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具有抗腫瘤作用的魚藤素?cái)喹h(huán)結(jié)構(gòu)與氨基酸衍生物的合成方法與流程

文檔序號:11930769閱讀:494來源:國知局
具有抗腫瘤作用的魚藤素?cái)喹h(huán)結(jié)構(gòu)與氨基酸衍生物的合成方法與流程

本發(fā)明屬于天然藥物化學(xué)和抗腫瘤化合物領(lǐng)域,特別涉及一種具有抗腫瘤作用的魚藤素?cái)喹h(huán)結(jié)構(gòu)與氨基酸衍生物的合成方法。



背景技術(shù):

肺癌是發(fā)病率和死亡率增長最快,對人群健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一。盡管幾十年來一直致力于肺癌治療,近五年來肺癌的存活率依舊低于20%。隨著工業(yè)和經(jīng)濟(jì)的發(fā)展,人們生活水平的提高,環(huán)境污染等問題日益嚴(yán)重,肺癌的發(fā)病率逐年增高,特別是經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)的肺癌患者成倍地增加,預(yù)防和治療肺癌已經(jīng)成為臨床和科研的重要問題。

目前在腫瘤治療方面,化療作用雖有一定療效,但毒副作用大。天然化合物雖然對癌癥治療作用廣,但是容易產(chǎn)生耐藥性,作用時間過長或濃度過高時,正常細(xì)胞的增殖也會受到抑制。因此,需要開發(fā)高效、低毒、靶向性的抗腫瘤藥物。

魚藤素(Deguelin)是一種天然異黃酮類化合物,多種體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)表明其對肺癌、乳腺癌、胰腺癌、淋巴癌、前列腺癌、肝癌、白血病等癌癥的治療具有巨大潛在的應(yīng)用價值,對腫瘤有明顯的化學(xué)預(yù)防和化學(xué)治療作用。盡管實(shí)驗(yàn)表明,魚藤素在有效的濃度范圍內(nèi)有良好的抗腫瘤活性,且對正常細(xì)胞無明顯毒副作用。但是,當(dāng)劑量大于有效濃度或作用時間過長時,會對心臟、肺及神經(jīng)系統(tǒng)造成損害,實(shí)驗(yàn)小鼠會出現(xiàn)帕金森病的癥狀。藥物的水溶性是非常重要的物理指標(biāo),溶解度過低的藥物在應(yīng)用時極易出現(xiàn)口服利用率低且變異大的情況,因而增加臨床有效藥物不能開發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。魚藤素的水溶性小,一定程度上也影響其給藥濃度,造成毒副作用。對魚藤素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造,得到抗腫瘤活性、水溶性增強(qiáng),毒副作用減小的前體藥物是魚藤素抗腫瘤研究的一個重要方向。

氨基酸是生命活動中最基本的物質(zhì),是生命代謝的物質(zhì)基礎(chǔ),腫瘤細(xì)胞對氨基酸的需求遠(yuǎn)大于正常組織。越來越多的藥學(xué)工作者相繼用氨基酸對各抗腫瘤藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,并對其活性進(jìn)行研究,以求尋找到更有利于癌癥患者的高效、低毒的抗腫瘤藥物。

迄今為止,國內(nèi)外學(xué)者對魚藤素的研究多為藥理方面研究,對其進(jìn)行化學(xué)改造的研究較少。本專利首次將魚藤素?cái)喹h(huán),取其有效片段與氨基酸相連,并對其抗腫瘤活性進(jìn)行測定。



技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素:

本發(fā)明的目的在于提供一種具有抗腫瘤作用的魚藤素?cái)喹h(huán)結(jié)構(gòu)與氨基酸衍生物的合成方法。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下:

具有抗腫瘤作用的魚藤素?cái)喹h(huán)結(jié)構(gòu)與氨基酸衍生物,結(jié)構(gòu)式如下:

式中R為氨基酸的側(cè)鏈基團(tuán)。

具有抗腫瘤作用的魚藤素?cái)喹h(huán)結(jié)構(gòu)與氨基酸衍生物其合成方法如下:

