本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種阿普斯特?zé)o定型物的制備方法。
背景技術(shù)：
阿普斯特((apremilast)，化學(xué)名為：n-[2-[(1s)-1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-(甲基磺?；?乙基]-2,3-二氫-1,3-二氧-1h-異吲哚-4-]-乙酰胺，結(jié)構(gòu)如式ⅰ所示。
阿普斯特是celgene生物技術(shù)公司開發(fā)，可用于銀屑病關(guān)節(jié)炎成人患者的治療，為一種小分子磷酸二酯酶4（pde4）抑制劑，對環(huán)單磷酸腺苷具有特異性，但阿普斯特在銀屑病發(fā)揮的治療作用的特異性機制尚未明確。
阿普斯特屬水難溶性化合物，在制劑中一般以固體形式使用，因此對其晶型的研究具有十分重要的意義。
專利cn102046167公開了一種阿普斯特多種晶型，包括晶型a、晶型b、晶型c、晶型d、晶型e、晶型f及晶型g，其中晶型b的x-射線粉末衍射圖譜中具有10.1o、13.5o、20.7o和26.9o等2θ值特征衍射峰。
專利cn104892486公開了阿普斯特另一種晶型b+，其x-射線粉末衍射圖譜中具有11.03o、12.97o、13.31o、13.65o、14.52o、16.01o、17.74o、18.54o、22.55o和26.75o等2θ值特征衍射峰。
專利us2015283249中公開了阿普斯特的無定型物及利用高分子聚合物分散阿普斯特形成的無定型物，通過研磨、噴霧干燥、凍干、溶劑蒸發(fā)等方式制備得到。
專利cn105111127中公開了一種阿普斯特?zé)o定型的制備方法專利，通過丙酮或者二氯甲烷或者二者的混合物溶解阿普斯特后再采用減壓濃縮的方式得到。
本發(fā)明人在研究阿普斯特晶型的過程中，采用結(jié)晶的方式制備得到阿普斯特?zé)o定型物，該工藝簡單，操作方便，無需特殊設(shè)備，易于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種阿普斯特的無定型的制備方法，該方法工藝簡便、更適于工業(yè)化生產(chǎn)，且通過該方法獲得的阿普斯特?zé)o定型物，其化學(xué)穩(wěn)定性優(yōu)良。
在實施方案中，本發(fā)明的阿普斯特?zé)o定型，其x-射線粉末衍射具有如圖1所示的特征。
本發(fā)明的阿普斯特?zé)o定型物的x-射線粉末衍射測試是在環(huán)境溫度及環(huán)境濕度下，經(jīng)日本島津xrd-6000型x-射線衍射儀的cukα源(α=1.5406?)測定完成的?！碍h(huán)境溫度”一般是0～40℃；“環(huán)境濕度”一般是30%～80%的相對濕度。
本發(fā)明的制備阿普斯特?zé)o定型的方法包括將含阿普斯特的溶液加入到反溶劑中使其固化出來。
在一具體實施方案中，本發(fā)明的阿普斯特?zé)o定型的制備方法，包括以下步驟：
1）將阿普斯特溶解在良溶劑中，溶解溫度為0～100℃，得到含有阿普斯特的溶液；
2）將含有阿普斯特的溶液加入到反溶劑中，攪拌，固化、析出固體，固化溫度為-20～50℃；
3）分離析出的固體；
4）任選的，將分離得到的固體進行減壓或常壓干燥，干燥溫度為10～50℃，減壓時的真空度為300～760mmhg。
上述本發(fā)明的方法，優(yōu)選的，步驟1）中的溶解溫度為20～60℃；步驟2）中的固化溫度為-10～10℃；步驟4）中的干燥溫度為20～30℃，真空度為600～760mmhg。
上述本發(fā)明的方法，優(yōu)選的，步驟1）中所述良溶劑選自丙酮、乙腈和它們的混合物；步驟2）中所述適反溶劑選自水、甲醇、乙醇、正己烷、環(huán)己烷、正庚烷、石油醚、甲基叔丁基醚、異丙醚和它們的混合物，更優(yōu)選為為水、甲醇或它們的混合物。
上述本發(fā)明的方法，優(yōu)選的，步驟4）中所述干燥是在常壓下進行的。
