本發(fā)明涉及一種芳烴化合物的合成方法，更特別地涉及一種間三芳基苯類化合物的合成方法，屬于有機中間體尤其是藥物中間體的合成領域。
背景技術：
間三芳基苯是許多功能材料、光電材料的重要結構模塊，也是用于合成大分子的重要配體，同時還是諸多藥物分子的組成片段，在藥物合成領域具有重要的地位和應用。
正是由于該類化合物的如此重要用途，因此，開發(fā)間三芳基苯類化合物的合成方法將是一項具有挑戰(zhàn)性和富有意義的工作。
到目前為止，現(xiàn)有技術中已經(jīng)發(fā)展了多種構筑間三芳基苯類化合物的方法。例如：
Bu Xiuli等(“Switching from Dimerization to Cyclotrimerization Selectivity by FeCl3in the Y[N(TMS)2]3-Catalyzed Transformation o f Terminal Alkynes:A New StrategyforControllingtheSelectivityofOr ganolanthanide-BasedCatalysis”,Organoetallics,2010,29,3530–3534)報道了一種采用炔類化合物制備間三芳基苯類化合物的方法，其反應式如下：
Deng Kai等(“Rearrangement of Dypnones to 1,3,5-Triarylbenzen es”,Organic Letters,2015,17,1473-1476)報道了一種酸催化的重排反應制備間三芳基苯類化合物的方法，其反應式如下：
如上所述，現(xiàn)有技術中公開了合成間三芳基苯類化合物的多種方法，但這些方法仍存在一定的局限性，尤其是產(chǎn)率較低。
基于這些因素的考量，本發(fā)明提供了一種間三芳基苯類化合物的合成方法，該種方法采用特定的反應底物，并通過相互協(xié)同促進的新型反應體系，從而可以高產(chǎn)率得到三芳基苯類化合物，表現(xiàn)出了十分廣泛的應用價值。
技術實現(xiàn)要素：
為了尋求合成間三芳基苯類化合物的新型方法，本發(fā)明人進行了深入的研究和探索，在付出了足夠的創(chuàng)造性勞動后，從而完成了本發(fā)明。
具體而言，本發(fā)明的技術方案和內(nèi)容涉及一種下式(III)所示間三芳基苯類化合物的合成方法，所述方法包括：在有機溶劑中，于催化劑、有機配體、堿和促進劑的存在下，下式(I)化合物和式(II)化合物進行反應，反應結束后經(jīng)后處理，從而得到所述式(III)化合物，
其中，R1為H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧；
R2-R3各自獨立地選自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或鹵素；
X為鹵素；
M為堿金屬原子，例如Li、Na或K。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含義是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含義是指具有上述含義的C1-C6烷基與氧原子相連后得到的基團。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述鹵素為鹵族元素，例如可為F、Cl、Br或I。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述催化劑為(2,2-聯(lián)吡啶)二氯化鈀、二(氰基苯)二氯化鈀(Pd(PhCN)2Cl2)、二(氰甲基)二氯化鈀(PdCl2(CH3CN)2)、1,5-環(huán)辛二烯氯化鈀(PdCl2(cod))或三(二亞芐基丙酮)二鈀(Pd2(dba)3)中的任意一種，最優(yōu)選為二(氰基苯)二氯化鈀(Pd(PhCN)2Cl2)。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機配體為下式L1或L2：
所述有機配體最優(yōu)選為L1。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述堿為N-甲基嗎啉、乙酸鉀、碳酸氫鈉、乙醇鈉、三異丙醇胺、N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)或NaOH中的任意一種，優(yōu)選為N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)或N-甲基嗎啉，最優(yōu)選為N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述促進劑為對甲苯磺酸銀或三氟甲烷磺酸銀，最優(yōu)選為對甲苯磺酸銀。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機溶劑為N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、甲苯、苯、乙醇、乙腈、1,4-二氧六環(huán)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的任意一種，最優(yōu)選為乙腈。
