pH法制備左旋奧拉西坦晶型II的方法與流程

本發(fā)明涉及左旋奧拉西坦，具體涉及一種制備左旋奧拉西坦晶型ii的方法。

背景技術(shù)：

奧拉西坦，化學(xué)名為4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺(cas號(hào)為62613-82-5)，是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成，可促進(jìn)磷酰膽堿和磷酰乙醇胺的合成，促進(jìn)腦代謝，通過血腦屏障對(duì)特異中樞神經(jīng)道路有刺激作用，提高大腦中atp/adp的比值，使大腦中蛋白質(zhì)和核酸的合成增加，能夠改善智能障礙患者的記憶和學(xué)習(xí)功能，而藥物本身沒有直接的血管活性，也沒有中樞興奮作用，對(duì)學(xué)習(xí)記憶能力的影響是一種持久的促進(jìn)作用。研究表明其左旋體的療效更好，(s)-4-羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺結(jié)構(gòu)如下：

為有效將(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺開發(fā)成藥品，需要一種具有易于制造并且可接受的化學(xué)和物理穩(wěn)定性的固態(tài)形式，以促進(jìn)其加工與流通儲(chǔ)存。對(duì)于增強(qiáng)化合物的純度和穩(wěn)定性而言，結(jié)晶固體形態(tài)一般優(yōu)于非晶型形態(tài)。目前公開的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型有i、ii、iii三種晶型，其中晶型ii具有較好的穩(wěn)定性。cn102558013a公開了一種(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii及其制備方法，(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺經(jīng)過冰水頂洗過后結(jié)晶得到晶型ii，該晶型在衍射角度2θ為10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度處有衍射峰，依照該專利方法制備(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺ii，反應(yīng)時(shí)間為1～3天，而且處理比較繁瑣。為了滿足醫(yī)藥工業(yè)的需要，需要開發(fā)一種工藝簡單，所需時(shí)間短，后處理容易的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺ii的方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii的制備方法，該方法制備工藝簡單，所需時(shí)間短，制得的產(chǎn)品手性純度高。

本發(fā)明所涉及的技術(shù)方案如下：

一種(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii的制備方法，其特征在于，采用以下步驟：

用純化水將(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺配制成100～190mg/ml的水溶液，加入相當(dāng)于(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺2.2～3.4倍物質(zhì)的量的醋酸溶液，升溫至80～100℃保溫2～3h，然后加入活性炭脫色，過濾，濾液用質(zhì)量濃度為22～27％的氨水溶液調(diào)ph至7.2～7.8，抽濾，干燥既得；所述醋酸溶液的質(zhì)量濃度為82～93％。

本發(fā)明制備得到的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii在衍射角度2θ為10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度處有衍射峰，與cn102558013a披露的晶型一致。

本發(fā)明開辟了一條全新的培養(yǎng)(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺單晶的路線，以特定濃度的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺經(jīng)過特定濃度的醋酸通過調(diào)整ph值，成功的制得了(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii，大大推動(dòng)了(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型的科學(xué)研究及工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明工藝時(shí)間短，整個(gè)晶型培養(yǎng)不超過4小時(shí)，相對(duì)于cn102558013a而言，制備效率大大提高。

在研發(fā)過程中發(fā)現(xiàn)，制得的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺對(duì)晶型ii純度偏低，甚至有時(shí)候出現(xiàn)量微但難以分離的雜質(zhì)，如

為了保證產(chǎn)品的純度，可以先制得高純度(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺，然后在特定的條件下制得(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii。

一種(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii的制備方法，先制得(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺，然后用ph法培養(yǎng)晶型ii，其特征在于，制備(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的路線為：

具體步驟為：

(1)、先用dmso將s-4-氯-3-羥基丁酸甲酯溶解，然后在20～50℃下加入疊氮化鈉反應(yīng)2.5～3.5小時(shí)得到中間體i，其中s-4-氯-3-羥基丁酸酯與疊氮化鈉摩爾比為1：1～2；

(2)、用甲醇將中間體i溶解，以金屬鈀為催化劑與氫氣進(jìn)行還原反應(yīng)得到中間體ii，反應(yīng)溫度為5～25℃；

(3)、用異丙醇將中間體ii溶解，在碳酸鉀存在下與溴乙酸乙酯反應(yīng)7～8小時(shí)，反應(yīng)溫度為30～40℃；所述中間體ii與溴乙酸乙酯的摩爾比為：1:1.5～2.5，中間體ii與碳酸鉀的摩爾比為：1:2～3；

(4)用二甲苯將中間體ⅲ溶解，在80～100℃條件下進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)得到中間體iv；

