本發(fā)明涉及左旋奧拉西坦，具體涉及一種制備左旋奧拉西坦晶型ii的方法。
背景技術(shù)：
左旋奧拉西坦，化學(xué)名為(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺(cas號為62613-82-5)，可促進磷酰膽堿和磷酰乙醇胺的合成，促進腦代謝，通過血腦屏障對特異中樞神經(jīng)道路有刺激作用，提高大腦中atp/adp的比值，使大腦中蛋白質(zhì)和核酸的合成增加，能夠改善智能障礙患者的記憶和學(xué)習(xí)功能，而藥物本身沒有直接的血管活性，也沒有中樞興奮作用，對學(xué)習(xí)記憶能力的影響是一種持久的促進作用。
為有效將(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺開發(fā)成藥品，需要一種具有易于制造并且可接受的化學(xué)和物理穩(wěn)定性的固態(tài)形式，以促進其加工與流通儲存。對于增強化合物的純度和穩(wěn)定性而言，結(jié)晶固體形態(tài)一般優(yōu)于非晶型形態(tài)。目前公開的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型有i、ii、iii三種晶型，其中晶型ii具有較好的穩(wěn)定性。cn102558013a公開了一種(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii及其制備方法，(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺經(jīng)過冰水頂洗過后結(jié)晶得到晶型ii，該晶型在衍射角度2θ為10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度處有衍射峰，依照該專利方法制備(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺ii，反應(yīng)時間為1～3天，而且處理比較繁瑣。為了滿足醫(yī)藥工業(yè)的需要，需要開發(fā)一種工藝簡單，所需時間短，后處理容易的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺ii的方法。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii的制備方法，該方法制備工藝簡單，所需時間短，制得的產(chǎn)品手性純度高。
本發(fā)明所涉及的技術(shù)方案如下：
一種(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii的制備方法，其特征在于，采用以下步驟：
用純化水將(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺配制成80～180mg/ml的水溶液，加入相當(dāng)于(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺2.5～3.5倍物質(zhì)的量的鹽酸溶液，升溫至85～95℃保溫1.5～2.5h，然后加入活性炭脫色，過濾，濾液用質(zhì)量濃度為12～25％的氫氧化鈉溶液調(diào)ph至6.2～6.8，抽濾，干燥既得；所述鹽酸溶液的質(zhì)量濃度為30～35％；所述活性炭用量為(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺重量的0.01～0.02倍。
本發(fā)明制備得到的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii在衍射角度2θ為10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度處有衍射峰，與cn102558013a披露的晶型一致。
本發(fā)明開辟了一條全新的培養(yǎng)(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺單晶的路線，以特定濃度的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺經(jīng)過特定濃度的鹽酸通過調(diào)整ph值，成功的制得了(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii，大大推動了(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型的科學(xué)研究及工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明工藝時間短，整個晶型培養(yǎng)不超過4小時，相對于cn102558013a而言，制備效率大大提高。
在研發(fā)過程中發(fā)現(xiàn)，制得的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺對晶型ii純度偏低，甚至有時候出現(xiàn)量微但難以分離的雜質(zhì)，如
一種(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii的制備方法，其特征在于，先制備得到(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺，然后用ph法培養(yǎng)晶型ii，反應(yīng)路線為：
采用以下步驟：
1)、先用甲醇將s-4-氯-3-羥基丁酸乙酯溶解，然后在40～60℃下加入疊氮化鈉反應(yīng)4～6小時得到中間體i，其中s-4-氯-3-羥基丁酸乙酯與疊氮化鈉摩爾比為1：1～2；
2)用dmso將中間體i溶解，以金屬鈀為催化劑與氫氣進行還原反應(yīng)得到中間體ii，反應(yīng)溫度為40～50℃，反應(yīng)時間為6～8小時；
