本發(fā)明屬于藥物化學范疇，具體涉及一種降低福沙匹坦二甲葡胺中鈀含量的方法
背景技術：
：福沙匹坦，又名福沙吡坦，英文名fosaprepitant。fda批準的是fosaprepitantdimeglumine，中文名為福沙匹坦二甲葡胺，2008年1月25日獲得上市許可，用于治療化療誘導的惡心和嘔吐及術后惡心和嘔吐，規(guī)格為115mg和150mg，西林瓶包裝，劑型為注射用粉針，商品名為emend，與阿瑞匹坦的商品名相同。同時，福沙匹坦二甲葡胺也在瑞典、捷克、葡萄牙和英國上市，商品名為ivemend。福沙匹坦二甲葡胺的化學名為脫氧-1-(甲氨基)-d-山梨醇[3-[[(2r,3s)-2-[(1r)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-2,5-二氫-5-氧代-1h-1,2,4-三唑-1-基]磷酸鹽(2:1)，分子式為c23h22f7n4o6p.2c7h17no5，分子量為1004.83，其為白色至類白色粉末，有引濕性，在甲醇和水中易溶，在無水乙醇中極微溶解。它屬于稱作人p物質/神經激肽1(nk-1)選擇性高親和性受體阻斷劑，主要通過阻斷大腦惡心和嘔吐信號新穎的作用機制發(fā)揮作用。福沙匹坦二甲葡胺是阿瑞匹坦口服制劑的前體藥物，靜脈注射后迅速轉化為阿瑞匹坦。115mg福沙匹坦(相當于188mg福沙匹坦二甲葡胺)在15分鐘內靜脈輸注至人體內，輸液結束后30分鐘內，福沙匹坦的血藥濃度即降至或低于定量限濃度10ng/ml，福沙匹坦幾乎完全轉化為阿瑞匹坦。福沙匹坦二甲葡胺的制備方法一般有兩種，一種方法是按文獻j.med.chem.2000,43:1243-1241報道，以阿瑞吡坦作為起始原料，在(三甲基硅基)氨基鈉堿性環(huán)境催化作用下與焦磷酸四芐酯反應，磷酸化生成福沙匹坦二芐酯，后者再與葡甲胺反應，在鈀碳催化劑作用下氫化脫磷酸而成。還有一種方法是先把福沙匹坦二芐酯在甲醇熱溶液中轉化為更為穩(wěn)定的福沙匹坦單芐酯，然后也是通過鈀碳催化加氫反應得到目標產物，不同的是所需加氫時間較長。具體合成路線如下：以上兩種合成方法中均不可避免的使用了金屬鈀(鈀炭)作為催化劑，而鈀炭催化劑具有催化活性高、選擇性好，在石油化工、精細化工和有機合成中占有舉足輕重的地位。自從1872年發(fā)現(xiàn)鈀炭對苯環(huán)上的硝基加氫還原反應具有催化作用以來，鈀炭催化加氫以其流程簡、轉化率高、產率高和三廢少等優(yōu)點，引起了國內外極大的關注，氫化反應中的選擇加氫以及氧化反應中選擇氧化生產乙醛、醋酸乙烯、甲基丙烯酸甲酯均廣泛采用和開發(fā)鈀催化劑。對石油重整反應鈀也是常選取的催化劑組分之一。在制藥工業(yè)中，鈀屬于毒性較大的重金屬(2b亞組)需要嚴格控制藥品中的殘留量，參照ichq3d，emea關于金屬催化劑或金屬試劑殘留量限度規(guī)定的指導原則((emea2008年2月21日頒布guidelineonthespecificationlimitsforresiduesofmetalcatalystsormetalreagents)以及usppf37(3)elementalimpurities--limitsandprocedure等限度要求口服制劑不超過10ug/g，注射劑不超過1ug/g，吸入劑不超過0.1ug/g。