫保護基。鹽酸的濃度范圍可選自5％～36％。當R為烷基硅基時，可用鹽酸、氟化氫、甲酸或含氟離子的季銨鹽如四丁基氟化銨(TBAF)或吡啶氫氟酸鹽脫除，優(yōu)選用四丁基氟化銨(TBAF)或鹽酸脫除。上述脫保護基反應(yīng)可在合適的有機溶劑或其與水的混合物，例如四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、二氯甲烷、甲醇、乙醇、異丙醇或其任意組合中進行。
所述1-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪鹽的酸根可以是無機酸或有機酸，無機酸是鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸和氫碘酸中的一種；有機酸是甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、草酸、蘋果酸、酒石酸、氨基酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸、樟腦磺酸、?；撬?、富馬酸、馬來酸、枸櫞酸、琥珀酸、膽酸和脫氧膽酸中的一種。
或者方法二：
化合物I和哌嗪發(fā)生取代反應(yīng)得到化合物V；化合物V在堿和鈀催化劑存在下和化合物VI發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)得到化合物IV；化合物IV發(fā)生裂解反應(yīng)脫保護基得到氟班色林(化合物III)或其鹽，如反應(yīng)式6所示：
反應(yīng)式6：
其中，X2為氯、溴、碘或者三氟甲磺酰氧基。
所述取代反應(yīng)在堿存在下在合適的溶劑中發(fā)生。
所述堿可選自無機堿或有機堿，無機堿包括堿金屬氫氧化物，如：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化鋰；堿金屬碳酸鹽，如：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鋰；堿金屬碳酸氫化物，如：碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰；堿金屬，如：鉀、鈉；其它，如：氨基鈉、氨基鉀、氫化鈉、氫化鉀；有機堿包括甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、醋酸鈉、三乙胺、吡啶、二異丙基胺、二異丙基乙胺、三丙胺、二乙胺、嘧啶、喹啉、哌啶、哌嗪、咪唑、二甲氨基吡啶、三甲胺、N-乙基二異丙胺、N-甲基嗎啉、二甲基苯胺、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)。如果有必要，可以加入堿金屬碘化物如碘化鉀和碘化鈉作為反應(yīng)促進劑進行上述取代反應(yīng)。
優(yōu)選地，所述堿為氫化鈉、三乙胺、二異丙基乙胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫中的一種或幾種的混合物。
所述合適的溶劑包括如下溶劑中的一種或多種的混合物：水、醚類、芳香烴類、醇類、酮類、酰胺類、鹵代烴類、酯類及其它類；所述醚類選自二噁烷、四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二異丙醚、二甘醇二甲醚、乙二醇二甲醚等；所述芳香烴類選自苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、氯苯等；所述醇類選自甲醇、乙醇、 異丙醇、丁醇、叔丁醇、乙二醇；所述酮類選自丙酮、甲乙酮、4-甲基-2-戊酮等；所述酰胺類選自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；所述鹵代烴類選自氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳；所述酯類選自乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯；所述其它類選自二甲基亞砜、乙腈、1-甲基-2-吡咯烷酮。
優(yōu)選地，所述合適的溶劑為水、乙腈、丙酮、乙醇、異丙醇、正丁醇、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、1,2-二氯乙烷中的一種或幾種的混合物。
上述取代反應(yīng)通常在室溫至200℃下進行，優(yōu)選室溫至150℃下進行。
所述鈀催化劑為醋酸鈀(Pd(OAc)2)、二(三苯基膦)二氯化鈀((Ph3P)2PdCl2)、雙(苯甲腈)氯化鈀((PhCN)2PdCl2)、四(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3)4)、雙(三苯基膦)醋酸鈀((Ph3P)2Pd(OAc)2)、1,2-二(二苯基膦基)乙烷二氯化鈀((PdCl2(dppe)2))、雙(1,2-雙(二苯基膦)乙烷)鈀(Pd(dppe)2)、雙(二亞芐基丙酮)鈀(Pd(dba)2)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(Pd2(dba)3)、[1,3-雙(二苯基膦基)丙烷]二氯化鈀(PdCl2(dippp))或[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(Pd(dppf)Cl2)。
所述堿為雙(三甲硅基)氨基鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、碳酸銫、磷酸鉀、磷酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氟化鉀、氟化鈉、氟化四丁基銨(TBAF)、醋酸鈉、醋酸鉀、碳酸銫、碳酸鉀和碳酸鈉中的一種或多種。
