一種3,5-二甲氧基苯甲醛的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種藥物中間體的合成方法，尤其涉及一種3，5_二甲氧基苯甲醛的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]3，5_ 二甲氧基苯甲醛可廣泛用于有機(jī)合成，是合成醌、肉桂酸類等藥物的重要中間體，是一類高附加值精細(xì)化學(xué)品。尤其3，5_二甲氧基苯甲醛可以用來合成白藜蘆醇。白藜蘆醇是含有芪類結(jié)構(gòu)的非黃酮類多酚化合物，是一種低毒的天然藥物，具有多種生物活性和藥理作用。近年的研究表明，白藜蘆醇具有抗癌、抗心血管疾病、抗突變、抗氧化、抗菌、抗炎、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及雌激素調(diào)節(jié)等多方面有益人類健康的生物藥理活性，故在人體健康保健方面具有重要的應(yīng)用價(jià)值。
[0003]目前3，5_二甲氧基苯甲醛主要有以下合成方法:
[0004]吳艷芬等將3，5_二甲氧基苯甲酸甲酯經(jīng)肼解回流，鐵氰化鉀氧化制得3，5_ 二甲氧基苯甲醛，該法成本高、污染大，難于工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)。
[0005]向建南等將對(duì)硝基甲苯氧化、還原制得4-氨基苯甲醛，再經(jīng)溴代，重氮化去氨基，保護(hù)醛羰基，甲基化合成，步驟繁瑣，操作不便，環(huán)境污染大。
[0006]Khatib等將3，5_二羥基苯甲醛用碘甲烷甲基化直接合成，起始原料難得，昂貴。
[0007]徐寶峰等以3，5-二羥基苯甲酸為原料，經(jīng)硫酸二甲酯甲基化、酯化，高壓加氫合成，高壓反應(yīng)，條件要求較高。此外，還以苯甲酸為原料，經(jīng)磺化、堿熔、精制、酸化、烷氧基化得3，5-二甲氧基苯甲酸后，與鄰苯二胺反應(yīng)得2-取代苯并咪唑，在金屬鈉和乙醇作用下，還原、水解合成3，5-二甲氧基苯甲醛，此法步驟繁瑣，操作不便。
[0008]陳峙等用3，4，5-三甲氧基苯甲醛為原料，經(jīng)縮醛保護(hù)、脫甲基、水解脫醛保護(hù)制備，原料價(jià)格較貴，成本高。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0009]為克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明提供了一種3，5_二甲氧基苯甲醛的合成方法，條件溫和、選擇性好、清潔環(huán)保。
[0010]為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案為:
[0011]—種3，5_ 二甲氧基苯甲醛的合成方法，以3，5_ 二甲氧基苯甲酸甲酯為原料，在鉀改性MnOx/ γ -Al2O3催化劑的作用下，采用固定床反應(yīng)器，通入氫氣升溫至380-460°C，制得3，5_ 二甲氧基苯甲醛。
[0012]本發(fā)明采用鉀改性MnOx/Y-Al2O3催化劑在固定床反應(yīng)器中反應(yīng)，常壓下即可進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)條件溫和，適于工業(yè)化生產(chǎn);通常情況下，苯環(huán)上的甲氧基在溫度大于380 V時(shí)會(huì)分解為酚羥基和乙烯，而本發(fā)明溫度為380-460°C，在氫氣氛圍和鉀改性MnOx/ γ -Al2O3催化劑的共同作用下，抑制了 3，5_ 二甲氧基苯甲酸甲酯的自身分解，減少了副反應(yīng)的發(fā)生，提高了3，5_ 二甲氧基苯甲酸甲酯的轉(zhuǎn)化率。
[0013]優(yōu)選的，其步驟為:
[0014](I)制備鉀改性MnOx/ γ -Al2O3催化劑;
[0015](2)將步驟(I)制備的催化劑填充至固定床反應(yīng)器中，并在氫氣氛圍中活化處理；
[0016](3)將3，5_二甲氧基苯甲酸甲酯溶解于有機(jī)溶劑后汽化，與氫氣混合后進(jìn)入固定床反應(yīng)器中，加熱至380-460°C反應(yīng)，得到3，5_ 二甲氧基苯甲醛。
[0017]進(jìn)一步優(yōu)選的，所述步驟(I)中的具體步驟為:將MnOx/ γ -Al2O3催化劑加入到KNO3溶液中，經(jīng)攪拌、干燥、焙燒后制得K改性MnOx/ γ -Al2O3催化劑。
[0018]更進(jìn)一步優(yōu)選的，所述MnOx/γ -Al2O3催化劑的制備步驟為:將硝酸錳和硝酸鋁用去離子水溶解，加熱至55-65°C，加入氨水，調(diào)節(jié)pH至沉淀完全，將沉淀物抽濾、洗滌、干燥、焙燒后即得催化劑。
[0019]進(jìn)一步優(yōu)選的，所述步驟(2)中氫氣氛圍活化處理的溫度為450±10°C。該溫度下活化效果更好。