(5)、將中間體iv與濃度為25-28％的氨水在20～30℃下反應(yīng)8～12小時(shí)，得到(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品，所述中間體iv：氨的摩爾比為中間體iv：氨＝1：12～15，以氨氣甲醇溶液中的氨計(jì)；

(6)、將(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品加熱溶解于水中，活性炭脫色，過濾除去活性炭，減壓濃縮除水，當(dāng)剩余水量為加入產(chǎn)物重量2～3倍時(shí)停止?jié)饪s，0～5℃低溫冷卻結(jié)晶，獲得(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺；

(7)、用純化水將(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺配制成100～190mg/ml的水溶液，加入相當(dāng)于(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺2.5～3.2倍物質(zhì)的量的醋酸溶液，升溫至83～92℃保溫2.5～3h，然后加入活性炭脫色，過濾，濾液用質(zhì)量濃度為25～27％的氨水溶液調(diào)ph至7.2～7.8，抽濾，干燥既得；所述醋酸溶液的質(zhì)量濃度為82～93％。

上述活性炭用量優(yōu)選為(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺重量的0.01～0.02倍。

本發(fā)明采用s-4-氯-3-羥基丁酸酯和疊氮化鈉為起始原料制備(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺，中間體及產(chǎn)物均不需要柱層析，且制備過程中不產(chǎn)生難以去除的雜質(zhì)在不需要柱層析的情況下，制得的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺產(chǎn)物純度經(jīng)高效液相檢測達(dá)到99.5％以上，以該方法得到的高純度(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺，再用醋酸/氨水通過ph法制備得到(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii，光學(xué)純度在99.9％以上，大大的提高了(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii的產(chǎn)品質(zhì)量；相對(duì)于cn102558013a而言，反應(yīng)效率高，時(shí)間明顯縮短(本發(fā)明晶型培養(yǎng)不超過4小時(shí)，cn102558013a為1～3天)。

附圖說明

圖1是(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水合物晶型ⅱ的粉末衍射圖；

圖2是(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水合物晶型ⅱ的單晶結(jié)構(gòu)圖；

圖3是(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水合物晶型ⅱ的晶胞堆積圖；

圖4是(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水合物晶型ⅱ的拉曼光譜圖；

圖5是(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水合物晶型ⅱ的熱重分析(tg)圖；

圖6是(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水合物晶型ⅱ的紅外光譜(ir)圖。

具體實(shí)施方式

下面通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體的描述，有必要在此指出的是以下實(shí)施例只用于對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明，不能理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，該領(lǐng)域的技術(shù)人員可以根據(jù)上述本發(fā)明內(nèi)容對(duì)本發(fā)明作出一些非本質(zhì)的改進(jìn)和調(diào)整。本發(fā)明原料均為市售產(chǎn)品，其中(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺由重慶東澤醫(yī)藥有限公司提供，批號(hào)20151006，純度為99.3％。

實(shí)施例1

用10ml純化水將1.2g(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺溶解，加入質(zhì)量濃度為85％的醋酸溶液，醋酸溶液的量為(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的3倍物質(zhì)的量，升溫至92℃左右保溫2.5h，然后加入18mg活性炭脫色，過濾，濾液用質(zhì)量濃度為25％的氨水溶液調(diào)ph至7.5左右，抽濾，干燥既得。

將制得的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定，圖1是(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水合物晶型ⅱ的粉末衍射圖；圖2是(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水合物晶型ⅱ的單晶結(jié)構(gòu)圖；圖3是(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水合物晶型ⅱ的晶胞堆積圖；圖4是(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水合物晶型ⅱ的拉曼光譜圖；圖5是(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水合物晶型ⅱ的熱重分析(tg)圖；圖6是(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水合物晶型ⅱ的紅外光譜(ir)圖。

得到的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型在衍射角度2θ為10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度處有衍射峰，與cn102558013a披露的晶型ii一致。

其中經(jīng)過x射線粉末衍射試驗(yàn)，衍射峰解析如下表：

將實(shí)施例1制得的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii進(jìn)行光學(xué)純度測定：

取(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii，精密稱取數(shù)量(相當(dāng)于含(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺120mg)置100ml量瓶，加流動(dòng)相超聲溶解并定容制成每1ml中含(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1.2mg的溶液，作為供試品溶液。

精密量取該溶液20ul,注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按面積歸一化法計(jì)算未知雜質(zhì)的含量。

測定所用的色譜條件為：

儀器：島津lc-2010aht高效液相色譜儀；

工作站名稱：lc-solutio；

色譜柱：agop(4.6×100mm，5μm)；

流動(dòng)相:乙腈：磷酸緩沖液(ph6.0)＝15:85；

檢測波長：210nm；

流速：1ml/min；

柱溫35℃；

計(jì)算公式如下：

公式中，ai為主藥活性成分(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的峰面積；

σa為s-構(gòu)型和r-異構(gòu)體奧拉西坦的峰面積之和。

經(jīng)三次測量，取平均值，得實(shí)施例1的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii的光學(xué)純度為99.93％。