其中，所述有機溶劑的用量并沒有嚴格的限定，本領域技術人員可根據(jù)實際情況進行合適的選擇與確定，例如其用量大小以方便反應進行和后處理即可，在此不再進行詳細描述。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與式(II)化合物的摩爾比為1:0.4-0.8，例如可為:0.4、1:0.6或1:0.8。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與催化劑的摩爾比為1:0.06-0.1，例如可為1:0.06、1:0.08或1:0.1。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與有機配體的摩爾比為1:0.1-0.15，例如可為1:0.1、1:0.12、1:0.14或1:0.15。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與堿摩爾比為1:1-2，例如可為1:1、1:1.5或1:2。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(I)化合物與促進劑的摩爾比為1:0.1-0.2，例如可為1:0.1、1:0.15或1:0.2。
在本發(fā)明的所述合成方法中，反應溫度為70-90℃，例如可為70℃、80℃或90℃。
在本發(fā)明的所述合成方法中，反應時間為7-10小時，例如可為7小時、8小時、9小時或10小時。
在本發(fā)明的所述合成方法中，反應結束后的后處理具體如下：反應結束后，將反應液趁熱過濾，調(diào)節(jié)濾液的pH值至中性，然后用去離子水充分振蕩洗滌，用氯仿萃取2-3次，合并有機相，減壓濃縮，所得殘留物過硅膠柱色譜，以等體積比的丙酮和石油醚的混合液進行洗脫，收集洗脫液，并減壓除去溶劑，從而得到所述式(III)化合物。
綜上所述，本發(fā)明提供了一種間三芳基苯類化合物的合成方法，所述方法通過特定的反應底物，并通過催化劑、有機配體、堿和促進劑的綜合協(xié)同與相互促進，從而以高產(chǎn)率得到了目的產(chǎn)物，為該類化合物的合成提供了全新方法，具有良好的推廣價值和應用前景。
具體實施方式
下面通過具體的實施例對本發(fā)明進行詳細說明，但這些例舉性實施方式的用途和目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對本發(fā)明的實際保護范圍構成任何形式的任何限定，更非將本發(fā)明的保護范圍局限于此。
實施例1
在室溫下，向適量有機溶劑乙腈中，加入100mmol上式(I)化合物、40mmol上式(II)化合物、10mmol催化劑二(氰基苯)二氯化鈀(Pd(PhCN)2Cl2)、10mmol有機配體L1、200mmol堿N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)和10mmol促進劑對甲苯磺酸銀，然后攪拌升溫至70℃，并在該溫度下攪拌反應10小時；
反應結束后，將反應液趁熱過濾，調(diào)節(jié)濾液的pH值至中性，然后用去離子水充分振蕩洗滌，用氯仿萃取2-3次，合并有機相，減壓濃縮，所得殘留物過硅膠柱色譜，以等體積比的丙酮和石油醚的混合液進行洗脫，收集洗脫液，并減壓除去溶劑，從而得到上式(III)化合物，產(chǎn)率為95.5％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.82(t,J＝1.7Hz,1H),7.70(dd,J＝5.1,3.4Hz,4H),7.57(d,J＝1.7Hz,2H),7.48(dd,J＝10.3,4.7Hz,4H),7.42-7.36(m,3H),7.33-7.28(m,3H),2.38(s,3H)。
實施例2
在室溫下，向適量有機溶劑乙腈中，加入100mmol上式(I)化合物、80mmol上式(II)化合物、6mmol催化劑二(氰基苯)二氯化鈀(Pd(PhCN)2Cl2)、15mmol有機配體L1、100mmol堿N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)和20mmol促進劑對甲苯磺酸銀，然后攪拌升溫至90℃，并在該溫度下攪拌反應7小時；
反應結束后，將反應液趁熱過濾，調(diào)節(jié)濾液的pH值至中性，然后用去離子水充分振蕩洗滌，用氯仿萃取2-3次，合并有機相，減壓濃縮，所得殘留物過硅膠柱色譜，以等體積比的丙酮和石油醚的混合液進行洗脫，收集洗脫液，并減壓除去溶劑，從而得到上式(III)化合物，產(chǎn)率為95.1％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.72(d,J＝7.2Hz,1H),7.67(d,J＝8.6Hz,1H),7.51(t,J＝7.5Hz,1H),7.42(t,J＝7.3Hz,1H),7.05(d,J＝8.6Hz,1H),3.91(s,1H)。
實施例3