[0020]進(jìn)一步優(yōu)選的，所述步驟(3)中的有機(jī)溶劑為甲醇或乙醇。使用甲醇作溶劑，3，5_二甲氧基苯甲酸甲酯與氫氣反應(yīng)時(shí)生成甲醇，可繼續(xù)作溶劑循環(huán)利用。
[0021]進(jìn)一步優(yōu)選的，所述步驟(3)中的汽化方法為，將3，5_二甲氧基苯甲酸甲酯溶液通過微量計(jì)量栗注入汽化器，由汽化器對(duì)3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯溶液進(jìn)行汽化。
[0022]進(jìn)一步優(yōu)選的，所述步驟(3)中的氫氣流速為30?100mL/min。
[0023]進(jìn)一步優(yōu)選的，所述步驟(3)的壓力為常壓。
[0024]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果為:
[0025]1.本發(fā)明反應(yīng)條件溫和，選擇性好，清潔環(huán)保，使用固定床反應(yīng)器，適用于工業(yè)化生產(chǎn)，為3，5_ 二甲氧基苯甲醛的綠色工業(yè)化生產(chǎn)提供了一種新的有效途徑。
[0026]2.本發(fā)明使用的催化劑原料易得，制備方法簡(jiǎn)單，節(jié)能環(huán)保。
【具體實(shí)施方式】
[0027]下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說明。
[0028]—、催化劑的制備
[0029]實(shí)施例1
[0030]向250mL三口瓶中加入4.91g六水硝酸錳，37.89g九水硝酸鋁，60mL去離子水溶解，攪拌，加熱至600C，滴加氨水共沉淀，沉淀終點(diǎn)pH=9，保持溫度并繼續(xù)攪拌2小時(shí)。冷卻至室溫，抽濾、洗滌至中性，110°C干燥過夜，馬弗爐中于450°C焙燒3小時(shí)。所得催化劑編號(hào)為CO。
[0031]實(shí)施例2
[0032]制備方法與實(shí)施例1相同，所不同的是六水硝酸錳的質(zhì)量為7.16g，所得催化劑編號(hào)為Cl。
[0033]實(shí)施例3
[0034]在燒杯中加入1.620g(4%)硝酸鉀，1mL去離子水溶解，取15g實(shí)施例2制得的催化劑為前體，加入硝酸鉀溶液中，再加少量去離子水使催化劑完全浸沒，攪拌，浸漬4小時(shí)，靜置，110°C干燥，馬弗爐中于450°C焙燒3小時(shí)。所得催化劑編號(hào)為C2。
[0035]實(shí)施例4
[0036]制備方法與實(shí)施例3相同，所不同的是硝酸鉀質(zhì)量為1.995g，所得催化劑編號(hào)為C3o
[0037]實(shí)施例5
[0038]制備方法與實(shí)施例3相同，所不同的是硝酸鉀質(zhì)量為2.475g，所得催化劑編號(hào)為C4o
[0039]實(shí)施例6
[0040]制備方法與實(shí)施例3相同，所不同的是，前體為實(shí)施例1所制得的催化劑，所得催化劑編號(hào)為C5。
[0041 ] 實(shí)施例7
[0042]制備方法與實(shí)施例3相同，所不同的是，前體為實(shí)施例1所制得的催化劑，硝酸鉀質(zhì)量為1.995g，所得催化劑編號(hào)為C6。
[0043]實(shí)施例8
[0044]制備方法與實(shí)施例3相同，所不同的是，前體為實(shí)施例1所制得的催化劑，硝酸鉀質(zhì)量為2.475g，所得催化劑編號(hào)為C7。
[0045]二、3，5_ 二甲氧基苯甲醛的合成
[0046]實(shí)施例9
[0047]取15g催化劑Cl填充到固定床反應(yīng)器中，通入壓力為0.1MPa、流速為50mL/min的氫氣，450°C還原2小時(shí)，然后降溫至400°C，將5g3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯溶解在10mL乙醇中，用微量計(jì)量栗以2mL/min的流速注入汽化器，產(chǎn)物經(jīng)冷凝后接收。產(chǎn)物進(jìn)行氣相分析，3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯轉(zhuǎn)化率72.4 %，3，5-二甲氧基苯甲醛選擇性86.5 V0o
[0048]實(shí)施例10
[0049]取15g催化劑C2填充到固定床反應(yīng)器中，通入壓力為0.1MPa、流速為50mL/min的氫氣，450°C還原2小時(shí)，然后降溫至400°C，將5g3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯溶解在10mL乙醇中，用微量計(jì)量栗以2mL/min的流速注入汽化器，產(chǎn)物經(jīng)冷凝后接收。產(chǎn)物進(jìn)行氣相分析，3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯轉(zhuǎn)化率71.8 %，3，5-二甲氧基苯甲醛選擇性91.2 %。