本品每日最大給藥量為150mg(以福沙匹坦二甲葡胺計245.3mg靜脈滴注)，一般除了嚴格控制重金屬含量外，還需要將鈀殘留最高限度控制為5ppm甚至更低。常見的鈀清除的方法有蒸餾、過濾、吸附，鰲合和重結晶等，然而由于福沙匹坦二甲葡胺的熱不穩(wěn)定性，應用這些方法來除鈀具有一些嚴重的弊端，如活性藥物成分的流失，產品降解，除鈀效率低下，葡甲胺流失等。因此需要尋求更為合理的除鈀方法，建立適合本品的可行除鈀工藝。默克公司在申請?zhí)枮?00580038036.8，公開號為cn101056672a的中國發(fā)明專利中采用了三烷基磷法除鈀，將含有福沙匹坦二甲葡胺的甲醇溶液在室溫20℃下與三烷基膦作用過夜，以除去催化劑鈀。在其具體實施例中，使用了三正丁基膦(每克鈀碳20～100ul)。由于使用量的三丁基膦較多，后續(xù)重結晶時所用反溶劑為乙腈，而三丁基膦在其中的溶解度很低，容易有殘留，而且三丁基膦具有中等毒性，大鼠口服半數致死量(ld50)為750mg/kg，因此該法對藥品的安全性有一定影響。為了克服上述技術的缺點，江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司采用三丁基膦和三苯基膦聯(lián)用法，在公開號為cn102838634a的中國發(fā)明專利中以每克鈀碳用0.5～1.5ug三苯基膦和0.5～2ul三丁基膦聯(lián)合使用處理福沙匹坦二甲葡胺的甲醇水溶液(16:1)，同樣也需要室溫下氬氣保護攪拌過夜。除鈀完畢先濃縮4倍再用乙腈做反溶劑重結晶，該法除鈀效果較好(低于1ppm)，相比單獨用三丁基膦和三苯基膦除鈀的鈀殘留下降了10倍多，但殘留的三苯基膦和三丁基膦均還有0.02～0.11％，考慮到福沙匹坦二甲葡胺的靜脈滴注給藥方式，該法仍存在一定的安全隱患。上述除鈀方法的改進提示了開發(fā)出更安全、高效，低毒的方法越來越迫切，因此本發(fā)明著重開發(fā)用量更低的新型樹脂吸附除鈀工藝。技術實現(xiàn)要素：本發(fā)明在于克服現(xiàn)有技術的不足，提供一種安全、高效，低毒的福沙匹坦二甲葡胺中的鈀去除方法。本發(fā)明所述的福沙匹坦二甲葡胺，具有如式(ι)所示結構：本發(fā)明提供了一種降低福沙匹坦二甲葡胺中鈀含量的方法，所述方法包括以下步驟：(1)制備福沙匹坦二甲葡胺溶液；(2)加入巰基硅膠除鈀劑，攪拌過濾后，減壓蒸餾濃縮；(3)將含福沙匹坦的濃縮液加入適量溶劑1溶解后，滴加至反溶劑2中，靜置析晶，干燥后得到福沙匹坦二甲葡胺成品；其中所述的溶劑1選自甲醇、水或甲醇水的混合物；反溶劑2選自丙酮、異丙醇、無水乙腈、無水乙醇或其混合物。上述方法步驟(1)中，可以是將已合成好的福沙匹坦二甲葡胺粗品溶于合適的溶劑制備得到福沙匹坦二甲葡胺溶液；或是福沙匹坦二芐酯和葡甲胺(化學名：n-甲基-d-葡萄糖胺)在鈀碳催化氫化后的反應液；或是福沙匹坦單芐酯和葡甲胺(化學名：n-甲基-d-葡萄糖胺)在鈀碳催化氫化后的反應液。其中合適的溶劑選自水、甲醇或其混合溶劑，優(yōu)選為水和甲醇的混合溶劑。