在室溫下，向適量有機溶劑乙腈中，加入100mmol上式(I)化合物、60mmol上式(II)化合物、8mmol催化劑二(氰基苯)二氯化鈀(Pd(PhCN)2Cl2)、12mmol有機配體L1、150mmol堿N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)和15mmol促進劑對甲苯磺酸銀，然后攪拌升溫至80℃，并在該溫度下攪拌反應8小時；
反應結束后，將反應液趁熱過濾，調(diào)節(jié)濾液的pH值至中性，然后用去離子水充分振蕩洗滌，用氯仿萃取2-3次，合并有機相，減壓濃縮，所得殘留物過硅膠柱色譜，以等體積比的丙酮和石油醚的混合液進行洗脫，收集洗脫液，并減壓除去溶劑，從而得到上式(III)化合物，產(chǎn)率為95.4％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.78(d,J＝4.6Hz,1H),7.74-7.68(m,1H),7.55-7.44(m,2H),7.39(ddd,J＝12.5,5.4,2.8Hz,1H),7.21(d,J＝7.8Hz,1H),2.45(s,2H)。
實施例4-15
實施例4-6：除將催化劑Pd(PhCN)2Cl2替換為(2,2-聯(lián)吡啶)二氯化鈀外，其它操作均不變，從而重復實施了實施例1-3，順次得到實施例4-6。
實施例7-9：除將催化劑Pd(PhCN)2Cl2替換為二(氰甲基)二氯化鈀(PdCl2(CH3CN)2)外，其它操作均不變，從而重復實施了實施例1-4，順次得到實施例7-9。
實施例10-12：除將催化劑Pd(PhCN)2Cl2替換為1,5-環(huán)辛二烯氯化鈀(PdCl2(cod))外，其它操作均不變，從而重復實施了實施例1-3，順次得到實施例10-12。
實施例13-15：除將催化劑Pd(PhCN)2Cl2替換為三(二亞芐基丙酮)二鈀(Pd2(dba)3)外，其它操作均不變，從而重復實施了實施例1-3，順次得到實施例13-15。
結果見下表1。
表1
由此可見，二(氰基苯)二氯化鈀(Pd(PhCN)2Cl2)具有最好的催化效果，即便是與其結構非常類似的二(氰甲基)二氯化鈀(PdCl2(CH3CN)2)，產(chǎn)率也有著顯著的降低，而其它催化劑降低更為明顯。
實施例16-21
實施例16-18：除將有機配體L1替換為L2外，其它操作均不變，從而重復實施了實施例1-3，順次得到實施例16-18。
實施例19-21：除將有機配體L1予以省略外，其它操作均不變，從而重復實施了實施例1-3，順次得到實施例19-21。
結果見下表2。
表2
由此可見，有機配體在結構上的稍微改變，都可導致產(chǎn)物產(chǎn)率有顯著的變化。而當不使用任何配體時，則產(chǎn)率急劇降低至85％左右。
實施例22-39
實施例22-24：除將堿DIPEA替換為N-甲基嗎啉外，其它操作均不變，從而重復實施了實施例1-3，順次得到實施例22-24。
實施例25-27：除將堿DIPEA替換為乙酸鉀外，其它操作均不變，從而重復實施了實施例1-3，順次得到實施例25-27。
實施例28-30：除將堿DIPEA替換為碳酸氫鈉外，其它操作均不變，從而重復實施了實施例1-3，順次得到實施例28-30。
實施例31-33：除將堿DIPEA替換為乙醇鈉外，其它操作均不變，從而重復實施了實施例1-3，順次得到實施例31-33。
實施例34-36：除將堿DIPEA替換為三異丙醇胺外，其它操作均不變，從而重復實施了實施例1-3，順次得到實施例34-36。
實施例37-39：除將堿DIPEA替換為NaOH外，其它操作均不變，從而重復實施了實施例1-3，順次得到實施例37-39。
結果見下表3。
表3
由此可見，在所有的堿中，N-甲基嗎啉和DIPEA具有較好的效果，而DIPEA的效果最好。其它堿均導致產(chǎn)率有顯著的降低，尤其是NaOH。
實施例40-46
實施例41-43：除將促進劑對甲苯磺酸銀劑替換為三氟甲烷磺酸銀外，其它操作均不變，從而重復實施了實施例1-3，順次得到實施例28-30。
實施例44-46：除將促進劑對甲苯磺酸銀劑予以省略外，其它操作均不變，從而重復實施了實施例44-46，順次得到實施例44-46。
結果見下表4。
表4
由此可見，當不使用任何促進劑時，產(chǎn)率為72％左右。而當使用促進劑時，對甲苯磺酸銀的正面改善效果要顯著優(yōu)于三氟甲烷磺酸銀。
實施例47-53
除將有機溶劑替換為如下的組分外，其它操作均不變，從而重復實施了實施例1-3，得到實施例47-53，所使用的有機溶劑、實施例對應關系和產(chǎn)物產(chǎn)率見下表5。
表5
由此可見，當使用其它有機溶劑時，產(chǎn)率均要顯著低于有機溶劑為乙腈時的產(chǎn)率，這證明乙腈作為溶劑而言，具有最好的預料不到的效果。
綜上所述，本發(fā)明提供了一種間三芳基苯類化合物的合成方法，所述方法通過特定的反應底物，并通過催化劑、有機配體、堿和促進劑的綜合協(xié)同與相互促進，從而以高產(chǎn)率得到了目的產(chǎn)物，為該類化合物的合成提供了全新方法，具有良好的推廣價值和應用前景。
應當理解，這些實施例的用途僅用于說明本發(fā)明而非意欲限制本發(fā)明的保護范圍。此外，也應理解，在閱讀了本發(fā)明的技術內(nèi)容之后，本領域技術人員可以對本發(fā)明作各種改動、修改和/或變型，所有的這些等價形式同樣落于本申請所附權利要求書所限定的保護范圍之內(nèi)。