本發(fā)明涉及左旋奧拉西坦，具體涉及一種左旋奧拉西坦晶型ii的制備方法。
背景技術：
奧拉西坦(oxiracetam)為新一代腦代謝改善藥，吡咯烷酮類(環(huán)gabob)衍生物，吡拉西坦類似物，可促進磷酰膽堿和鄰酰乙醇胺合成，促進腦代謝，通過血腦屏障對特異性中樞神經通路有刺激作用，改善智力和記憶。對腦血管病、腦損傷、腦瘤(術后)、顱內感染、癡呆、腦變性疾病等具有良好療效。適用于輕中度血管性癡呆、老年性癡呆以及腦外傷等癥引起的記憶與智能障礙。奧拉西坦由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成，1987年上市，對記憶尤其是思維的集中比吡拉西坦更好，且毒性較小，研究表明其左旋體的療效更好，左旋奧拉西坦結構如下：
為有效將左旋奧拉西坦開發(fā)成藥品，需要一種具有易于制造并且可接受的化學和物理穩(wěn)定性的固態(tài)形式，以促進其加工與流通儲存。對于增強化合物的純度和穩(wěn)定性而言，結晶固體形態(tài)一般優(yōu)于非晶型形態(tài)。目前公開的左旋奧拉西坦晶型有i、ii、iii三種晶型，其中晶型ii具有較好的穩(wěn)定性。cn102558013a公開了一種左旋奧拉西坦晶型ii及其制備方法，左旋奧拉西坦經過冰水頂洗過后結晶得到晶型ii，該晶型在衍射角度2θ為10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度處有衍射峰，依照該專利的制備方法得到的左旋奧拉西坦ii手性純度在98-99％左右，其中r異構體含量接近1％。為了滿足醫(yī)藥工業(yè)的需要，需要開發(fā)一種制備更高純度左旋奧拉西坦ii的方法。
技術實現要素：
本發(fā)明的目的是提供一種左旋奧拉西坦晶型ii的制備方法，該方法制備工藝簡單，制得的產品手性純度高。
本發(fā)明所涉及的技術方案如下：
一種左旋奧拉西坦晶型ii的制備方法，其特征在于，采用以下步驟：
用有機溶劑將左旋奧拉西坦溶解，然后通過虹吸吸入毛細管當中，用蠟封住毛細管的一端，放置于溫度為40～60℃，濕度為rh(％)為70％～80％的空氣中進行揮發(fā)，制得左旋奧拉西坦晶型ii；所述有機溶劑為乙醇、環(huán)己烷、丙酮或異丙醇。
本發(fā)明所述乙醇為無水乙醇。
本發(fā)明制備得到的左旋奧拉西坦晶型ii在衍射角度2θ為10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度處有衍射峰，與cn102558013a披露的晶型一致。
本發(fā)明開辟了一條全新的培養(yǎng)左旋奧拉西坦單晶的路線，以毛細管法在特定的溶劑與溫濕度的配合下，從而成功的制得了左旋奧拉西坦晶型ii，大大推動了左旋奧拉西坦晶型的科學研究及工業(yè)化生產。
為了進一步提高本發(fā)明的收率與純度，優(yōu)選空氣中揮發(fā)的溫度為40～50℃，濕度為rh(％)為70％～75％。
為了進一步提高本發(fā)明的純度，本發(fā)明原料左旋奧拉西坦的純度大于99.5％。
為了保證原料的純度，上述左旋奧拉西坦晶型ii優(yōu)選如下制備方法：
一種左旋奧拉西坦晶型ii的制備方法，其特征在于，先制得左旋奧拉西坦，然后通過毛細管法培養(yǎng)左旋奧拉西坦晶型ii，采用路線為：
；操作步驟為：
1)、先用環(huán)戊醇將s-4-氯-3-羥基丁酸甲酯溶解，然后加入疊氮化鈉在120～130℃下反應2～3小時得到中間體i，其中s-4-氯-3-羥基丁酸甲酯與疊氮化鈉摩爾比為1：2～3；