所述偶聯(lián)反應(yīng)的反應(yīng)溶劑沒有特殊限制，只要其不干擾反應(yīng)即可，包括水；醚類，如：二氧六環(huán)、四氫呋喃等；芳香烴類，如：甲苯、二甲苯等；醇類，如：叔丁醇等；酮類，如丙酮等；酰胺類，如：N,N-二甲基甲酰胺等；其它類，如：二甲基亞砜、乙腈等；或上述溶劑的混合物；如果有必要，可以加入合適的配體作為反應(yīng)促進劑進行上述反應(yīng)。合適的配體為2,2'-二苯膦基-1,1'-聯(lián)萘(BINAP)、三叔丁基(P(t-Bu)3)、1,1'-二-(二苯膦基)二茂鐵(dppf)、2-二環(huán)己基磷-2,4,6-三異丙基聯(lián)苯(x-phos)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)、三叔丁基膦四氟硼酸鹽或三(2-甲基苯基)膦(P(o-tolyl)3)。
化合物IV發(fā)生裂解反應(yīng)脫保護基的過程同方法一。
或者方法三：
化合物I和二乙醇胺發(fā)生取代反應(yīng)得到化合物VII；化合物VII與鹵代試劑或磺?；噭┌l(fā)生羥基轉(zhuǎn)化反應(yīng)得到化合物VIII；化合物VIII和3-(三氟甲基) 苯胺發(fā)生取代反應(yīng)得到化合物IV；化合物IV發(fā)生裂解反應(yīng)脫保護基得到氟班色林III，如反應(yīng)式7所示：
反應(yīng)式7：
其中，X3為氯、溴、碘、甲磺酰氧基或者三氟甲磺酰氧基。
所述取代反應(yīng)在堿存在下在合適的溶劑中發(fā)生。
所述堿可選自無機堿或有機堿，無機堿包括堿金屬氫氧化物，如：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化鋰；堿金屬碳酸鹽，如：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鋰；堿金屬碳酸氫化物，如：碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰；堿金屬，如：鉀、鈉；其它，如：氨基鈉、氨基鉀、氫化鈉、氫化鉀；有機堿包括甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、醋酸鈉、三乙胺、吡啶、二異丙基胺、二異丙基乙胺、三丙胺、二乙胺、嘧啶、喹啉、哌啶、哌嗪、咪唑、二甲氨基吡啶、三甲胺、N-乙基二異丙胺、N-甲基嗎啉、二甲基苯胺、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)。如果有必要，可以加入堿金屬碘化物如碘化鉀和碘化鈉作為反應(yīng)促進劑進行上述取代反應(yīng)。上述取代反應(yīng)通常在室溫至200℃下進行，優(yōu)選室溫至150℃下進行。優(yōu)選地，所述堿為氫化鈉、三乙胺、二異丙基乙胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫中的一種或幾種的混合物。
所述合適的溶劑包括如下溶劑中的一種或多種的混合物：水、醚類、芳香烴類、醇類、酮類、酰胺類、鹵代烴類、酯類及其它類；所述醚類選自二噁烷、四氫呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二異丙醚、二甘醇二甲醚、乙二醇二甲醚等；所 述芳香烴類選自苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、氯苯等；所述醇類選自甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇、乙二醇；所述酮類選自丙酮、甲乙酮、4-甲基-2-戊酮等；所述酰胺類選自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；所述鹵代烴類選自氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳；所述酯類選自乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯；所述其它類選自二甲基亞砜、乙腈、1-甲基-2-吡咯烷酮。
優(yōu)選地，所述合適的溶劑為水、乙腈、丙酮、乙醇、異丙醇、正丁醇、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、1,2-二氯乙烷中的一種或幾種的混合物。
化合物IV發(fā)生裂解反應(yīng)脫保護基的過程同方法一。
所述羥基轉(zhuǎn)化反應(yīng)中，根據(jù)離去基團(X3)的不所述的化合物VII的羥基轉(zhuǎn)化成離去基團的反應(yīng)條件，根據(jù)離去基團的不同，按常規(guī)方法進行。例如：當X3為鹵素時，用相應(yīng)的鹵代試劑如氯化亞砜，氫溴酸等；當X3為甲磺酰氧基時，可用甲磺酰氯在堿性條件下進行反應(yīng)。
所述氟班色林的藥學(xué)上接受的鹽的酸根可以是無機酸或有機酸，無機酸是鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸和氫碘酸中的一種；有機酸是甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、蘋果酸、草酸、酒石酸、氨基酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸、樟腦磺酸、?；撬帷⒏获R酸、馬來酸、枸櫞酸、琥珀酸、膽酸和脫氧膽酸中的一種。
本發(fā)明的式(I)所示的苯并咪唑化合物用于制備氟班色林或其藥學(xué)上可接受的鹽的優(yōu)選實施方案如下：
R為甲基、乙基或芐基。
本發(fā)明的另一優(yōu)選實施方案如下：