上述本發(fā)明的方法，獲得的阿普斯特?zé)o定型，其x-射線粉末衍射具有如圖1所示的特征峰。
在具體實施方案中，本發(fā)明的一種制備阿普斯特?zé)o定型的方法，包括：
1）將阿普斯特(包括干品或濕品)溶解在適宜的良溶劑中，得到含有阿普斯特的溶液，其中，溶解溫度為0～100℃，優(yōu)選20～60℃，所述適宜的良溶劑包括丙酮、乙腈等或它們的混合物；
2）將含有阿普斯特的溶液加入到適宜的反溶劑中，攪拌，固化，析出固體，其中，固化溫度為--10～10℃，優(yōu)選-5～5℃，所述適宜的反溶劑包括水、甲醇、乙醇、正己烷、環(huán)己烷、正庚烷、石油醚、甲基叔丁基醚、異丙醚或它們的混合物；
3）通過過濾或離心分離出固體；
4）分離得到的固體進行干燥，干燥溫度一般為10～50℃，優(yōu)選20～30℃，可以常壓干燥，也可以減壓干燥，減壓時真空度一般是300～760mmhg，優(yōu)選600～760mmhg。
在上述具體實施方案中，本發(fā)明的方法，所述適宜的反溶劑優(yōu)選為水、甲醇或它們的混合物。
一般獲得無定型的方法有碾磨，噴霧干燥、熔融固化及快速蒸發(fā)溶劑固化，其中碾磨與噴霧干燥對設(shè)備要求苛刻，工業(yè)化成本高；熔融固化條件劇烈，對產(chǎn)品的質(zhì)量影響較大；快速蒸發(fā)溶劑固化工業(yè)化控制較為困難；而本發(fā)明的阿普斯特?zé)o定型物制備工藝簡便，采用普通設(shè)備及溫和條件就能完成，特別令人驚奇的是本發(fā)明的方法所得無定型物的阿普斯特純度非常高（達99.9%），且穩(wěn)定性好，雜質(zhì)含量低，適合于制劑制造和工業(yè)化生產(chǎn)。
附圖說明
圖1是阿普斯特?zé)o定型物的x-射線衍射圖。
具體實施方式
下面將結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步說明，可以使本領(lǐng)域的技術(shù)人員更全面的理解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
本發(fā)明所述的x射線粉末衍射圖是在日本島津xrd-6000型x-射線衍射儀上采集，其參數(shù)具體如下：
x射線反射參數(shù)：cukα
cukα源(α=1.5406?)
電壓：40千伏特（kv）
電流：30毫安培（ma）
發(fā)散狹縫：自動
掃描模式：連續(xù)
掃描范圍：3～40度
取樣步長：0.02度
掃描速度：2度/分鐘。
實施例1
阿普斯特?zé)o定型的制備
0.3g阿普斯特加入3ml丙酮，超聲以及攪拌使其全部溶解至清，將阿普斯特丙酮溶液滴加入10ml的0～5℃冰水中，邊滴加邊攪拌，滴加完畢后保溫攪拌1h，過濾，濾餅于25～30℃下干燥得阿普斯特?zé)o定型固體，hplc:99.9%。測試所得無定型固體的x-射線粉末衍射，結(jié)果見圖1。
實施例2
阿普斯特?zé)o定型的制備
0.3g阿普斯特加入3ml乙腈，超聲以及攪拌使其全部溶解至清，將阿普斯特乙腈溶液滴加入10ml的0～5℃冰水中，邊滴加邊攪拌，滴加完畢后保溫攪拌1h，過濾，濾餅于25～30℃下干燥得阿普斯特?zé)o定型固體，hplc:99.9%。測試所得無定型固體的x-射線粉末衍射，結(jié)果與圖1基本一致。
實施例3
阿普斯特?zé)o定型的制備
0.3g阿普斯特加入3ml丙酮，超聲以及攪拌使其全部溶解至清，將阿普斯特丙酮溶液滴加入10ml的-5～0℃甲醇中，邊滴加邊攪拌，滴加完畢后保溫攪拌1h，過濾，濾餅于25～30℃下干燥得阿普斯特?zé)o定型固體，hplc:99.9%。測試所得無定型固體的x-射線粉末衍射，結(jié)果與圖1基本一致。
實施例4
阿普斯特?zé)o定型的制備
0.3g阿普斯特加入3ml乙腈，超聲以及攪拌使其全部溶解至清，將阿普斯特乙腈溶液滴加入10ml的-5～0℃甲醇中，邊滴加邊攪拌，滴加完畢后保溫攪拌1h，過濾，濾餅于25～30℃下干燥得阿普斯特?zé)o定型固體，hplc:99.9%。測試所得無定型固體的x-射線粉末衍射，結(jié)果與圖1基本一致。