2)用dmso將中間體i溶解，以金屬鈀為催化劑與氫氣進行還原反應得到中間體ii，反應溫度為10～40℃，反應時間為5～8小時；
3)用四氫呋喃將中間體ii溶解，碳酸鉀為催化劑，與溴乙酸正丁酯反應7～8小時，反應溫度為50～60℃；所述中間體ii與溴乙酸正丁酯的摩爾比為：1:1～2，中間體ii與所述碳酸鉀的摩爾比為：1:2～3；
4)用乙醇將中間體ⅲ溶解，在70～80℃條件下進行關環(huán)反應得到中間體iv，反應時間為8～10小時；
5)將中間體iv與氨水在20～30℃下反應13～18小時，得到左旋奧拉西坦粗品，所述中間體iv：氨的摩爾比為中間體iv：氨＝1：12～15，以氨氣甲醇溶液中的氨計，所述氨水的濃度為25-28％；
6)將左旋奧拉西坦粗品加熱溶解于水中，活性炭脫色，過濾除去活性炭，減壓濃縮除水，當剩余水量為加入產物重量2～3倍時停止?jié)饪s，0～5℃低溫冷卻結晶，獲得左旋奧拉西坦；
7)用有機溶劑將左旋奧拉西坦溶解，然后通過虹吸吸入毛細管當中，用蠟封住毛細管的一端，放置于溫度為40～50℃，濕度為rh(％)為70％～75％的空氣中進行揮發(fā)，制得左旋奧拉西坦晶型ii；所述有機溶劑為乙醇、環(huán)己烷、丙酮或異丙醇。
本發(fā)明采用s-4-氯-3-羥基丁酸酯和疊氮化鈉為起始原料制備左旋奧拉西坦，線路簡單，中間體及產物均不需要柱層析，制備過程中不產生難以去除的雜質
附圖說明
圖1是左旋奧拉西坦晶型ii的粉末衍射圖；
圖2是左旋奧拉西坦晶型i與晶型ii的差示掃描熱分析圖(dsc)；
圖3是左旋奧拉西坦晶型ii的紅外光譜(ir)圖。
具體實施方式
下面通過實施例對本發(fā)明進行具體的描述，有必要在此指出的是以下實施例只用于對本發(fā)明進行進一步說明，不能理解為對本發(fā)明保護范圍的限制，該領域的技術人員可以根據上述本發(fā)明內容對本發(fā)明作出一些非本質的改進和調整。
實施例1
用無水乙醇(2ml)將純度大于99.5％的左旋奧拉西坦(20mg)溶解，然后通過虹吸吸入毛細管當中，用蠟封住毛細管的一端，放置于溫度為50℃，濕度為rh(％)為70％的空氣中進行揮發(fā)，制得左旋奧拉西坦晶型。
將制得的左旋奧拉西坦晶型經過x射線粉末衍射試驗，結果如圖1，衍射峰解析如下表：
得到的左旋奧拉西坦晶型在衍射角度2θ為10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度處有衍射峰，與cn102558013a披露的晶型ii一致。
得到的左旋奧拉西坦晶型ii產生的紅外光譜(見圖3)在以下波數顯示出吸收峰：
3318(cm-1)、3223(cm-1)、2929(cm-1)、2875(cm-1)、1680(cm-1)、1487(cm-1)、1402(cm-1)、1276(cm-1)、1220(cm-1)、1078(cm-1)、968(cm-1)、943(cm-1)、694(cm-1)、611(cm-1)。
將實施例1制得的左旋奧拉西坦晶型ii進行光學純度測定：
取左旋奧拉西坦晶型ii，精密稱取數量(相當于含左旋奧拉西坦120mg)置100ml量瓶，加流動相超聲溶解并定容制成每1ml中含左旋奧拉西坦1.2mg的溶液，作為供試品溶液。
精密量取該溶液20ul,注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按面積歸一化法計算未知雜質的含量。
測定所用的色譜條件為：
儀器：島津lc-2010aht高效液相色譜儀；
工作站名稱：lc-solutio；
色譜柱：agop(4.6×100mm，5μm)；
