本發(fā)明涉及二羥二丁基醚的制備方法，屬于化學(xué)藥物合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
二羥二丁基醚(dihydroxydibutylether，dhbe)，原料藥由意大利lusochimicas.p.a公司生產(chǎn)，其軟膠囊制劑由法國(guó)laphal大藥廠生產(chǎn)，商品名為保膽健素(dyskinebyl)，是一種肝膽疾病藥。該藥屬于膽汁分泌雙向促進(jìn)劑，具有利膽、消炎、解痙、護(hù)肝、降脂、排石作用，是一種真正高效理想的利膽劑。
二羥二丁基醚是一種有藥理活性的混合物，它是由三種互為同分異構(gòu)體的羥基醚組成，這三種異構(gòu)體為：4-(3-羥基丁氧基)-2-丁醇(ⅰ)、3-(3-羥基丁氧基)-1-丁醇(ⅱ)、3-(3-羥基-1-甲基丙氧基)-1-丁醇(ⅲ)。其結(jié)構(gòu)如下所示：
目前人們對(duì)二羥二丁基醚的制備方法做了大量的研究：傳統(tǒng)的工藝是以硫酸催化合成（us4584321），但是該合成工藝副產(chǎn)物多、易腐蝕設(shè)備、對(duì)環(huán)境污染也大。孟慶偉等人在cn103848726a中提到用固體超強(qiáng)酸代替硫酸催化合成二羥二丁基醚的方法，但固體超強(qiáng)酸價(jià)格昂貴，成本高。作者在cn103848726a中發(fā)明了用酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂催化1，3丁二醇合成二羥二丁基醚的方法，孟慶偉等人在cn103319316a中報(bào)道了用磺酸樹(shù)脂催化1，3丁二醇合成二羥二丁基醚的方法。上述方法所用的樹(shù)脂均為濕樹(shù)脂，含水量高，降低了其催化效率，且使用前需要再生處理，費(fèi)時(shí)耗力，此外反應(yīng)過(guò)程中濕樹(shù)脂的穩(wěn)定性較差，重復(fù)使用次數(shù)較低。
因此，開(kāi)發(fā)一種不經(jīng)預(yù)處理就可使用、催化效率高、方法簡(jiǎn)單、成本低、且可多次重復(fù)使用的催化劑，對(duì)于二羥二丁基醚的工業(yè)生產(chǎn)具有重要意義。
nkc-9是一種氫型、干態(tài)、球狀大孔強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換催化樹(shù)脂，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道該樹(shù)脂可作為酯化反應(yīng)的非均相催化劑，比如孔維寶等人用nkc-9樹(shù)脂催化合成了油酸甲酯（孔維寶等.生物加工過(guò)程[j].2014,12(4)：66-71.），任景濤等人用nkc-9樹(shù)脂催化合成了乙酸正丁酯（任景濤等.高?；瘜W(xué)工程學(xué)報(bào).2015,29(4)：297-902.）。但用nkc-9樹(shù)脂催化醇縮合成醚的反應(yīng)未見(jiàn)報(bào)道。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是以1,3-丁二醇為起始物，使用nkc-9等干氫樹(shù)脂催化合成二羥二丁基醚，以獲得產(chǎn)率高、過(guò)程簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)環(huán)保的新工藝和方法。
我們意外地發(fā)現(xiàn)nkc-9等干氫樹(shù)脂可以催化合成二羥二丁基醚，且其催化效果要明顯高于已經(jīng)報(bào)道的酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂。這可能與其內(nèi)部結(jié)構(gòu)及性能有關(guān)。nkc-9樹(shù)脂具有以下的結(jié)構(gòu)特征：（1）型式：h型；（2）交換容量：≥4.8mmol/g；（3）含水量(按重量計(jì))：≤5%；（4）孔容：0.27毫升/克；（5）平均孔徑：56nm。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
1，3-丁二醇與強(qiáng)酸性干氫陽(yáng)離子交換樹(shù)脂在適當(dāng)比例下于回流狀態(tài)下反應(yīng)數(shù)小時(shí)即可獲得產(chǎn)率較高的二羥二丁基醚，如進(jìn)行除水則可獲得更高收率的二羥二丁基醚。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明1，3-丁二醇與強(qiáng)酸性干氫陽(yáng)離子交換樹(shù)脂的質(zhì)量（克）體積（毫升）比是1：0.01～0.5；1，3-丁二醇與強(qiáng)酸性干氫陽(yáng)離子交換樹(shù)脂最佳反應(yīng)時(shí)間為3～9h反應(yīng)效果較好。干氫樹(shù)脂可重復(fù)使用8次以上，而001×7使用4次后活性明顯下降。