3)用dmso將中間體ii溶解，碳酸鉀為催化劑，與溴乙酸叔丁酯反應(yīng)6～8小時，反應(yīng)溫度為40～60℃；所述中間體ii與溴乙酸叔丁酯的摩爾比為：1:1～2，中間體ii與所述碳酸鉀的摩爾比為：1:2～3；
4)用叔丁醇將中間體ⅲ溶解，在80～100℃條件下進行關(guān)環(huán)反應(yīng)得到中間體iv，反應(yīng)時間為7～9小時；
5)將中間體iv與氨水在20～30℃下反應(yīng)10～15小時，得到(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品，所述中間體iv：氨的摩爾比為中間體iv：氨＝1：12～15，以氨氣甲醇溶液中的氨計，所述氨水的濃度為25-28％；
6)將(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品加熱溶解于水中，活性炭脫色，過濾除去活性炭，減壓濃縮除水，當(dāng)剩余水量為加入產(chǎn)物重量2～3倍時停止?jié)饪s，0～5℃低溫冷卻結(jié)晶，獲得(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺；
7)用純化水將(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺配制成100～160mg/ml的水溶液，加入相當(dāng)于(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺3～3.5倍物質(zhì)的量的鹽酸溶液，升溫至85～90℃保溫1.5～2.5h，然后加入活性炭脫色，過濾，濾液用質(zhì)量濃度為15～20％的氫氧化鈉溶液調(diào)ph至6.2～6.8，抽濾，干燥既得；所述鹽酸溶液的質(zhì)量濃度為30～35％；所述活性炭用量為(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺重量的0.01～0.02倍。
本發(fā)明濃氨水的濃度為25-28％。
本發(fā)明采用s-4-氯-3-羥基丁酸酯和疊氮化鈉為起始原料制備(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺，中間體及產(chǎn)物均不需要柱層析，制備過程中不產(chǎn)生難以去除的雜質(zhì)
附圖說明
圖1是(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水合物晶型ⅱ的粉末衍射圖；
圖2是(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水合物晶型ⅱ的單晶結(jié)構(gòu)圖；
圖3是(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水合物晶型ⅱ的晶胞堆積圖；
圖4是(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水合物晶型ⅱ的拉曼光譜圖；
圖5是(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水合物晶型ⅱ的熱重分析(tg)圖；
圖6是(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水合物晶型ⅱ的紅外光譜(ir)圖。
具體實施方式
下面通過實施例對本發(fā)明進行具體的描述，有必要在此指出的是以下實施例只用于對本發(fā)明進行進一步說明，不能理解為對本發(fā)明保護范圍的限制，該領(lǐng)域的技術(shù)人員可以根據(jù)上述本發(fā)明內(nèi)容對本發(fā)明作出一些非本質(zhì)的改進和調(diào)整。
實施例1
用10ml純化水將1.2g(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺溶解，加入質(zhì)量濃度為35％的鹽酸溶液，鹽酸溶液的量為(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的2倍物質(zhì)的量，升溫至85℃左右保溫2.5h，然后加入15mg活性炭脫色，過濾，濾液用質(zhì)量濃度為15％的氫氧化鈉溶液調(diào)ph至6.5，抽濾，干燥既得。
將制得的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型進行結(jié)構(gòu)鑒定，圖1是(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水合物晶型ⅱ的粉末衍射圖；圖2是(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水合物晶型ⅱ的單晶結(jié)構(gòu)圖；圖3是(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水合物晶型ⅱ的晶胞堆積圖；圖4是(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水合物晶型ⅱ的拉曼光譜圖；圖5是(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水合物晶型ⅱ的熱重分析(tg)圖；圖6是(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水合物晶型ⅱ的紅外光譜(ir)圖。
其中經(jīng)過x射線粉末衍射試驗，衍射峰解析如下表：
得到的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型在衍射角度2θ為10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度處有衍射峰，與cn102558013a披露的晶型ii一致。