1)異戊烯醛與2,4-2羥基苯甲醛在堿催化條件下進(jìn)行縮合反應(yīng);

2)將步驟1)所得的產(chǎn)物與甲基化試劑在堿催化條件下,進(jìn)行甲基化反應(yīng);

3)將步驟2)所得的產(chǎn)物與氨基酸發(fā)生還原胺化反應(yīng),得到上述結(jié)構(gòu)式的產(chǎn)物。

步驟1)中,堿催化劑為堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿土金屬碳酸氫鹽中的至少一種。

步驟1)中,異戊烯醛與2,4-2羥基苯甲醛的摩爾比為(5~6):1。

步驟2)中,堿催化劑為堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿土金屬碳酸氫鹽中的至少一種。

步驟2)中,甲基化試劑為硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、磷酸甲酯、三氟甲磺酸甲酯、重氮甲烷、碘甲烷中的至少一種。

步驟2)中,步驟1)所得產(chǎn)物與甲基化試劑的摩爾比為(1~2):1。

步驟3)中,所述的氨基酸為丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、甲硫氨酸、谷氨酸的其中一種。

步驟3)中,步驟2)所得的產(chǎn)物與氨基酸的摩爾比為(1.5~2.5):1。

魚藤素?cái)喹h(huán)結(jié)構(gòu)與氨基酸衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明的有益效果如下:

本發(fā)明用氨基酸對魚藤素進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,合成得到的藥物具有高效、低毒和靶向性等優(yōu)點(diǎn),其水溶性強(qiáng)、毒副作用小,對腫瘤細(xì)胞的增殖尤其是肺癌細(xì)胞的增殖有明顯的抑制作用。

附圖說明

圖1是本發(fā)明魚藤素?cái)喹h(huán)結(jié)構(gòu)與氨基酸衍生物的合成路徑。

圖2是本發(fā)明實(shí)施例1合成產(chǎn)物質(zhì)譜圖。

圖3是本發(fā)明實(shí)施例1合成產(chǎn)物1H NMR譜圖。

圖4是本發(fā)明實(shí)施例1合成產(chǎn)物13C NMR譜圖。

圖5是本發(fā)明實(shí)施例2合成產(chǎn)物質(zhì)譜圖。

圖6是本發(fā)明實(shí)施例2合成產(chǎn)物1H NMR譜圖。

圖7是本發(fā)明實(shí)施例2合成產(chǎn)物13C NMR譜圖。

圖8是本發(fā)明實(shí)施例1合成產(chǎn)物作用于H1299 腫瘤細(xì)胞作用效果圖。

圖9是本發(fā)明實(shí)施例2合成產(chǎn)物作用于H1299 腫瘤細(xì)胞作用效果圖。

具體實(shí)施方式

具有抗腫瘤作用的魚藤素?cái)喹h(huán)結(jié)構(gòu)與氨基酸衍生物,結(jié)構(gòu)式如下:

式中R為氨基酸的側(cè)鏈基團(tuán)。

優(yōu)選的,R為丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、甲硫氨酸、谷氨酸其中一種的側(cè)鏈基團(tuán);進(jìn)一步優(yōu)選的,R為丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸其中一種的側(cè)鏈基團(tuán);再進(jìn)一步優(yōu)選的,R為纈氨酸和脯氨酸其中一種的側(cè)鏈基團(tuán)。

具有抗腫瘤作用的魚藤素?cái)喹h(huán)結(jié)構(gòu)與氨基酸衍生物其合成方法如下:

1)異戊烯醛與2,4-2羥基苯甲醛在堿催化條件下進(jìn)行縮合反應(yīng);

2)將步驟1)所得的產(chǎn)物與甲基化試劑在堿催化條件下,進(jìn)行甲基化反應(yīng);