對(duì)于使用ph法進(jìn)行(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的晶型培養(yǎng)而言，(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水溶液的濃度，醋酸的濃度與用量、堿液的濃度及調(diào)整的ph范圍，均可能不同程度的影響晶型培養(yǎng)結(jié)果。(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺水溶液濃度過低，則無法得到(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺粉末或單晶，濃度過高則容易出現(xiàn)晶型包裹以及晶型i與晶型ii的混合物。醋酸的濃度過低則無法制得(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型，醋酸的用量過大，則會(huì)得不到(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺粉末或者晶型，甚至造成(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺藥物分解。

對(duì)比例1

用10ml純化水將5g(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺溶解，加入質(zhì)量濃度為85％的醋酸溶液，醋酸溶液的量為(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的3倍物質(zhì)的量，升溫至92℃左右保溫2.5h，然后加入18mg活性炭脫色，過濾，濾液用質(zhì)量濃度為25％的氨水溶液調(diào)ph至7.5左右，抽濾，干燥既得，經(jīng)過x粉末衍射檢測，發(fā)現(xiàn)為晶型i與晶型ii的混合物。晶型i具體參數(shù)參見cn102249975a。

對(duì)比例2

用10ml純化水將1.2g(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺溶解，加入質(zhì)量濃度為85％的醋酸溶液，醋酸溶液的量為(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的3倍物質(zhì)的量，升溫至92℃左右保溫2.5h，然后加入18mg活性炭脫色，過濾，濾液用質(zhì)量濃度為25％的氨水溶液調(diào)ph至4，抽濾，結(jié)果既沒有得到粉末也沒有得到單一晶型物質(zhì)。

參照對(duì)比例2試驗(yàn)，當(dāng)ph為1時(shí)，藥物分解；當(dāng)ph為2-4時(shí)，結(jié)果既沒有得到粉末也沒有得到單一晶型物質(zhì)；當(dāng)ph為9-13時(shí)，既沒有得到粉末也沒有得到單一晶型物質(zhì)；當(dāng)ph為14時(shí)，藥物分解。

實(shí)施例2

(l)中間體i的制備：

取原料s-4-氯-3-羥基丁酸甲酯5g，加入一單頸瓶中，加入dmso10ml，攪拌，保持溫度30～40℃加入疊氮化鈉5g，加完后升溫至50℃左右反應(yīng)3小時(shí)，停止反應(yīng)得黃色溶液。加入水20ml，用乙酸乙酯20ml萃取，濃縮除去乙酸乙酯，得到黃色油狀物中間體i。經(jīng)核磁檢測，中間體i為：1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ1.42-1.73(m,2h)2.76-2.67(absystem,m,2h,),3.31-3.23(absystem,m,2h),3.75(s,3h),4.40(m,1h),3.70(s,1h).

中間體i為：

(2)中間體ii的制備

將步驟(1)獲得的中間體i溶解于50ml的甲醇中，冷卻至外溫10℃左右，加入10％鈀碳催化劑1g，通入氫氣下攪拌5小時(shí)，點(diǎn)板見原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，濃縮除去溶劑得到淡黃色油狀物中間體ii。經(jīng)核磁檢測，中間體ii：1h-nmr(300mhz,d2o):δ2.76-2.67(absystem,m,2h,),3.31-3.23(absystem,m,2h),3.75(s,3h),4.40(m,1h),4.70(bs,3h).13c-nmr(50mhz,d2o):δ43.7(c-2),48.4(c-4),57.0(och,),68.9(c-3),177.5(c-i).

中間體ii為

(3)中間體ⅲ的制備

將步驟(2)獲得的中間體ii溶解于50ml的異丙醇中，在30℃左右，加入碳酸鉀17.3g(3eq)，有大量固體生成，攪拌五分鐘，開始滴加溴乙酸乙酯9ml(2eq)，滴加過程有放熱現(xiàn)象，滴加完畢后繼續(xù)攪拌7小時(shí)，點(diǎn)板見原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，加入ea(乙酸乙酯)50ml，水30ml，固體完全溶解，將水層用氯化鈉固體飽和，分出有機(jī)層，水層用ea20ml萃取兩次，合并有機(jī)層，有機(jī)層用2m的鹽酸20ml洗三次，合并鹽酸水相，有機(jī)相棄去，水相用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)ph至8，固體氯化鈉飽和，ea30ml萃取三次，合并有機(jī)相，無水硫酸鎂干燥，濃縮除去溶劑得到淡黃色油狀物，低溫下固化得到中間體ⅲ。經(jīng)核磁檢測，中間體ⅲ：1h-nmr(300mhz,d2o):δ1.3(t,3h),2.28-2.53(m,2h),2.58-2.83(m,2h)3.51(s,2h),3.67(s,3h),4.09-4.12(m,3h).