將實施例1制得的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii進行光學(xué)純度測定：
取(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii，精密稱取數(shù)量(相當(dāng)于含(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺120mg)置100ml量瓶，加流動相超聲溶解并定容制成每1ml中含(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1.2mg的溶液，作為供試品溶液。
精密量取該溶液20ul,注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按面積歸一化法計算未知雜質(zhì)的含量。
測定所用的色譜條件為：
儀器：島津lc-2010aht高效液相色譜儀；
工作站名稱：lc-solutio；
色譜柱：agop(4.6×100mm，5μm)；
流動相:乙腈：磷酸緩沖液(ph6.0)＝15:85；
檢測波長：210nm；
流速：1ml/min；
柱溫35℃；
計算公式如下：
公式中，ai為主藥活性成分(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的峰面積；
∑a為s-構(gòu)型和r-異構(gòu)體奧拉西坦的峰面積之和。
經(jīng)三次測量，取平均值，得實施例1的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii的光學(xué)純度為99.92％。
對于使用ph法進行(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的晶型培養(yǎng)而言，(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水溶液的濃度，鹽酸的濃度與用量、堿液的濃度及調(diào)整的ph范圍，均可能不同程度的影響晶型培養(yǎng)結(jié)果。(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水溶液濃度過低，則無法得到(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺粉末或單晶，濃度過高則容易出現(xiàn)晶型包裹以及晶型i與晶型ii的混合物。鹽酸的濃度過低則無法制得(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型，鹽酸的用量過大，則會得不到(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺粉末或者晶型，甚至造成(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺藥物分解。
對比例1
用10ml純化水將5g(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺溶解，加入質(zhì)量濃度為35％的鹽酸溶液，鹽酸溶液的量為(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的2倍物質(zhì)的量，升溫至85℃左右保溫2.5h，然后加入15mg活性炭脫色，過濾，濾液用質(zhì)量濃度為15％的氫氧化鈉溶液調(diào)ph至6.5，抽濾，干燥既得，經(jīng)過x粉末衍射檢測，發(fā)現(xiàn)為晶型i與晶型ii的混合物。晶型i具體參數(shù)參見cn102249975a。
對比例2
用10ml純化水將1.2g(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺溶解，加入質(zhì)量濃度為35％的鹽酸溶液，鹽酸溶液的量為(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的2倍物質(zhì)的量，升溫至85℃左右保溫2.5h，然后加入15mg活性炭脫色，過濾，濾液用質(zhì)量濃度為15％的氫氧化鈉溶液調(diào)ph至4，抽濾，結(jié)果既沒有得到粉末也沒有得到單一晶型物質(zhì)。
參照對比例2試驗，當(dāng)ph為1時，藥物分解；當(dāng)ph為2-4時，結(jié)果既沒有得到粉末也沒有得到單一晶型物質(zhì)；當(dāng)ph為9-13時，既沒有得到粉末也沒有得到單一晶型物質(zhì)；當(dāng)ph為14時，藥物分解。
實施例2
(l)中間體i的制備：
取原料s-4-氯-3-羥基丁酸乙酯5g，加入一單頸瓶中，加入甲醇10ml，加入疊氮化鈉5g攪拌，保持溫度50℃左右反應(yīng)4小時，停止反應(yīng)得黃色溶液。加入水20ml，用乙酸乙酯20ml萃取，濃縮除去乙酸乙酯，得到黃色油狀物中間體i。經(jīng)核磁檢測，中間體i為：1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ1.42-1.73(m,2h)2.76-2.67(absystem,m,2h,),3.31-3.23(absystem,m,2h),3.75(s,3h),4.40(m,1h),3.70(s,1h).
中間體i為：
(2)中間體ii的制備
將步驟(1)獲得的中間體i溶解于50ml的dmso中，加入10％鈀碳催化劑1.2g，通入氫氣在45℃左右攪拌6小時，點板見原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，濃縮除去溶劑得到淡黃色油狀物中間體ii。經(jīng)核磁檢測，中間體ii：1h-nmr(300mhz,d2o):1.30(m,3h)，2.76-2.67(absystem,m,2h,),3.31-3.23(absystem,m,2h),4.12(m,2h),4.40(m,1h),4.70(bs,3h)。