所述反應液可以未經過脫溶劑和去鈀處理直接用于后續(xù)步驟的處理，也可先經純化處理后再用于后續(xù)步驟的處理，優(yōu)選未經脫溶劑和去鈀處理直接用于后續(xù)步驟的處理。本發(fā)明的一個具體實施方式中，其中所述的福沙匹坦二甲葡胺溶液通過以下方式制備：將福沙匹坦二芐酯和葡甲胺在水/甲醇混合溶劑中以10％pd/c催化劑作用下氫化成鹽，反應后得到福沙匹坦二甲葡胺溶液，所述溶液未經過脫水、脫甲醇和其他去鈀處理直接用于后續(xù)步驟的處理。上述方法步驟(2)中，本發(fā)明所述的巰基硅膠除鈀劑為金屬吸附劑。金屬吸附劑具有較高的吸附性，對所有常用的貴重金屬的不同氧化態(tài)都適用。在多種金屬離子存在的情況下，可以選擇性的回收所需金屬。其使用的溶劑和ph范圍很廣，在水溶液和有機溶液中均可使用。具有吸附速度較快，熱穩(wěn)定性、物理穩(wěn)定性、化學穩(wěn)定性和機械穩(wěn)定性等優(yōu)點。同時，也可用來貴重金屬回收。目前，可被金屬吸附劑吸附的金屬范圍包括：na、mg、al、k、ca、sc、ti、v、cr、mn、fe、co、ni、cu、zn、ga、ge、as、sr、zr、nb、mo、ru、rh、pd、ag、cd、in、sn、sb、cs、ba、la、hf、ta、w、re、os、ir、pt、au、hg、ti、pb、bi、ce和u等。本發(fā)明所述的帶有巰基的硅膠吸附劑選自以下的材料：siliabond胺、siliabond二元胺、siliabond三胺四乙酸、siliabond硫醇、siliabond硫脲、siliabond溴丙烷、siliabond二硫三嗪；優(yōu)選siliabond硫醇，其別名為jyg-01-ⅱ，結構式如下所示(黑圈表示硅膠基質)：眾所周知，福沙匹坦二甲葡胺的殘留鈀的去除有一定的難度。首選是福沙匹坦二甲葡胺在制備工程中所使用的鈀碳催化劑用量比較高(5～40％)，導致反應液的鈀含量一般在1000ppm以上；其次福沙匹坦與葡甲胺按照摩爾數形成1:2的復合鹽結構，除鈀過程和后續(xù)重結晶時也要維持穩(wěn)定的1:2比例才能保證藥品在質控的ph范圍內，再次通過三正丁基膦單獨使用或與三苯基膦聯(lián)合使用的方式來除鈀，容易在成品中會有殘留，不能保證產品的安全。發(fā)明人曾采用活性炭、硅藻土、活性白土或氧化鋁鞥作為除鈀劑(10～20％)，將福沙吡坦二甲葡胺粗品溶于醇溶劑中攪拌除鈀，然后以無水乙醇和無水乙腈的混合溶劑作為反溶劑進行重結晶，但多次試驗證明這些方法無法將鈀殘留限度降低到5ppm以下。最后，意外發(fā)現(xiàn)采用巰基硅膠特別是jyg-01-ⅱ，可以通過本發(fā)明所述的方法可以簡單，高效，安全地將鈀殘留量降至5ppm以下。上述方法步驟(2)中，所述除鈀劑的用量為福沙匹坦二甲葡胺重量的10～500％，優(yōu)選為福沙匹坦二甲葡胺重量的20～100％。上述方法步驟(2)中，所述加入除鈀劑后的攪拌溫度為20～35℃，攪拌時間為0.5～30h。優(yōu)選加入除鈀劑后的攪拌溫度為25～30℃，攪拌時間為1～6h。上述方法步驟(2)中，過濾過程可以是先經過0.45～5μm初過濾再經過0.22μm濾膜過濾，也可以直接經過0.22μm濾膜過濾，優(yōu)選經0.22μm聚四氟乙烯材質的有機濾膜過濾。