3)將步驟2)所得的產(chǎn)物與氨基酸發(fā)生還原胺化反應(yīng),得到上述結(jié)構(gòu)式的產(chǎn)物。

附圖1是本發(fā)明魚藤素?cái)喹h(huán)結(jié)構(gòu)與氨基酸衍生物的合成路徑示意圖,該示意圖僅表示對合成方法的示例,本發(fā)明的方法不僅限于圖中表示的相關(guān)物質(zhì)。

優(yōu)選的,步驟1)中,堿催化劑為堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿土金屬碳酸氫鹽中的至少一種;進(jìn)一步優(yōu)選的,堿催化劑為氫氧化鈣、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉中的至少一種;再進(jìn)一步優(yōu)選的,步驟1)中,堿催化劑為氫氧化鈣、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的至少一種;最優(yōu)選的,步驟1)中,堿催化劑為氫氧化鈣。

優(yōu)選的,步驟1)中,異戊烯醛與2,4-2羥基苯甲醛的摩爾比為(5~6):1;進(jìn)一步優(yōu)選的,步驟1)中,異戊烯醛與2,4-2羥基苯甲醛的摩爾比為(5.2~5.8):1;再進(jìn)一步優(yōu)選的,步驟1)中,異戊烯醛與2,4-2羥基苯甲醛的摩爾比為(5.2~5.6):1。

優(yōu)選的,步驟1)中,反應(yīng)的溶劑為甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇中的至少一種;進(jìn)一步優(yōu)選的,步驟1)中,反應(yīng)的溶劑為甲醇和乙醇中的至少一種;最優(yōu)選的,步驟1)中,反應(yīng)的溶劑為甲醇。

優(yōu)選的,步驟2)中,堿催化劑為堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、堿土金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿土金屬碳酸氫鹽中的至少一種;進(jìn)一步優(yōu)選的,堿催化劑為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉中的至少一種;再進(jìn)一步優(yōu)選的,步驟2)中,堿催化劑為碳酸鉀和碳酸鈉中的至少一種;最優(yōu)選的,步驟2)中,堿催化劑為碳酸鉀。

優(yōu)選的,步驟2)中,甲基化試劑為硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、磷酸甲酯、三氟甲磺酸甲酯、重氮甲烷、碘甲烷中的至少一種;進(jìn)一步優(yōu)選的,步驟2)中,甲基化試劑為硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、碘甲烷中的至少一種;最優(yōu)選的,步驟2)中,甲基化試劑為硫酸二甲酯。

優(yōu)選的,步驟2)中,步驟1)所得產(chǎn)物與甲基化試劑的摩爾比為(1~2):1;進(jìn)一步優(yōu)選的,步驟2)中,步驟1)所得產(chǎn)物與甲基化試劑的摩爾比為(1.2~1.8):1;再進(jìn)一步優(yōu)選的,步驟2)中,步驟1)所得產(chǎn)物與甲基化試劑的摩爾比為(1.2~1.6):1

優(yōu)選的,步驟2)中,反應(yīng)的溶劑為丙酮、DMF、DMSO、甲醇、乙醇、甲苯、乙腈中的至少一種;進(jìn)一步優(yōu)選的,步驟2)中,反應(yīng)的溶劑為丙酮、DMF、甲醇中的至少一種;最優(yōu)選的,步驟2)中,反應(yīng)的溶劑為丙酮。

優(yōu)選的,步驟2)中,反應(yīng)體系通入惰性氣體和氮?dú)獾闹辽僖环N進(jìn)行保護(hù);進(jìn)一步優(yōu)選的,步驟2)中,反應(yīng)體系通入氬氣和氮?dú)獾闹辽僖环N進(jìn)行保護(hù);最優(yōu)選的,步驟2)中,反應(yīng)體系通入氮?dú)膺M(jìn)行保護(hù)。

優(yōu)選的,步驟3)中,所述的氨基酸為丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、甲硫氨酸、谷氨酸的其中一種;進(jìn)一步優(yōu)選的,步驟3)中,所述的氨基酸為丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸的其中一種;再進(jìn)一步優(yōu)選的,步驟3)中,所述的氨基酸為纈氨酸和脯氨酸的其中一種。