R為甲基、乙基或芐基。
本發(fā)明的另一優(yōu)選實施方案如下：
R為甲基、乙基或芐基。
發(fā)明的有益效果：
本發(fā)明方法化合物I相對于其他專利文獻報道的中間體其反應(yīng)位點更少，可以大大降低雜質(zhì)的產(chǎn)生，提高收率和終產(chǎn)物的純度?；衔颕可采用原酸酯縮合反應(yīng)構(gòu)建苯并咪唑環(huán)，成本低，反應(yīng)條件溫和且收率高。本方法具有反應(yīng)收率高、操作簡便、所用試劑價廉易得、綠色環(huán)保等優(yōu)點，可以經(jīng)濟、方便地實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)氟班色林或其藥學(xué)上可接受的鹽。
具體實施方式
下面各實施例進一步說明本發(fā)明，但不構(gòu)成對本發(fā)明的任何限制。
實施例1 2-乙氧基-1H-苯并咪唑
將鄰苯二胺(20g，185mmol)，原甲酸四乙酯(37.3g，194mmol)加入醋酸(11.1g，185mmol)中，80℃加熱1.5h。TLC顯示反應(yīng)完。濃縮反應(yīng)液至小體積，然后倒入200ml水中，攪拌10min，抽濾，濾餅用水洗一次，65℃干燥，得 產(chǎn)物27g，收率90％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.78(s,1H),7.35(s,1H),7.21(s,1H),7.07–6.96(m,2H),4.47(q,J＝7.1Hz,2H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).
ESI-[M+H]+＝162.99
實施例2 2-乙氧基-1H-苯并咪唑
將鄰苯二胺(0.8kg,7.39mol)，原甲酸四乙酯(1.49kg,7.76mol)加入醋酸(444g)中，70℃反應(yīng)2h。TLC顯示反應(yīng)完。反應(yīng)液冷卻至室溫，緩慢加入5％的氫氧化鉀水溶液(6.4L)，反應(yīng)體系攪拌1h。過濾析出的固體，濾餅用水洗滌，干燥得到目標化合物，白色固體(1.13kg，94％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.80(brs,1H),7.29(m,2H),7.03(m,2H),4.48(q,J＝7.1Hz,2H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS(m/z):163.5[M+H]+,161.2[M-H]-；HPLC:保留時間為12.2min,純度為96.3％.
實施例3 1-(2-氯乙基)-2-乙氧基-1H-苯并咪唑
將實施例1的產(chǎn)物(2g，12.3mmol)，碳酸鉀(6.8g，49.4mmol)，1,2-二氯乙烷(6.1g，61.5mmol)加入乙腈(10ml)中回流15h，TLC顯示反應(yīng)完全。抽濾，用乙酸乙酯洗濾餅，將濾液濃縮干得2.77g，粗品收率99.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.46–7.38(m,2H),7.14–7.05(m,2H),4.55(q,J＝7.1Hz,2H),4.37(t,J＝5.9Hz,2H),3.96(t,J＝5.9Hz,2H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H).
ESI-[M+H]+＝225.04
實施例4 1-(2-氯乙基)-2-乙氧基-1H-苯并咪唑
將實施例1的產(chǎn)物(1g,6.16mmol)，碳酸銫(3g,9.24mmol)，1-溴-2- 氯乙烷(1.94g,13.55mmol)加入乙腈(10ml)，40℃反應(yīng)12h，TLC顯示反應(yīng)完全。反應(yīng)液冷卻至室溫，過濾，濾液濃縮，柱層析得到目標化合物(828mg，60％)。
實施例5 1-(2-氯乙基)-2-乙氧基-1H-苯并咪唑
將實施例1的產(chǎn)物(1g,6.16mmol)，碳酸鉀(2.13g,15.4mmol)，1-溴-2-氯乙烷(1.76g,12.32mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(10ml)，40℃反應(yīng)12h，TLC顯示反應(yīng)完全。反應(yīng)液冷卻至室溫，過濾，濾液濃縮，柱層析得到目標化合物(856mg，62％)。
實施例6 1-(2-氯乙基)-2-乙氧基-1H-苯并咪唑
將實施例2的產(chǎn)物(1kg,6.16mol)，碳酸鉀(5.11kg,36.99mol)，1-溴-2-氯乙烷(2.21kg,15.41mol)加入丙酮(10L)中回流反應(yīng)10h，TLC顯示反應(yīng)完全。反應(yīng)液冷卻至室溫，過濾，濾液濃縮，加入正己烷(4L)重結(jié)晶，過濾、干燥，得到目標化合物(1.04kg，75％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.17–7.06(m,3H),4.58(q,J＝7.1Hz,2H),4.17(t,J＝6.6Hz,2H),3.69(t,J＝6.6Hz,2H),1.44(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ156.9,140.0,133.3,121.6,120.9,117.6,107.9,66.3,43.4,41.2,14.6.ESI-MS(m/z):225.3[M+H]+；HRMS(ESI)calcd[M+H]+for C11H14ClN2O 225.0795,found 225.0798.HPLC:保留時間為16.0min,純度97.5％.