上述方法步驟(3)中，用于溶解福沙匹坦二甲葡胺濃縮液的溶劑1選自甲醇、水或甲醇與水的混合溶液，優(yōu)選的溶劑為甲醇或甲醇水溶液，水含量不得高于50％；用于重結晶的反溶劑2選自丙酮、異丙醇、無水乙醇、無水乙腈中的一種或幾種，優(yōu)選的溶劑為丙酮和異丙醇，更優(yōu)選為丙酮。上述方法步驟(3)中，重結晶的溶劑1和反溶劑2的體積比為1:1～1:10，優(yōu)選的體積比為1:3～1:6，最優(yōu)選的比例為1:5。本發(fā)明的一個具體實施方式中，其中用于溶解福沙匹坦二甲葡胺濃縮液的溶劑1為甲醇，用于重結晶的溶劑2為丙酮，兩者的體積比為1:5，在氮氣保護下將福沙匹坦二甲葡胺甲醇溶液滴加至丙酮中析晶。將結晶產物固液分離，真空干燥，即得到福沙匹坦二甲葡胺原料藥成品，檢測鈀殘留量遠遠低于5ppm，符合注射用藥對于鈀含量的限度要求。與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明提供的除鈀方法效率較高，除鈀吸附劑不僅價格低廉，去除簡單，對福沙匹坦二甲葡胺的吸附也很低；福沙匹坦二甲葡胺原料藥的ph控制在7.0～8.5之間；葡甲胺含量也穩(wěn)定在37.0～41.0％。鈀殘留量從起始高ppm值降至5ppm以下，符合注射用藥對于鈀含量的限度要求。相對于有機磷試劑，本發(fā)明提供的除鈀劑安全低毒，且通過簡單的過濾即可從溶液中去除。因此本工藝具有顯著的成本優(yōu)勢，適合工業(yè)化生產。具體實施方式為便于理解，以下通過具體的實施例對本發(fā)明進行詳細的描述。需要特別指出的是，具體事例僅僅是為了說明，顯然本領域的普通技術人員可以根據本發(fā)明說明，在本發(fā)明的范圍內對本發(fā)明做出各樣的修正。實施例1福沙匹坦二甲葡胺的制備將15.0g福沙匹坦二芐酯、9.2g葡甲胺、4.7g10％pd/c、24mlmili-q水，300ml甲醇投入加氫釜中，0.38～0.42mpa，18～22℃下氫化2小時。反應結束后，加氫液經0.22μm聚四氟乙烯濾膜過濾，加入15gjyg-01-ⅱ(購自蘇博科能公司)，25℃攪拌18小時。除鈀結束后，除鈀液經0.22μm聚四氟乙烯濾膜過濾，適量甲醇洗滌。減壓蒸餾除去甲醇和水得到濃縮液，再用80ml甲醇溶解，氮氣保護下滴加至400ml丙酮中，固液分離，真空干燥，得到16.0g福沙匹坦二甲葡胺成品。鈀含量的檢測方法：原子吸收光譜法：(1)檢測條件測定吸收線：247.6nm狹縫寬度：0.7nm背景校正方式：塞曼效應空心陰極燈電流：10.0ma積分方式：峰面積積分時間：5.0s表石墨爐升溫程序notype溫度(℃)坡升時間(s)保留時間(s)1drying1101302drying13015303pyrolysis90010304atomize2300055cleanout245015(2)標準曲線標準品的配制：取pd標準溶液(merck，1000μg/ml)1.0ml，用0.2％hno3溶液稀釋至100ml容量瓶(10μg/ml)，再取1.0ml上述溶液，用0.2％hno3溶液稀釋至10ml容量瓶，做為儲備液(1μg/ml)。