一種新型抗癌藥帕博昔布重要中間體及合成工藝的制作方法

本發(fā)明涉及化合物的合成方法，更確切地說是一種新型廣譜抗癌藥帕博昔布(Palbociclib)重要中間體的合成工藝。

背景技術(shù)：

癌癥已成為現(xiàn)代社會威脅人類生命最為嚴(yán)重的疾病。細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶CDK4/6是細(xì)胞周期的關(guān)鍵性調(diào)節(jié)因子，CDK4/6在90％以上的癌癥中均過度活躍，從而導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控，這一極具重要意義的科學(xué)發(fā)現(xiàn)曾被授予2001年度諾貝爾生理和醫(yī)學(xué)獎。目前，發(fā)展高選擇性的CDK4/6抑制劑是抗腫瘤藥物研究最重要和最前沿的研究方向之一，CDK4/6抑制劑已成為世界各大制藥公司近年來在抗腫瘤領(lǐng)域競相追逐的目標(biāo)。

帕博昔布(Palbociclib)是美國輝瑞(Pfizer)公司開發(fā)的新型高效的CDK4/6抑制劑，具有廣譜抗癌活性。作為全世界在CDK抑制劑領(lǐng)域首個重磅式新藥，帕博昔布在2013年獲得了美國FDA授予突破性藥物地位，2014年8月Pfizer向FDA提交了新藥申請(NDA)，尋求批準(zhǔn)帕博昔布聯(lián)合來曲唑(letrozole)用于既往未接受過系統(tǒng)治療以控制晚期病情的絕經(jīng)后女性雌激素受體陽性(ER+)、人表皮生長因子受體2陰性(HER2-)局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。FDA鑒于該藥對相應(yīng)乳腺癌治療領(lǐng)域的突破性療法及對患者無進(jìn)展生存時間(PFS)的顯著效果，于2015年2月罕見地比終審時間提前兩個月批準(zhǔn)了帕博昔布的上市許可，商品名為 帕博昔布作為具有與之前抗腫瘤藥機(jī)制完全不同的首個CDK4/6的高選擇抑制劑，除了晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌，針對其他多種惡性腫瘤如淋巴癌、肺癌和黑色素瘤等都處在二期和三期臨床實(shí)驗(yàn)中(Science,2014,345,865)。此前，帕博昔布曾在《即將結(jié)束臨床試驗(yàn)的全球重磅藥物TOP 15》榜單中位列第四，預(yù)計(jì)年銷售峰值將高達(dá)30-60億美元。

帕博昔布是由一類具有獨(dú)特吡啶并嘧啶-7-酮核心結(jié)構(gòu)的化合物衍生而來，其規(guī)?；铣扇匀痪哂刑魬?zhàn)性。輝瑞公司2008年申請的國際專利中(WO2008032157)化合物5在鈀催化劑和膦配體催化作用下一步可以制備吡啶并嘧啶-7-酮衍生物6(Scheme 1)，但是鈀催化劑和膦配體價格昂貴，而且對環(huán)境有害，規(guī)?；a(chǎn)時成本高，環(huán)境危害大。合成方法如圖1所示。

2010年北卡羅來納大學(xué)的Sharpless等申請的國際專利(WO2010039997)中報(bào)到了一種新的合成方法(Scheme 2)，從化合物7經(jīng)過四步反應(yīng)形成化合物11，化合物11和磷酰基乙酸三 乙酯經(jīng)過Wittig-Horner和縮合串聯(lián)反應(yīng)成環(huán)得化合物12。此方法雖然避開的價格昂貴環(huán)境影響大的鈀催化劑，但反應(yīng)步驟多路線繁瑣，從起始原料7到關(guān)鍵中間體吡啶并嘧啶-7-酮衍生物12需要五步反應(yīng)，合成成本大幅增加，Wittig-Horner反應(yīng)中使用的磷試劑對環(huán)境也會造成一定的危害，合成步驟如圖2所示。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種新型抗癌藥帕博昔布重要中間體及合成工藝，其可以解決現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)的上述缺點(diǎn)。

本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

一種新型抗癌藥帕博昔布重要中間體的合成工藝，包括以步驟：

化合物1和化合2在格氏試劑的作用下一步反應(yīng)高產(chǎn)率得化合物3，

化合物3與R₇CH₂COOR₃反應(yīng)得到化全物4，

R₁為氯原子或甲硫基；R₂為C₁～C₁₀的烷基或C₃～C₆環(huán)烷基,R₃、R₄、R₅、R₆分別選自C₁～C₁₀的烷基；R₇為甲基、乙?；?、溴原子、氯原子、甲氧基、苯基、取代苯基或芳雜環(huán)基或中的一種；X為氯或溴。

化合物1與化合物2的當(dāng)量比為1：1～2。

化合物1與化合物2反應(yīng)的有機(jī)溶劑為乙醚，四氫呋喃，二氯甲烷，苯或甲苯。

化合物1與化合物2反應(yīng)條件為化合物1和化合物2溶于有機(jī)溶劑中，冷至0℃至-20℃，滴加2～2.5當(dāng)量的格氏試劑，反應(yīng)15分鐘至1小時后，再滴加1～3當(dāng)量的格氏試劑，反應(yīng)1～5小時后可得化合物3。