流動相:乙腈：磷酸緩沖液(ph6.0)＝15:85；
檢測波長：210nm；
流速：1ml/min；
柱溫35℃；
計算公式如下：
公式中，ai為主藥活性成分左旋奧拉西坦的峰面積；
σa為s-構型和r-異構體4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的峰面積之和。
經三次測量，取平均值，得實施例1的左旋奧拉西坦晶型ii的光學純度為99.93％。
對于使用毛細管法進行左旋奧拉西坦的晶型培養(yǎng)而言，不同的溶劑，揮發(fā)溫度以及空氣的濕度等條件均可能導致不同的結果。如下面的對比例1-3，空氣濕度過大則無法得到單一晶型，濕度較小為左旋奧拉西坦晶型i，揮發(fā)溫度與濕度不匹配可能會得到晶型i和晶型ii的混合物。
對比例1
用無水乙醇(2ml)將純度大于99.5％的左旋奧拉西坦(20mg)溶解，然后通過虹吸吸入毛細管當中，用蠟封住毛細管的一端，放置于溫度為50℃，濕度為rh(％)為30％的空氣中進行揮發(fā)，制得左旋奧拉西坦晶型，該晶型在12.500,13.940,15.000,16.540,17.400,19.320,20.520,20.840,21.980,23.340,25.120,25.840,26.240,27.660,28.100,30.040,30.660,31.040,31.780,34.300,35.180,37.060,38.020和42.240度的2θ角下有特征峰，與cn102249975a披露的左旋奧拉西坦晶型i相同。
對比例2
用無水乙醇(2ml)將純度大于99.5％的左旋奧拉西坦(20mg)溶解，然后通過虹吸吸入毛細管當中，用蠟封住毛細管的一端，放置于溫度為50℃，濕度為rh(％)為90％的空氣中進行揮發(fā)，結果無法制得左旋奧拉西坦單一晶型。
對比例3
用無水乙醇(2ml)將純度大于99.5％的左旋奧拉西坦(20mg)溶解，然后通過虹吸吸入毛細管當中，用蠟封住毛細管的一端，放置于溫度為80℃，濕度為rh(％)為70％的空氣中進行揮發(fā)，制得左旋奧拉西坦晶型，經過結構鑒定，為左旋奧拉西坦晶型i與晶型ii的混合物。
實施例2
(l)中間體i的制備：
取原料s-4-氯-3-羥基丁酸甲酯5g，加入一單頸瓶中，加入環(huán)戊醇10ml，攪拌，加入疊氮化鈉5g，保持溫度120～130℃反應2小時，停止反應得黃色溶液。加入水20ml，用乙酸乙酯20ml萃取，濃縮除去乙酸乙酯，得到黃色油狀物中間體i。經核磁檢測，中間體i為：1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ1.42-1.73(m,2h)2.76-2.67(absystem,m,2h,),3.31-3.23(absystem,m,2h),3.75(s,3h),4.40(m,1h),3.70(s,1h).
中間體i為：
(2)中間體ii的制備
將步驟(1)獲得的中間體i溶解于50ml的dmso中，加入10％鈀碳催化劑1g，通入氫氣下在10～30℃攪拌反應5小時，點板見原料反應完全，停止反應，濃縮除去溶劑得到淡黃色油狀物中間體ii。經核磁檢測，中間體ii：1h-nmr(300mhz,d2o):δ2.76-2.67(absystem,m,2h,),3.31-3.23(absystem,m,2h),3.75(s,3h),4.40(m,1h),4.70(bs,3h).13c-nmr(50mhz,d2o):δ43.7(c-2),48.4(c-4),57.0(och,),68.9(c-3),177.5(c-i).