取上述儲備液適量，用0.2％hno3溶液稀釋至每ml含鈀10、20、30、40、50ng的溶液作為系列標準溶液，精密量取20μl注入石墨爐原子化器中，測量吸收度，同時做試劑空白。標準曲線繪制：以濃度為x軸，峰面積為y軸，按非線性過零點方式繪制標準曲線。(3)供試品殘留量測定：取供試品約0.15g，精密稱定，置聚四氟乙烯罐中，加入6.0ml硝酸，1.0ml過氧化氫，于微波消解儀中消化，消解完全后置電熱板上加熱去酸，近干后，用0.2％hno3洗入20ml容量瓶中。精密量取20μl注入石墨爐原子化器中，測量吸收度，同時做試劑空白。按上述標準曲線計算含量原子吸收法檢測，不得過5ppm。實施例2福沙匹坦二甲葡胺的制備將15.0g福沙匹坦二芐酯、9.2g葡甲胺、4.7g10％pd/c、24mlmili-q水，300ml甲醇加入到加氫釜中，0.38～0.42mpa，18～22℃下氫化2小時。反應結束后，加氫液經0.22μm聚四氟乙烯濾膜過濾，加入15gjyg-01-ⅱ，25℃攪拌24小時。除鈀結束后，除鈀液經0.22μm聚四氟乙烯濾膜過濾，適量甲醇洗滌。減壓蒸餾除去甲醇和水，再用80ml甲醇溶解，氮氣保護下滴加至400ml丙酮中，固液分離，真空干燥，得到16.0g福沙匹坦二甲葡胺成品。取適量福沙匹坦二甲葡胺樣品，測定鈀殘留。按照實施例1中的icp-ms方法測定，鈀含量為4.1ppm。實施例3福沙匹坦二甲葡胺的制備將15.0g福沙匹坦二芐酯、9.2g葡甲胺、4.7g10％pd/c、24mlmili-q水，300ml甲醇加入到加氫釜中，0.38～0.42mpa，18～22℃下氫化2小時。反應結束后，加氫液經0.22μm聚四氟乙烯濾膜過濾，加入15gjyg-01-ⅱ，30℃攪拌18小時。除鈀結束后，除鈀液經0.22μm聚四氟乙烯濾膜過濾，適量甲醇洗滌。減壓蒸餾除去甲醇和水，再用80ml甲醇溶解，氮氣保護下滴加至400ml丙酮中，固液分離，真空干燥，得到16.0g福沙匹坦二甲葡胺成品。取適量福沙匹坦二甲葡胺樣品，測定鈀殘留。按照實施例1中的方法測定，鈀含量為4.0ppm。實施例4福沙匹坦二甲葡胺的制備將15.0g福沙匹坦二芐酯、9.2g葡甲胺、4.7g10％pd/c、24mlmili-q水，300ml甲醇加入到加氫釜中，0.38～0.42mpa，18～22℃下氫化2小時。反應結束后，加氫液經0.22μm聚四氟乙烯濾膜過濾，加入15gjyg-01-ⅱ，30℃攪拌24小時。除鈀結束后，除鈀液經0.22μm聚四氟乙烯濾膜過濾，適量甲醇洗滌。減壓蒸餾除去甲醇和水，再用80ml甲醇溶解，氮氣保護下滴加至400ml丙酮中，固液分離，真空干燥，得到16.0g福沙匹坦二甲葡胺成品。取適量福沙匹坦二甲葡胺樣品，測定鈀殘留。按照實施例1中的方法測定，鈀含量為3.5ppm。實施例5福沙匹坦二甲葡胺的制備將15.0g福沙匹坦二芐酯、9.2g葡甲胺、4.7g10％pd/c、24mlmili-q水，300ml甲醇加入到加氫釜中，0.38～0.42mpa，18～22℃下氫化2小時。反應結束后，加氫液經0.22μm聚四氟乙烯濾膜過濾，加入30gjyg-01-ⅱ，25℃攪拌18小時。除鈀結束后，除鈀液經0.22μm聚四氟乙烯濾膜過濾，適量甲醇洗滌。