中間體ii為
(3)中間體ⅲ的制備
將步驟(2)獲得的中間體ii溶解于50ml的dmso中，在40℃左右，加入碳酸鉀17.3g(3eq)，有大量固體生成，攪拌五分鐘，開始滴加溴乙酸叔丁酯9ml(2eq)，滴加過程有放熱現(xiàn)象，滴加完畢后繼續(xù)攪拌6小時，點板見原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，加入ea(乙酸乙酯)50ml，水30ml，固體完全溶解，將水層用氯化鈉固體飽和，分出有機層，水層用ea20ml萃取兩次，合并有機層，有機層用2m的鹽酸20ml洗三次，合并鹽酸水相，有機相棄去，水相用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)ph至8，固體氯化鈉飽和，ea30ml萃取三次，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，濃縮除去溶劑得到淡黃色油狀物，低溫下固化得到中間體ⅲ。經(jīng)核磁檢測，中間體ⅲ：1h-nmr(300mhz,d2o):1.28-1.4(m,12h),2.28-2.53(m,2h),2.58-2.83(m,2h)3.51(s,2h),4.09-4.12(m,3h)。
中間體ⅲ為
(4)中間體iv的制備
將步驟(2)獲得的中間體ⅲ用50ml叔丁醇溶解，升溫至85℃反應(yīng)8小時，得到一紅褐色溶液，點板見原料反應(yīng)完全。停止反應(yīng)，濃縮除去甲苯，加入ea(乙酸乙酯)溶解，過濾除去鹽，活性炭脫色，濃縮除去得黃色油狀物得到中間體iv。經(jīng)核磁檢測，中間體iv為：1h-nmr(300mhz,cdcl3)1.402(m,9h),2.38(dd,1h),2.69(dd,1h),3.34(dd,1h),3.77(dd,lh),3.93(d,lh),4.18(d,1h),4.30(bs,1h),4.50(m,1h)。
中間體iv：
(5)(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備
將步驟(4)獲得的中間體iv加入濃氨水(濃度為26％)20ml，室溫攪拌14小時，點板見原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，濃縮去除水和氨氣，得到黃色油狀物，加入丙酮溶解油狀物，加入少量晶種攪拌，析出固體，少量丙酮沖洗瓶壁，-10℃結(jié)晶5小時，過濾得到類白色粗品23.5g，化學(xué)純度99.0％。
(6)將該粗品溶解于100ml的水中，加熱使其溶解，活性炭脫色半小時，過濾除去活性炭，冷卻結(jié)晶,5℃放置過夜，次日過濾得白色固體21.8g，化學(xué)純度99.6％,產(chǎn)物中不含有
(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺結(jié)構(gòu)式如下：
(7)(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii的制備：
用10ml純化水將1.2g(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺溶解，加入質(zhì)量濃度為35％的鹽酸溶液，鹽酸溶液的量為(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的3倍物質(zhì)的量，升溫至90℃左右保溫2h，然后加入20mg活性炭脫色，過濾，濾液用質(zhì)量濃度為18％的氫氧化鈉溶液調(diào)ph至6.5，抽濾，干燥既得；經(jīng)過x粉末衍射法驗證，與實施例1制得的晶型ii相同，且光學(xué)純度為99.92％。
實施例3
用10ml純化水將1.5g(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺溶解，加入質(zhì)量濃度為34％的鹽酸溶液，鹽酸溶液的量為(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的3.5倍物質(zhì)的量，升溫至90℃左右保溫2h，然后加入18mg活性炭脫色，過濾，濾液用質(zhì)量濃度為25％的氫氧化鈉溶液調(diào)ph至6.8，抽濾，干燥既得；用x粉末衍射法驗證，制得的晶型與實施例1的晶型ii相同，且光學(xué)純度為99.95％。
實施例4
用10ml純化水將1g(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺溶解，加入質(zhì)量濃度為35％的鹽酸溶液，鹽酸溶液的量為(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的2倍物質(zhì)的量，升溫至85℃左右保溫2h，然后加入12mg活性炭脫色，過濾，濾液用質(zhì)量濃度為25％的氫氧化鈉溶液調(diào)ph至6.7，抽濾，干燥既得；用x粉末衍射法驗證，制得的晶型與實施例1的晶型ii相同，且光學(xué)純度為99.92％。
實施例5
用10ml純化水將1.2g(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺溶解，加入質(zhì)量濃度為30％的鹽酸溶液，鹽酸溶液的量為(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的2倍物質(zhì)的量，升溫至90℃左右保溫1.5h，然后加入15mg活性炭脫色，過濾，濾液用質(zhì)量濃度為22％的氫氧化鈉溶液調(diào)ph至6.4，抽濾，干燥既得；用x粉末衍射法驗證，制得的晶型與實施例1的晶型ii相同，且光學(xué)純度為99.90％。
參照實施例2制得實施例6-8,部分參數(shù)按照以下運行：
實施例6-8制得的(s)-奧拉西坦化學(xué)純度高，其中不含有