反應(yīng)方程式如下：
所述技術(shù)方案中的干氫樹(shù)脂為nkc-9、hnd-2、hnd-6、hnd-8。
本發(fā)明操作簡(jiǎn)單，得到的產(chǎn)品產(chǎn)率高，避免了硫酸對(duì)設(shè)備的腐蝕，減少了三廢污染，克服了濕型凝膠樹(shù)脂需再生且催化活性低的缺點(diǎn)，此外作為固體酸催化劑催化劑性能穩(wěn)定，可多次重復(fù)利用。
附表1：nkc-9與其它陽(yáng)離子交換樹(shù)脂性能對(duì)比。
具體實(shí)施方式
在以下實(shí)施例中干氫樹(shù)脂用乙醇洗滌至上清液無(wú)色，真空干燥，不經(jīng)再生即可使用。
通過(guò)下述實(shí)例有助于理解本發(fā)明，但本發(fā)明的內(nèi)容并不僅限于所舉實(shí)例：
實(shí)施例1
在100ml四口燒瓶中加入30ml1,3-丁二醇和真空干燥的nkc-9型大孔強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂0.6g，加熱攪拌，回流狀態(tài)下反應(yīng)9小時(shí)。降溫后過(guò)濾除去樹(shù)脂，樹(shù)脂留作下次重復(fù)使用，gc測(cè)得混合物中含二羥二丁基醚5.68克。
實(shí)施例2
在100ml四口燒瓶中加入30ml1,3-丁二醇和真空干燥的nkc-9型大孔強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂1.5g，加熱攪拌，回流狀態(tài)下反應(yīng)9小時(shí)。降溫后過(guò)濾除去樹(shù)脂，樹(shù)脂留作下次重復(fù)使用，gc測(cè)得混合物中含二羥二丁基醚6.85克。
實(shí)施例3
在100ml四口燒瓶中加入30ml1,3-丁二醇和真空干燥的nkc-9型大孔強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂1.5g，加熱攪拌，回流狀態(tài)下反應(yīng)6小時(shí)。降溫后過(guò)濾除去樹(shù)脂，樹(shù)脂留作下次重復(fù)使用，gc測(cè)得混合物中含二羥二丁基醚5.32克。
實(shí)施例4
在100ml四口燒瓶中加入30ml1,3-丁二醇和實(shí)施例2中過(guò)濾的nkc-9樹(shù)脂，加熱攪拌，回流狀態(tài)下反應(yīng)9小時(shí)。降溫后過(guò)濾除去樹(shù)脂，樹(shù)脂留作下次重復(fù)使用，gc測(cè)得混合物中含二羥二丁基醚6.65克。
實(shí)施例5
在100ml四口燒瓶中加入30ml1,3-丁二醇和真空干燥的nkc-9樹(shù)脂，加熱攪拌，反應(yīng)除水4小時(shí)。降溫后過(guò)濾除去樹(shù)脂，樹(shù)脂留作下次重復(fù)使用，gc測(cè)得混合物中含二羥二丁基醚9.02克。
實(shí)施例6
在100ml四口燒瓶中加入30ml1,3-丁二醇和已重復(fù)使用7次的nkc-9樹(shù)脂（干量1.5g），加熱攪拌，回流狀態(tài)下反應(yīng)9小時(shí)。降溫后過(guò)濾除去樹(shù)脂，樹(shù)脂留作下次重復(fù)使用，gc測(cè)得混合物中含二羥二丁基醚6.41克。
實(shí)施例7
在100ml四口燒瓶中加入30ml1,3-丁二醇和hnd-2樹(shù)脂1.5g，加熱攪拌，回流狀態(tài)下反應(yīng)3小時(shí)。降溫后過(guò)濾除去樹(shù)脂，樹(shù)脂留作下次重復(fù)使用，gc測(cè)得混合物中含二羥二丁基醚5.55克。
實(shí)施例8
在100ml四口燒瓶中加入30ml1,3-丁二醇和hnd-6樹(shù)脂4.5g，加熱攪拌，回流狀態(tài)下反應(yīng)3小時(shí)。降溫后過(guò)濾除去樹(shù)脂，樹(shù)脂留作下次重復(fù)使用，gc測(cè)得混合物中含二羥二丁基醚4.65克。
實(shí)施例9
在100ml四口燒瓶中加入30ml1,3-丁二醇和hnd-8樹(shù)脂3g，加熱攪拌，回流狀態(tài)下反應(yīng)6小時(shí)。降溫后過(guò)濾除去樹(shù)脂，樹(shù)脂留作下次重復(fù)使用，gc測(cè)得混合物中含二羥二丁基醚6.18克。
實(shí)施例10
在100ml四口燒瓶中加入30ml1,3-丁二醇和經(jīng)過(guò)預(yù)處理的001*7強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂1.5g，加熱攪拌，回流狀態(tài)下反應(yīng)9小時(shí)。gc測(cè)得混合物中含二羥二丁基醚3.78克。