實施例7 2-乙氧基-1-(2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑
取實施例6的產(chǎn)物(600mg，2.67mmol)，1-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪鹽酸鹽(712mg，2.67mmol)，KI(440mg，2.67mmol)，碳酸鉀(1.1g，8.01mmol)，加入20ml乙腈中，回流24h。濃縮溶劑，柱層析得標題化合物600mg，收率55％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.47-7.37(m,3H),7.23(d,J＝8.5Hz,1H),7.19(s,1H),7.14-7.05(m,3H),4.54(q,J＝7.1Hz,2H),4.24(t,J＝6.1Hz,2H),3.27(br,4H),2.91(t,J＝6.1Hz,2H),2.82(br,4H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H).
ESI-[M+H]+＝419.01
實施例8 2-乙氧基-1-(2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑
取實施例6的產(chǎn)物(0.5kg,2.23mol)，1-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪鹽酸鹽(0.68kg,2.56mol)，NaI(1.0kg,6.68mol)，碳酸鉀(0.92kg,6.68mol)，加入N,N-二甲基甲酰胺(3L)中，70℃反應(yīng)10h。反應(yīng)液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯和水萃取，有機層干燥，濃縮，得到標題化合物0.93kg，收率100％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.56(m,1H),7.32(t,J＝8.0Hz,1H),7.21–7.12(m,3H),7.10(brt,J＝1.9Hz,1H),7.07(d,J＝7.7Hz,1H),7.02(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),4.62(q,J＝7.1Hz,2H),4.11(t,J＝6.8Hz,2H),3.19(brt,J＝5.0Hz,4H),2.75(t,J＝6.9Hz,2H),2.66(t,J＝5.0Hz,4H),1.49(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ157.4,151.3,140.3,133.6,131.4(q,J＝31.8Hz),129.6,124.4(q,J＝272.5Hz),121.5,120.8,118.7,117.7,115.9(q,J＝3.9Hz),112.2(q,J＝3.8Hz),108.1,66.2,56.4,53.1×2,48.6×2,39.7,14.9.ESI-MS(m/z):419.6[M+H]+；HRMS(ESI)calcd[M+H]+for C22H26F3N4O 419.2059,found 419.2071.HPLC:保留時間為 21.7min,純度為97.7％.
實施例9 2-乙氧基-1-(2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑
取實施例6的產(chǎn)物(600mg，2.67mmol)，1-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪鹽酸鹽(852mg，3.20mmol)，NaI(400mg,2.67mmol)，碳酸鉀(1.84g，13.35mmol)，加入水(10mL)中，加熱回流反應(yīng)24h。反應(yīng)液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌，干燥，濃縮，得到標題化合物890mg，收率80％。
實施例10 2-乙氧基-1-(2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑
取實施例6的產(chǎn)物(600mg，2.67mmol)，1-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪鹽酸鹽(781mg，2.94mmol)，NaI(400mg,2.67mmol)，碳酸銫(1.31g，4.00mmol)，加入水(10mL)中，加熱回流反應(yīng)24h。反應(yīng)液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌，干燥，濃縮，得到標題化合物670mg，收率60％。
實施例11 2-乙氧基-1-(2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑
取實施例6的產(chǎn)物(600mg，2.67mmol)，1-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪鹽酸鹽(646mg，2.43mmol)，NaI(400mg,2.67mmol)，碳酸鉀(1.47g，10.68mmol)， 加入乙腈-水(8ml/4ml)體系中，加熱回流反應(yīng)24h。反應(yīng)液冷卻至室溫，濃縮，加入乙酸乙酯和水萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌，干燥，濃縮，得到標題化合物780mg，收率70％。
實施例12 2-乙氧基-1-(2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑
取實施例6的產(chǎn)物(600mg，2.67mmol)，1-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪鹽酸鹽(592mg，2.23mmol)，NaI(400mg,2.67mmol)，碳酸鉀(0.81g，5.87mmol)，加入乙醇(10ml)體系中，加熱回流反應(yīng)24h。反應(yīng)液冷卻至室溫，濃縮，加入乙酸乙酯和水萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌，干燥，濃縮，得到標題化合物。