減壓蒸餾除去甲醇和水，再用80ml甲醇溶解，氮氣保護下滴加至400ml丙酮中，固液分離，真空干燥，得到15.6g福沙匹坦二甲葡胺成品。取適量福沙匹坦二甲葡胺樣品，測定鈀殘留。按照實施例1中的方法測定，鈀含量為2.5ppm。實施例6福沙匹坦二甲葡胺的制備將15.0g福沙匹坦二芐酯、9.2g葡甲胺、4.7g10％pd/c、24mlmili-q水，300ml甲醇加入到加氫釜中，0.38～0.42mpa，18～22℃下氫化2小時。反應結束后，加氫液經0.22μm聚四氟乙烯濾膜過濾，加入30gjyg-01-ⅱ，30℃攪拌24小時。除鈀結束后，除鈀液經0.22μm聚四氟乙烯濾膜過濾，適量甲醇洗滌。減壓蒸餾除去甲醇和水，再用80ml甲醇溶解，氮氣保護下滴加至400ml丙酮中，固液分離，真空干燥，得到15.6g福沙匹坦二甲葡胺成品。取適量福沙匹坦二甲葡胺樣品，測定鈀殘留。按照實施例1中的方法測定，鈀含量為1.5ppm。實施例7福沙匹坦二甲葡胺的制備將15.0g福沙匹坦二芐酯、9.2g葡甲胺、4.7g10％pd/c、26mlmili-q水，300ml甲醇加入到加氫釜中，0.33～0.42mpa，18～22℃下氫化2小時。反應結束后，加氫液經0.22μm聚四氟乙烯濾膜過濾后等分成兩份：一份加入4.5g硅藻土，20～25℃攪拌16小時除鈀，另一份不除鈀。除鈀液經0.22μm聚四氟乙烯濾膜過濾，適量甲醇洗滌。減壓蒸餾除去甲醇和水，再用50ml甲醇溶解，氮氣保護下滴加至250ml丙酮中，固液分離，真空干燥，得到7.95g福沙匹坦二甲葡胺成品，不除鈀的樣品減壓蒸餾除去甲醇和水，再用50ml甲醇溶解，氮氣保護下滴加至250ml丙酮中，固液分離，真空干燥，得到7.7g福沙匹坦二甲葡胺成品。取適量福沙匹坦二甲葡胺樣品，測定鈀殘留。按照實施例1中的方法測定，除鈀樣品的鈀含量為99.8ppm，不除鈀的粗品的鈀含量為97.7ppm。實施例8福沙匹坦二甲葡胺的制備將15.0g福沙匹坦二芐酯、9.2g葡甲胺、4.7g10％pd/c、26mlmili-q水，300ml甲醇加入到加氫釜中，0.33～0.42mpa，18～22℃下氫化2小時。反應結束后，加氫液經0.22μm聚四氟乙烯濾膜過濾后等分成三份：一份加入1.0g硅藻土，20～25℃攪拌16小時除鈀(a)；一份采用三丁基膦除鈀，加入0.2ml三丁基膦，20度攪拌過夜(b)；另一份不除鈀(c)。a除鈀液經0.22μm聚四氟乙烯濾膜過濾，適量甲醇洗滌。減壓蒸餾除去甲醇和水，再用33ml甲醇溶解，氮氣保護下滴加至165ml丙酮中，固液分離，真空干燥，得到3.3g福沙匹坦二甲葡胺成品；b除鈀液經0.22μm聚四氟乙烯濾膜過濾，適量甲醇洗滌。減壓蒸餾除去甲醇和水，再用33ml甲醇溶解，氮氣保護下滴加至165ml丙酮中，固液分離，真空干燥，得到1.1g福沙匹坦二甲葡胺成品；c不除鈀的樣品減壓蒸餾；除去甲醇和水，再用33ml甲醇溶解，氮氣保護下滴加至165ml丙酮中，固液分離，真空干燥，得到5.7g福沙匹坦二甲葡胺成品。取適量福沙匹坦二甲葡胺樣品，測定鈀殘留。按照實施例1中的方法測定，a除鈀樣品的鈀含量為90.9ppm，b除鈀樣品的鈀含量為12.5ppm；c不除鈀的粗品的鈀含量為95.6ppm。當前第1頁12