2,3?二氫?噻唑并[3,2?a]吡啶?5?酮衍生物、其中間體及其作為抗細(xì)菌劑的用途的制作方法

本公開涉及某些新型取代的環(huán)稠合噻唑啉-2-吡啶酮，這些化合物的制備方法，其用于治療衣原體感染的用途，其治療用途的方法和含有任何這類化合物的藥物組合物。

背景技術(shù)：

衣原體感染是由細(xì)菌沙眼衣原體引起的人類常見的性傳播感染。男性和女性都可能感染，癥狀包括排尿時(shí)的疼痛，女性中比正常更嚴(yán)重的經(jīng)期，男性睪丸疼痛。然而，通常沒有明顯癥狀，或者只有在感染顯著擴(kuò)散后出現(xiàn)癥狀。如果不治療，感染者不但將感染傳染給其他人，而且還會(huì)有患上嚴(yán)重并發(fā)癥的顯著風(fēng)險(xiǎn)。

在女性中，未經(jīng)治療的衣原體感染可擴(kuò)散到子宮頸、子宮和腹內(nèi)(womb)，并引起盆腔炎(pid)。pid是不育、流產(chǎn)和異位妊娠的主要原因。此外，衣原體感染孕婦的嬰兒可能發(fā)展衣原體相關(guān)的結(jié)膜炎和肺炎。

在男性中，未經(jīng)治療的衣原體感染可能導(dǎo)致尿道炎(即尿道炎癥)、睪丸炎(即睪丸腫脹)、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎和不育癥。

由于衣原體感染的嚴(yán)重后果，許多國家的衛(wèi)生保健當(dāng)局建議并安排對被認(rèn)為有感染危險(xiǎn)的人群進(jìn)行篩查。當(dāng)檢測到沙眼衣原體感染時(shí)，大多可以用抗生素如阿奇霉素、多西環(huán)素、紅霉素、阿莫西林或氧氟沙星來治愈沙眼衣原體感染。

然而，抗生素耐藥性越來越受到關(guān)注，即一些細(xì)菌不能被抗生素控制或殺死，這被認(rèn)為是對公共衛(wèi)生的主要威脅。

pct/se2014/050584公開了可用于治療衣原體感染的取代的環(huán)稠合噻唑啉-2-吡啶酮。

“a2-pyridone-amideinhibitortargetstheglucosemetabolismpathwayofchlamydiatrachomatis”(mbio第6卷第1期，e02304-14(doi:10.1128/mbio.02304-14)patrik等人于2015年公開了可用于治療衣原體感染的取代的環(huán)稠合噻唑二酮2-吡啶酮。名為7-(亞萘-1-基甲基)-8-環(huán)丙基-5-氧代-n-苯基-5h-[1,3]噻唑[3,2-a]吡啶-3-甲酰胺(ksk120)的化合物被鑒定為先導(dǎo)化合物，據(jù)稱通過靶向內(nèi)膜局限性的磷酸己糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白來靶向沙眼衣原體的葡萄糖代謝。

需要可以單獨(dú)使用或與任何現(xiàn)有治療聯(lián)合使用的用于細(xì)菌感染例如衣原體感染的替代治療。

本公開的目的是提供可用于治療、預(yù)防和/或緩解細(xì)菌感染如衣原體感染的化合物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

根據(jù)本發(fā)明提供了式i化合物：

或其藥學(xué)上可接受的鹽，

其中

r1選自

a)c(o)nr5r6，

b)c(o)oh，

c)c(o)so2r8，

和

d)

r2選自

a)oh,

b)nz1z2，

c)取代有0、1、2或3個(gè)獨(dú)立選自f和cl的取代基的c1-c4烷氧基,

d)各自獨(dú)立地取代有0、1、2或3個(gè)選自f、cl、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟甲基、甲氧基、ch3so2o和苯基so2o的取代基的環(huán)丙氧基、環(huán)丙基甲氧基、苯氧基、2-吡啶氧基或4-吡啶氧基，

e)各自獨(dú)立地取代有0、1、2或3個(gè)選自f、cl、甲氧基、甲基和三氟甲基的取代基的c1-c3烷硫基、c1-c3烴基s(o)和c1-c3烴基s(o)2、苯硫基、苯基s(o)或苯基s(o)2，

f)在3、4或5位上取代有0、1或2個(gè)獨(dú)立地選自f、cl、甲氧基、甲基和三氟甲基的取代基的2-吡啶基s(o)2，

g)在2、3或5位上取代有0、1或2個(gè)獨(dú)立地選自f、cl、甲氧基、甲基和三氟甲基的取代基的4-吡啶基s(o)2，

h)cl或f,

和

i)cf3；

r3選自

a)各自獨(dú)立地取代有0、1、2或3個(gè)選自f、cl、甲氧基、三氟甲基和甲基的取代基的cx1x2苯基、ch2o苯基、cx1x2-(2)-吡啶基、cx1x2-(3)-吡啶基或cx1x2-(4)-吡啶基，