中間體ii為
(3)中間體ⅲ的制備
將步驟(2)獲得的中間體ii溶解于50ml的四氫呋喃中，在30℃左右，加入碳酸鉀17.3g(3eq)，有大量固體生成，攪拌五分鐘，開始滴加溴乙酸正丁酯9ml(2eq)，滴加過程有放熱現象，滴加完畢后繼續(xù)攪拌7小時，點板見原料反應完全，停止反應，加入ea(乙酸乙酯)50ml，水30ml，固體完全溶解，將水層用氯化鈉固體飽和，分出有機層，水層用ea20ml萃取兩次，合并有機層，有機層用2m的鹽酸20ml洗三次，合并鹽酸水相，有機相棄去，水相用碳酸氫鈉調節(jié)ph至8，固體氯化鈉飽和，ea30ml萃取三次，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，濃縮除去溶劑得到淡黃色油狀物，低溫下固化得到中間體ⅲ。經核磁檢測，中間體ⅲ：1h-nmr(300mhz,d2o):δ1.3(t,3h),2.28-2.53(m,2h),2.58-2.83(m,2h)3.51(s,2h),3.67(s,3h),4.09-4.12(m,3h).
中間體ⅲ為
(4)中間體iv的制備
將步驟(2)獲得的中間體ⅲ用50ml乙醇溶解，升溫至75℃，回流8小時，得到一紅褐色溶液，點板見原料反應完全。停止反應，濃縮除去乙醇，加入ea(乙酸乙酯)溶解，過濾除去鹽，活性炭脫色，濃縮除去得黃色油狀物得到中間體iv。經核磁檢測，中間體iv為：1h-nmr(300mhz,cdcl3)δ1.280(t,3h),2.38(dd,1h),2.69(dd,1h),3.34(dd,1h),3.77(dd,lh),3.93(d,lh),4.18(d,1h),4.19(q,2h),4.30(bs,1h),4.50(m,1h).
中間體iv：
(5)(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備
將步驟(4)獲得的中間體iv加入濃氨水(濃度為25％)20ml，室溫攪拌15小時，點板見原料反應完全，停止反應，濃縮去除水和氨氣，得到黃色油狀物，加入丙酮溶解油狀物，加入少量晶種攪拌，析出固體，少量丙酮沖洗瓶壁，-10℃結晶5小時，過濾得到類白色粗品24g，化學純度99.0％。(6)將該粗品溶解于100ml的水中，加熱使其溶解，活性炭脫色半小時，過濾除去活性炭，冷卻結晶,5℃放置過夜，次日過濾得白色固體22g，化學純度99.5％，產物中不含有
(7)左旋奧拉西坦晶型ii的制備：
用丙酮(5ml)將步驟(6)制得的左旋奧拉西坦(70mg)溶解，然后通過虹吸吸入毛細管當中，用蠟封住毛細管的一端，放置于溫度為40℃，濕度為rh(％)為72％的空氣中進行揮發(fā)，制得左旋奧拉西坦晶型，經過x粉末衍射驗證，與實施例1制得的晶型ii相同，且光學純度為99.95％。
參照實施例2制得實施例3-5,部分參數按照以下運行：
實施例3-5制得的(s)-奧拉西坦化學純度高，其中不含有
實施例6
用異丙醇(10ml)將純度為99.5％的左旋奧拉西坦(300mg)加熱溶解，然后通過虹吸吸入毛細管當中，用蠟封住毛細管的一端，放置于溫度為40℃，濕度為rh(％)為70％的空氣中進行揮發(fā)，制得左旋奧拉西坦晶型，用x粉末衍射法驗證，制得的晶型與實施例1的晶型ii相同，且光學純度為99.92％。
實施例7
用無水乙醇(10ml)將99.5％的左旋奧拉西坦(80mg)溶解，然后通過虹吸吸入毛細管當中，用蠟封住毛細管的一端，放置于溫度為60℃，濕度為rh(％)為80％的空氣中進行揮發(fā)，制得左旋奧拉西坦晶型，用x粉末衍射法驗證，制得的晶型與實施例1的晶型ii相同，且光學純度為99.92％。
實施例8
用異丙醇(5ml)將純度大于99.5％的左旋奧拉西坦(100mg)溶解，然后通過虹吸吸入毛細管當中，用蠟封住毛細管的一端，放置于溫度為40℃，濕度為rh(％)為75％的空氣中進行揮發(fā)，制得左旋奧拉西坦晶型，用x粉末衍射法驗證，制得的晶型與實施例1的晶型ii相同，且光學純度為99.94％。