實施例13 2-乙氧基-1-(2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑
取實施例6的產(chǎn)物(600mg，2.67mmol)，1-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪鹽酸鹽(781mg，2.94mmol)，NaI(400mg,2.67mmol)，碳酸鉀(0.737g，5.34mmol)，加入1,4-二氧六環(huán)(10ml)體系中，加熱回流反應(yīng)24h。反應(yīng)液冷卻至室溫，濃縮，加入乙酸乙酯和水萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌，干燥，濃縮，得到標題化合物。
實施例14 2-乙氧基-1-(2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑
取實施例6的產(chǎn)物(600mg，2.67mmol)，1-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪鹽酸鹽(781mg，2.94mmol)，NaI(400mg,2.67mmol)，碳酸鉀(0.81g，5.87mmol)，加入N-甲基吡咯烷酮(10ml)體系中，70℃加熱反應(yīng)24h。反應(yīng)液冷卻至室溫，濃縮，加入乙酸乙酯和水萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌，干燥，濃縮，柱層析得到標題化合物(446mg，收率40％)。
實施例15 2-乙氧基-1-(2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑
取實施例6的產(chǎn)物(600mg，2.67mmol)，1-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪鹽酸鹽(781mg，2.94mmol)，NaI(400mg,2.67mmol)，碳酸鉀(0.81g，5.87mmol)，加入丙酮(10ml)中，加熱回流反應(yīng)24h。反應(yīng)液冷卻至室溫，濃縮，加入乙酸乙酯和水萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌，干燥，濃縮，得到標題化合物。
實施例16 1-(2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2(3H)-酮的鹽酸鹽
取實施例15的產(chǎn)物(200mg，0.478mmol)溶于5ml丙酮中，滴加10滴濃鹽酸，加熱回流2h，TLC顯示反應(yīng)完全。濃縮溶劑，加入少量乙腈，析出固體，抽濾，得氟班色林鹽酸鹽150mg。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.27(s,1H),11.08(s,1H),7.48(t,J＝7.9Hz,1H),7.40-7.34(m,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,2H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.09-7.01 (m,3H),4.32(t,J＝6.6Hz,2H),4.01(d,J＝9.9Hz,2H),3.75(d,J＝8.6Hz,2H),3.48(d,J＝4.0Hz,2H),3.33-3.15(m,4H).
ESI-[M+H]+＝391.14
實施例17 1-(2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2(3H)-酮的鹽酸鹽
取實施例15的產(chǎn)物(200mg，0.478mmol)溶于5ml 30％的氯化氫/乙醇溶液，70℃下攪拌2h，TLC顯示反應(yīng)完全。濃縮溶劑，加入少量乙腈，析出固體，抽濾，得氟班色林鹽酸鹽155mg。
實施例18 1-(2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2(3H)-酮的鹽酸鹽
取實施例15的產(chǎn)物(200mg，0.478mmol)溶于5ml 4M的氯化氫/1,4-二氧六環(huán)溶液，70℃下攪拌2h，TLC顯示反應(yīng)完全。濃縮溶劑，加入少量乙腈，析出固體，抽濾，得氟班色林鹽酸鹽140mg。
實施例19 1-(2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2(3H)-酮的鹽酸鹽
取實施例8的產(chǎn)物(0.98kg,2.34mol)溶于異丙醇(3L)和濃鹽酸(0.78L,9.37mol)中，反應(yīng)體系在70℃下攪拌3h，TLC顯示反應(yīng)完全。濃縮溶劑，加入異丙醇(4L)重結(jié)晶，過濾，得氟班色林鹽酸鹽，白色固體(0.97kg,收率97％)。
實施例20 1-(2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-1H-苯并咪唑-2(3H)-酮
取實施例19的產(chǎn)物(0.97kg,2.27mol)，加入乙酸乙酯(3L)和氫氧化鈉水溶液(140g氫氧化鈉溶于1.5L水)，室溫下攪拌30min。有機相干燥、濃縮，加入異丙醇(1.5L)重結(jié)晶得到目標化合物(0.59kg,兩步收率64％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),7.40(t,J＝8.0Hz,1H),7.20(dd,J＝8.4Hz,2.4Hz,1H),7.12-7.17(m,2H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),6.94-7.02(m,3H),3.94(t,J＝6.6Hz,2H),3.17(brt,4H),2.58-2.65(m,6H)；ESI-MS(m/z):391.6[M+H]+；HPLC:保留時間14.28min,純度為99.86％。