[0050]實(shí)施例11
[0051 ] 取15g催化劑C3填充到固定床反應(yīng)器中，通入壓力為0.1MPa、流速為50mL/min的氫氣，450°C還原2小時(shí)，然后降溫至400°C，將5g3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯溶解在10mL乙醇中，用微量計(jì)量栗以2mL/min的流速注入汽化器，產(chǎn)物經(jīng)冷凝后接收。產(chǎn)物進(jìn)行氣相分析，3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯轉(zhuǎn)化率69.2 %，3，5-二甲氧基苯甲醛選擇性94.6 %。
[0052]實(shí)施例12
[0053]取15g催化劑C4填充到固定床反應(yīng)器中，通入壓力為0.1MPa、流速為50mL/min的氫氣，450°C還原2小時(shí)，然后降溫至400°C，將5g3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯溶解在10mL乙醇中，用微量計(jì)量栗以2mL/min的流速注入汽化器，產(chǎn)物經(jīng)冷凝后接收。產(chǎn)物進(jìn)行氣相分析，3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯轉(zhuǎn)化率65.1 %，3，5-二甲氧基苯甲醛選擇性95.1 %。
[0054]實(shí)施例13
[0055]取15g催化劑C3填充到固定床反應(yīng)器中，通入壓力為0.1MPa、流速為50mL/min的氫氣，450°C還原2小時(shí)，然后降溫至380°C，將5g3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯溶解在10mL乙醇中，用微量計(jì)量栗以2mL/min的流速注入汽化器，產(chǎn)物經(jīng)冷凝后接收。產(chǎn)物進(jìn)行氣相分析，3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯轉(zhuǎn)化率64.7 %，3，5-二甲氧基苯甲醛選擇性97.5 V0o
[0056]實(shí)施例14
[0057]取15g催化劑C3填充到固定床反應(yīng)器中，通入壓力為0.1MPa、流速為50mL/min的氫氣，450°C還原2小時(shí)，然后降溫至350°C，將5g3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯溶解在10mL乙醇中，用微量計(jì)量栗以2mL/min的流速注入汽化器，產(chǎn)物經(jīng)冷凝后接收。產(chǎn)物進(jìn)行氣相分析，3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯轉(zhuǎn)化率32.5 %，3，5-二甲氧基苯甲醛選擇性96.4 %。
[0058]實(shí)施例15
[0059]取15g催化劑C3填充到固定床反應(yīng)器中，通入壓力為0.1MPa、流速為50mL/min的氫氣，450°C還原2小時(shí)，然后升溫至450°C，將5g3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯溶解在10mL乙醇中，用微量計(jì)量栗以2mL/min的流速注入汽化器，產(chǎn)物經(jīng)冷凝后接收。產(chǎn)物進(jìn)行氣相分析，3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯轉(zhuǎn)化率71.7 %，3，5-二甲氧基苯甲醛選擇性83.9 %。
[0060]實(shí)施例16
[0061 ] 取15g催化劑CO填充到固定床反應(yīng)器中，通入壓力為0.1MPa、流速為50mL/min的氫氣，450°C還原2小時(shí)，然后降溫至400°C，將5g3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯溶解在10mL乙醇中，用微量計(jì)量栗以2mL/min的流速注入汽化器，產(chǎn)物經(jīng)冷凝后接收。產(chǎn)物進(jìn)行氣相分析，3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯轉(zhuǎn)化率62.2 %，3，5-二甲氧基苯甲醛選擇性88.0 %。
[0062]實(shí)施例17