優(yōu)選的,步驟3)中,步驟2)所得的產(chǎn)物與氨基酸的摩爾比為(1.5~2.5):1;進(jìn)一步優(yōu)選的,步驟3)中,步驟2)所得的產(chǎn)物與氨基酸的摩爾比為(1.7~2.3):1;再進(jìn)一步優(yōu)選的,步驟3)中,步驟2)所得的產(chǎn)物與氨基酸的摩爾比為(1.9~2.1):1。

優(yōu)選的,步驟3)中,反應(yīng)的溶劑為甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇中的至少一種;進(jìn)一步優(yōu)選的,步驟3)中,反應(yīng)的溶劑為甲醇和乙醇中的至少一種;最優(yōu)選的,步驟3)中,反應(yīng)的溶劑為甲醇。

魚藤素?cái)喹h(huán)結(jié)構(gòu)與氨基酸衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。優(yōu)選的,所述的腫瘤為肺癌、胃癌、結(jié)腸癌、皮膚癌、淋巴癌、乳腺癌、前列腺癌和膀胱癌的其中一種;進(jìn)一步優(yōu)選的,所述的腫瘤為肺癌、結(jié)腸癌、皮膚癌和膀胱癌的其中一種;最優(yōu)選的,所述的腫瘤為肺癌。

以下通過具體的實(shí)施例對本發(fā)明的內(nèi)容作進(jìn)一步詳細(xì)的說明。

實(shí)施例1(產(chǎn)物5A的制備方法)

1、圓底燒瓶中加入2,4-2羥基苯甲醛(附圖1所示的化合物2)1g、Ca(OH)2 0.514g、甲醇150mL。然后滴加異戊烯醛(附圖1所示的化合物1)3.045g。室溫下攪拌12h。用HCl(1M)淬滅,直到pH 為1–2。蒸發(fā)掉甲醇,水相用3 *150 mL乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用2 *100 mL飽和食鹽水洗滌,無水Na2SO4干燥,減壓抽濾,并旋干。粗產(chǎn)物用硅膠柱(石油醚:乙酸乙酯=9:1)過柱子,結(jié)晶得到附圖1所示的產(chǎn)物3 (0.68 g)。

2、圓底燒瓶中放入K2CO3 2.43g,并用N2保護(hù)。將上步所得的化合物31.7976 g溶解在無水丙酮中,并用注射器加入到反應(yīng)容器中。滴加硫酸二甲酯1.667g,N2環(huán)境中,室溫下攪拌反應(yīng)20 h。 用20 mL 蒸餾水淬滅,蒸發(fā)掉丙酮。水相用1 N HCl 酸化,直到pH為2–3。用3 *100 mL乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用2 *50 mL飽和食鹽水洗滌,無水Na2SO4干燥,過濾,旋干。粗產(chǎn)物用硅膠柱(石油醚:乙酸乙酯=10:1)過柱子,得到附圖1所示的產(chǎn)物4(1.5 g)。

3、圓底燒瓶中加入上步所得的化合物4 (0.436 g)、NaBH3CN 0.126g、纈氨酸0.115g、甲醇150mL。室溫下攪拌12h,終止反應(yīng)。蒸發(fā)掉甲醇,水相用3 *150 mL 乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用2 *100mL飽和食鹽水洗滌,無水Na2SO4干燥,減壓抽濾,并旋干。粗產(chǎn)物用硅膠柱(石油醚:乙酸乙酯=3:1)分離,得到附圖1所示的產(chǎn)物5A(0.197g)。附圖2是合成產(chǎn)物5A質(zhì)譜圖。附圖3是合成產(chǎn)物5A的1H NMR譜圖。附圖4是合成產(chǎn)物5A的13C NMR譜圖。

實(shí)施例2(產(chǎn)物5B的制備方法)