化合物3反應(yīng)生成化合物4所用的有機(jī)溶劑為四氫呋喃，乙醚，甲苯或二氧六環(huán)中的一種。

化合物3反應(yīng)生成化合物4所用的有機(jī)堿為六甲基二硅基氨基鋰、六甲基二硅基氨基鉀、六甲基二硅基氨基鈉或二異丙基氨基鋰中的一種。

化合物3反應(yīng)生成化合物4的反應(yīng)條件為2～4當(dāng)量的有機(jī)活性堿溶于有機(jī)溶劑中，冷至-50～-78℃，滴加1～3當(dāng)量ɑ取代的乙酸酯，反應(yīng)10～60分鐘后加入1當(dāng)量化合物3，室溫反應(yīng)過夜得化合物4。

一種新型抗癌藥帕博昔布重要中間體，其通過上述方法制備得到。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是：本發(fā)明采用的合成方法，路線短，從起始原料到關(guān)鍵中間體吡啶并嘧啶-7-酮衍生物僅需兩步反應(yīng)，且原料便宜，反應(yīng)過程對環(huán)境無害，總產(chǎn)率高，適合規(guī)模化生產(chǎn)。

附圖說明

下面結(jié)合實(shí)施例和附圖對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明，其中：

圖1是現(xiàn)有技術(shù)1的步驟圖。

圖2是現(xiàn)有技術(shù)2的步驟圖。

圖3是本發(fā)明的步驟圖。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合附圖進(jìn)一步闡述本發(fā)明的具體實(shí)施方式：

如圖3所示，一種新型抗癌藥帕博昔布重要中間體的合成工藝，包括以步驟：

化合物1和化合2在格氏試劑的作用下一步反應(yīng)高產(chǎn)率得化合物3，

化合物1與化合物2的當(dāng)量比為1：1～2?；衔?與化合物2反應(yīng)的有機(jī)溶劑為乙醚，四氫呋喃，二氯甲烷，苯或甲苯?；衔?與化合物2反應(yīng)條件為化合物1和化合物2溶于有機(jī)溶劑中，冷至0℃至-20℃，滴加2～2.5當(dāng)量的格氏試劑，反應(yīng)15分鐘至1小時后，再滴加1～3當(dāng)量的格氏試劑，反應(yīng)1～5小時后可得化合物3。

化合物3與R₇CH₂COOR₃反應(yīng)得到化全物4，

化合物3反應(yīng)生成化合物4所用的有機(jī)溶劑為四氫呋喃，乙醚，甲苯或二氧六環(huán)中的一種?；衔?反應(yīng)生成化合物4所用的有機(jī)堿為六甲基二硅基氨基鋰、六甲基二硅基氨基鉀、六甲基二硅基氨基鈉或二異丙基氨基鋰中的一種。化合物3反應(yīng)生成化合物4的反應(yīng)條件為2～4當(dāng)量的有機(jī)活性堿溶于有機(jī)溶劑中，冷至-50～-78℃，滴加1～3當(dāng)量ɑ取代的乙酸酯，反應(yīng)10～60分鐘后加入1當(dāng)量化合物3，室溫反應(yīng)過夜得化合物4。

R₁為氯原子或甲硫基；R₂為C₁～C₁₀的烷基或C₃～C₆環(huán)烷基,R₃、R₄、R₅、R₆分別選自C₁～C₁₀的烷基；R₇為甲基、乙酰基、溴原子、氯原子、甲氧基、苯基、取代苯基或芳雜環(huán)基或中的一種；X為氯或溴。

一種新型抗癌藥帕博昔布重要中間體，其通過上述方法制備得到。

實(shí)施例1

化合物3的制備

2.81克4-環(huán)戊氨基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯2溶于30毫升無水四氫呋喃中，氮?dú)獗Ｗo(hù) 下加入1.46克N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽，冷至-15℃，滴加13毫升甲基溴化鎂(3M in Et2O)，升至0℃后滴加7毫升甲基溴化鎂(3M in Et2O)，保持0℃攪拌2小時，加入飽和氯化銨溶液，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾后蒸除溶劑得淡黃色粘稠液體，石油醚重結(jié)晶得2.1克1-(4-環(huán)戊氨基-2-甲硫基嘧啶-5-基)乙酮3，產(chǎn)率84％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.22(br,1H),8.53(s,1H),4.51(m,1H),2.53(s,3H),2.48(s,3H),2.05(m,2H),1.75(m,2H),1.64(m,2H),1.24(m,2H)。

實(shí)施例2

化合物4的制備

8.3毫升六甲基二硅基氨基鋰(1.0M in THF)溶于30毫升四氫呋喃中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下冷至-78℃，緩慢滴加0.6毫升乙酸乙酯，25分鐘后加入0.69克1-(4-環(huán)戊氨基-2-甲硫基嘧啶-5-基)乙酮，移除冰浴升至室溫，攪拌過夜，加入飽和氯化銨水溶液，乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗后無水硫酸鈉干燥，過濾后溶劑蒸干，殘余物二氯甲烷石油醚混合溶劑重結(jié)晶得0.61克8-環(huán)戊基-5-甲基-2-甲硫基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮4，產(chǎn)率81％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.68(s,1H),6.41(s,1H),5.90(m,1H),2.61(s,3H),2.40(s,3H),2.33(m,2H),2.07(m,2H),1.87(m,2H),1.69(m,2H)。

以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)所作的任何修改、等同替換和改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。