中間體ⅲ為

(4)中間體iv的制備

將步驟(2)獲得的中間體ⅲ用50ml二甲苯溶解，升溫至95℃左右反應(yīng)5小時(shí)，得到一紅褐色溶液，點(diǎn)板見原料反應(yīng)完全。停止反應(yīng)，濃縮除去二甲苯，加入ea(乙酸乙酯)溶解，過濾除去鹽，活性炭脫色，濃縮除去得黃色油狀物得到中間體iv。經(jīng)核磁檢測，中間體iv為：1h-nmr(300mhz,cdcl3)δ1.280(t,3h),2.38(dd,1h),2.69(dd,1h),3.34(dd,1h),3.77(dd,lh),3.93(d,lh),4.18(d,1h),4.19(q,2h),4.30(bs,1h),4.50(m,1h).

中間體iv：

(5)(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備

將步驟(4)獲得的中間體iv加入濃氨水(濃度為25％)20ml，室溫?cái)嚢?0小時(shí)，點(diǎn)板見原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，濃縮去除水和氨氣，得到黃色油狀物，加入丙酮溶解油狀物，加入少量晶種攪拌，析出固體，少量丙酮沖洗瓶壁，-10℃結(jié)晶5小時(shí)，過濾得到類白色粗品24g，化學(xué)純度99.0％。

(6)將該粗品溶解于100ml的水中，加熱使其溶解，活性炭脫色半小時(shí)，過濾除去活性炭，冷卻結(jié)晶,5℃放置過夜，次日過濾得白色固體22g，化學(xué)純度99.5％，其中不含有經(jīng)核磁檢測，(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺：1h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ2.10(d,1h),2.57(dd,1h),3.69(d,1h),3.88(d,1h),4.10(d,1h),4.31(m,1h),5.25(s,1h),7.13(s,1h),7.33(s,1h)。(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺結(jié)構(gòu)式如下：

(7)(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ii的制備：

用10ml純化水將1.5g(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺溶解，加入質(zhì)量濃度為85％的醋酸溶液，醋酸溶液的量為(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的3倍物質(zhì)的量，升溫至90℃左右保溫2.5h，然后加入20mg活性炭脫色，過濾，濾液用質(zhì)量濃度為25％的氨水溶液調(diào)ph至7.6，抽濾，干燥既得；經(jīng)過x粉末衍射法驗(yàn)證，與實(shí)施例1制得的晶型ii相同，且光學(xué)純度為99.92％。

參照實(shí)施例2制得實(shí)施例3-5,部分參數(shù)按照以下運(yùn)行：

實(shí)施例3-5制得的(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺化學(xué)純度高，其中不含有常規(guī)純化(不經(jīng)過柱層析處理)即可實(shí)現(xiàn)化學(xué)純度99.5％以上，用作原料參照實(shí)施例1的晶型培養(yǎng)，其光學(xué)純度大于99.90％。

實(shí)施例6

用10ml純化水將1.5g(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺溶解，加入質(zhì)量濃度為90％的醋酸溶液，醋酸溶液的量為(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的3.4倍物質(zhì)的量，升溫至90℃左右保溫2h，然后加入18mg活性炭脫色，過濾，濾液用質(zhì)量濃度為22％的氨水溶液調(diào)ph至7.2，抽濾，干燥既得；用x粉末衍射法驗(yàn)證，制得的晶型與實(shí)施例1的晶型ii相同，且光學(xué)純度為99.93％。

實(shí)施例7

用10ml純化水將1g(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺溶解，加入質(zhì)量濃度為82％的醋酸溶液，醋酸溶液的量為(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的2.2倍物質(zhì)的量，升溫至80℃左右保溫3h，然后加入12mg活性炭脫色，過濾，濾液用質(zhì)量濃度為27％的氨水溶液調(diào)ph至7.7，抽濾，干燥既得；用x粉末衍射法驗(yàn)證，制得的晶型與實(shí)施例1的晶型ii相同，且光學(xué)純度為99.90％。

實(shí)施例8

用10ml純化水將1.2g(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺溶解，加入質(zhì)量濃度為93％的醋酸溶液，醋酸溶液的量為(s)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的2.9倍物質(zhì)的量，升溫至90℃左右保溫2.5h，然后加入15mg活性炭脫色，過濾，濾液用質(zhì)量濃度為25％的氨水溶液調(diào)ph至7.8，抽濾，干燥既得；用x粉末衍射法驗(yàn)證，制得的晶型與實(shí)施例1的晶型ii相同，且光學(xué)純度為99.92％。