1、圓底燒瓶中加入2,4-2羥基苯甲醛(附圖1所示的化合物2)1g、Ca(OH)2 0.514g、甲醇150mL。然后滴加異戊烯醛(附圖1所示的化合物1)3.045g。室溫下攪拌12h。用HCl(1M)淬滅,直到pH 為1–2。蒸發(fā)掉甲醇,水相用3 *150 mL乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用2 *100mL飽和食鹽水洗滌,無水Na2SO4干燥,減壓抽濾,并旋干。粗產(chǎn)物用硅膠柱(石油醚:乙酸乙酯=9:1)過柱子,結(jié)晶得到附圖1所示的產(chǎn)物3 (0.68 g)。

2、圓底燒瓶中放入K2CO3 2.43g,并用N2保護(hù)。將上步所得的化合物31.7976 g溶解在無水丙酮中,并用注射器加入到反應(yīng)容器中。滴加硫酸二甲酯1.667g,N2環(huán)境中,室溫下攪拌反應(yīng)20 h。 用20 mL 蒸餾水淬滅,蒸發(fā)掉丙酮。水相用1 N HCl 酸化,直到pH為2–3。用3 *100 mL乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用2 *50 mL飽和食鹽水洗滌,無水Na2SO4干燥,過濾,旋干。粗產(chǎn)物用硅膠柱(石油醚:乙酸乙酯=10:1)過柱子,得到附圖1所示的產(chǎn)物4(1.5 g)。

3、圓底燒瓶中加入上步所得的化合物4 (0.436 g)、NaBH3CN 0.126g、脯氨酸0.317g和甲醇150mL。室溫下攪拌12h,終止反應(yīng)。蒸發(fā)掉甲醇,水相用3 *150 mL 乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用2 *100mL飽和食鹽水洗滌,無水Na2SO4干燥,減壓抽濾,并旋干。粗產(chǎn)物用硅膠柱(石油醚:乙酸乙酯=3:1)分離,得到附圖1所示的產(chǎn)物5B(0.158g)。附圖5是合成產(chǎn)物5B的質(zhì)譜圖。附圖6是合成產(chǎn)物5B的1H NMR譜圖。附圖7是合成產(chǎn)物5B的13C NMR譜圖。

化合物5A和5B的體外抗肺癌活性

以CCK8法測定化合物5A和化合物5B對肺癌細(xì)胞的生長抑制作用。將處于對數(shù)生長期的細(xì)胞株以5*104個/mL接種于96孔板,每孔100μL,實(shí)驗(yàn)組加不同濃度的被測藥物培養(yǎng)液,設(shè)空白組、對照組,分別于24h、48h、72h測其450nm處的吸光度值,按照公式計(jì)算存活率和抑制率:細(xì)胞存活率=[(Ac-As)/(Ac-Ab)]×100%、抑制率=[(Ac-As)/(Ac-Ab)] ×100% 。其中As為實(shí)驗(yàn)孔(含有細(xì)胞的培養(yǎng)基、CCK-8、毒性物質(zhì)),Ac為對照孔(含有細(xì)胞的培養(yǎng)基、CCK-8、沒有毒性物質(zhì)),Ab為空白孔(不含細(xì)胞和毒性物質(zhì)的培養(yǎng)基、CCK-8)。以藥物濃度為橫坐標(biāo),存活率為縱坐標(biāo),繪制細(xì)胞的劑量效應(yīng)曲線,并計(jì)算細(xì)胞的半數(shù)抑制濃度(IC50)。上述細(xì)胞購買于中國科學(xué)院上海細(xì)胞生物研究所。

附圖8是實(shí)施例1合成產(chǎn)物5A作用于H1299 腫瘤細(xì)胞作用效果圖。附圖9是實(shí)施例2合成產(chǎn)物5B作用于H1299 腫瘤細(xì)胞作用效果圖。從兩個圖中均可見,隨著藥物濃度的增大,H1299存活率呈均下降的趨勢。并且,試驗(yàn)時間越長,H1299存活率下降的趨勢越明顯?;衔?A、5B的IC50分別為0.4713mM、0.5188mM。從試驗(yàn)結(jié)果表明,化合物5A和化合物5B對H1299細(xì)胞的增殖均有抑制作用。

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