[0063]取15g催化劑C5填充到固定床反應(yīng)器中，通入壓力為0.1MPa、流速為50mL/min的氫氣，450°C還原2小時(shí)，然后降溫至400°C，將5g3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯溶解在10mL乙醇中，用微量計(jì)量栗以2mL/min的流速注入汽化器，產(chǎn)物經(jīng)冷凝后接收。產(chǎn)物進(jìn)行氣相分析，3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯轉(zhuǎn)化率70.1 %，3，5-二甲氧基苯甲醛選擇性90.3 %。
[0064]實(shí)施例18
[0065]取15g催化劑C6填充到固定床反應(yīng)器中，通入壓力為0.1MPa、流速為50mL/min的氫氣，450°C還原2小時(shí)，然后降溫至400°C，將5g3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯溶解在10mL乙醇中，用微量計(jì)量栗以2mL/min的流速注入汽化器，產(chǎn)物經(jīng)冷凝后接收。產(chǎn)物進(jìn)行氣相分析，3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯轉(zhuǎn)化率68.2 %，3，5-二甲氧基苯甲醛選擇性93.1 %。
[0066]實(shí)施例19
[0067]取15g催化劑C7填充到固定床反應(yīng)器中，通入壓力為0.1MPa、流速為50mL/min的氫氣，450°C還原2小時(shí)，然后降溫至400°C，將5g3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯溶解在10mL乙醇中，用微量計(jì)量栗以2mL/min的流速注入汽化器，產(chǎn)物經(jīng)冷凝后接收。產(chǎn)物進(jìn)行氣相分析，3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯轉(zhuǎn)化率67.5 %，3，5-二甲氧基苯甲醛選擇性94.0 %。
[0068]實(shí)施例20
[0069]取15g催化劑C3填充到固定床反應(yīng)器中，通入壓力為0.1MPa、流速為30mL/min的氫氣，450°C還原2小時(shí)，然后降溫至400°C，將5g3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯溶解在10mL乙醇中，用微量計(jì)量栗以2mL/min的流速注入汽化器，產(chǎn)物經(jīng)冷凝后接收。產(chǎn)物進(jìn)行氣相分析，3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯轉(zhuǎn)化率72.0 %，3，5-二甲氧基苯甲醛選擇性92.9 %。
[0070]實(shí)施例21
[0071]取15g催化劑C3填充到固定床反應(yīng)器中，通入壓力為0.110^、流速為100111171^11的氫氣，4500C還原2小時(shí)，然后降溫至4000C，將5g3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯溶解在10mL乙醇中，用微量計(jì)量栗以2mL/min的流速注入汽化器，產(chǎn)物經(jīng)冷凝后接收。產(chǎn)物進(jìn)行氣相分析，3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯轉(zhuǎn)化率65.3 %，3，5-二甲氧基苯甲醛選擇性95.1 %。
[0072]實(shí)施例22
[0073]取15g催化劑C2填充到固定床反應(yīng)器中，通入壓力為0.1MPa、流速為50mL/min的氫氣，450 0C還原2小時(shí)，然后降溫至400 0C，將5g3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯溶解在10mL甲醇中，用微量計(jì)量栗以2mL/min的流速注入汽化器，產(chǎn)物經(jīng)冷凝后接收。產(chǎn)物進(jìn)行氣相分析，3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯轉(zhuǎn)化率71.2 %，3，5-二甲氧基苯甲醛選擇性91.5 V0o
[0074]實(shí)施例23
[0075]取15g催化劑C3填充到固定床反應(yīng)器中，通入壓力為0.1MPa、流速為50mL/min的氫氣，450 0C還原2小時(shí)，然后降溫至400 0C，將5g3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯溶解在10mL甲醇中，用微量計(jì)量栗以2mL/min的流速注入汽化器，產(chǎn)物經(jīng)冷凝后接收。產(chǎn)物進(jìn)行氣相分析，3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯轉(zhuǎn)化率70.5 %，3，5-二甲氧基苯甲醛選擇性95.5 V0o
[0076]實(shí)施例24
[0077]取15g催化劑C4填充到固定床反應(yīng)器中，通入壓力為0.1MPa、流速為50mL/min的氫氣，450 0C還原2小時(shí)，然后降溫至400 0C，將5g3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯溶解在10mL甲醇中，用微量計(jì)量栗以2mL/min的流速注入汽化器，產(chǎn)物經(jīng)冷凝后接收。產(chǎn)物進(jìn)行氣相分析，3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯轉(zhuǎn)化率64.7 %，3，5-二甲氧基苯甲醛選擇性94.5 V0o
[0078]上述實(shí)施例雖然對(duì)本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】進(jìn)行了描述，但并非對(duì)發(fā)明保護(hù)范圍的限制，所屬領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該明白，在發(fā)明的技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，本領(lǐng)域技術(shù)人員不需要付出創(chuàng)造性勞動(dòng)即可做出的各種修改或變形仍在本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種3，5_ 二甲氧基苯甲醛的合成方法，其特征是，以3，5_ 二甲氧基苯甲酸甲酯為原料，在鉀改性MnOx/ γ -Al2O3催化劑的作用下，采用固定床反應(yīng)器，通入氫氣升溫至380-460°C，制得3，5_二甲氧基苯甲醛。2.如權(quán)利要求1所述的一種3，5_二甲氧基苯甲醛的合成方法，其特征是，其步驟為: (1)制備鉀改性MnOx/γ -Al2O3催化劑； (2)將步驟(I)制備的催化劑填充至固定床反應(yīng)器中，并在氫氣氛圍中活化處理； (3)將3，5_二甲氧基苯甲酸甲酯溶解于有機(jī)溶劑后汽化，與氫氣混合后進(jìn)入固定床反應(yīng)器中，加熱至380-460 0C反應(yīng)，得到3，5-二甲氧基苯甲醛。3.如權(quán)利要求2所述的一種3，5_二甲氧基苯甲醛的合成方法，其特征是，所述步驟(I)中的具體步驟為:將MnOx/ γ -Al2O3催化劑加入到KNO3溶液中，經(jīng)攪拌、干燥、焙燒后制得K改性MnOx/ γ -Al2O3催化劑。4.如權(quán)利要求3所述的一種3，5_二甲氧基苯甲醛的合成方法，其特征是，所述MnOx/γ-Al2O3催化劑的制備步驟為:將硝酸猛和硝酸鋁用去離子水溶解，加熱至55-65°C，加入氨水，調(diào)節(jié)PH至沉淀完全，將沉淀物抽濾、洗滌、干燥，焙燒后即得催化劑。5.如權(quán)利要求2所述的一種3，5_二甲氧基苯甲醛的合成方法，其特征是，所述步驟(2)中氫氣氛圍活化處理的溫度為450 ±10°C。6.如權(quán)利要求2所述的一種3，5_二甲氧基苯甲醛的合成方法，其特征是，所述步驟(3)中的有機(jī)溶劑為甲醇或乙醇。7.如權(quán)利要求2所述的一種3，5_二甲氧基苯甲醛的合成方法，其特征是，所述步驟(3)中的汽化方法為:將3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯溶液通過微量計(jì)量栗注入汽化器，由汽化器對(duì)3，5-二甲氧基苯甲酸甲酯溶液進(jìn)行汽化。8.如權(quán)利要求2所述的一種3，5_二甲氧基苯甲醛的合成方法，其特征是，所述步驟(3)中的氫氣流速為30?100mL/min。9.如權(quán)利要求2所述的一種3，5_二甲氧基苯甲醛的合成方法，其特征是，所述步驟(3)的壓力為常壓。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種3,5?二甲氧基苯甲醛的合成方法，以3,5?二甲氧基苯甲酸甲酯為原料，在鉀改性MnOx/γ?Al2O3催化劑的作用下，采用固定床反應(yīng)器，通入氫氣升溫至380?460℃，制得3,5?二甲氧基苯甲醛。本發(fā)明采用鉀改性MnOx/γ?Al2O3催化劑在固定床反應(yīng)器中反應(yīng)，常壓下即可進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)條件溫和，轉(zhuǎn)化率高，選擇性好，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】B01J23/34, C07C45/41, C07C47/575
【公開號(hào)】CN105712850
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201610052536
【發(fā)明人】張志德, 徐華清, 陳玉琴, 鄭國靜, 胡晶晶
【申請(qǐng)人】山東師范大學(xué)