b)1,3-二氧雜-5-茚滿基-亞甲基，

c)1-萘基-亞甲基或1-萘基-4-甲基-亞甲基，

和

d)7-硫雜雙環(huán)[4.3.0]壬-1,3,5,8-四烯-9-基-亞甲基；

r4選自:

a)氫，和

b)ny1y2；

在上述定義中適用以下：

r5表示氫或c1-c6烴基，

或

r5表示各自獨(dú)立地取代有0、1、2或3個(gè)選自f、cl、甲氧基、甲基和三氟甲基的取代基的苯基、2-吡啶基或4-吡啶基。

r6表示氫、c1-c4烴基或c1-c6環(huán)烴基。

r7表示各自獨(dú)立地取代有0、1或2個(gè)選自f、cl、甲氧基、甲基和三氟甲基的取代基的苯基或2-吡啶基。

r8表示各自獨(dú)立地取代有0、1或2個(gè)選自f、cl、甲氧基、甲基和三氟甲基的取代基的c1-c3烴基、苯基、2-吡啶基或4-吡啶基。

x1和x2各自獨(dú)立地表示氫、oh、鹵素、氧代或nh2。

y1和y2各自獨(dú)立地表示氫、甲基、c(o)ch3或ch3s(o)2，或者y1和y2共同形成ch2ch2ch2ch2或ch2ch2ch2ch2ch2。

z1和z2各自獨(dú)立地表示氫、c1-c4烴基、c3-c5環(huán)烴基、c(o)ch3、c(o)och3、ch3s(o)2或苯基s(o)2,或者z1和z2共同形成ch2ch2ch2、ch2ch2ch2ch2或ch2ch2ch2ch2ch2。

還提供了本文所述的化合物，例如式i化合物、其任何立體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的任何混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用作治療中的藥物。

還提供了包含治療有效量的如本文所述的化合物如本文所定義的式i、其任何立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的佐劑、稀釋劑或載劑的藥物組合物。

還提供了本文所述的化合物，例如式i化合物、其任何立體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的任何混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療、預(yù)防和/或緩解細(xì)菌感染。

還提供了本文所述的化合物，例如式i化合物、其任何立體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的任何混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于制備用于治療、預(yù)防和/或緩解細(xì)菌感染的藥物的用途。

還提供了治療、預(yù)防和/或減輕細(xì)菌感染的方法，其包括向有需要的哺乳動(dòng)物包括人施用有效量的本文所述的化合物，例如式i化合物、其任何立體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的任何混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。

具體實(shí)施方式

本公開提供了式i化合物：

或其藥學(xué)上可接受的鹽，

其中

r1選自

a)c(o)nr5r6，

b)c(o)oh，

c)c(o)so2r8，

和

d)

r2選自

a)oh,

b)nz1z2，

c)取代有0、1、2或3個(gè)獨(dú)立選自f和cl的取代基的c1-c4烷氧基,

d)各自獨(dú)立地取代有0、1、2或3個(gè)選自f、cl、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟甲基、甲氧基、ch3so2o和苯基so2o的取代基的環(huán)丙氧基、環(huán)丙基甲氧基、苯氧基、2-吡啶氧基或4-吡啶氧基，

e)各自獨(dú)立地取代有0、1、2或3個(gè)選自f、cl、甲氧基、甲基和三氟甲基的取代基的c1-c3烷硫基、c1-c3烴基s(o)和c1-c3烴基s(o)2、苯硫基、苯基s(o)或苯基s(o)2，

f)在3、4或5位上取代有0、1或2個(gè)獨(dú)立地選自f、cl、甲氧基、甲基和三氟甲基的取代基的2-吡啶基s(o)2，

g)在2、3或5位上取代有0、1或2個(gè)獨(dú)立地選自f、cl、甲氧基、甲基和三氟甲基的取代基的4-吡啶基s(o)2，

h)cl或f,

和

i)cf3；

r3選自

a)各自獨(dú)立地取代有0、1、2或3個(gè)選自f、cl、甲氧基、三氟甲基和甲基的取代基的cx1x2苯基、ch2o苯基、cx1x2-(2)-吡啶基、cx1x2-(3)-吡啶基或cx1x2-(4)-吡啶基，

b)1,3-二氧雜-5-茚滿基-亞甲基，

c)1-萘基-亞甲基或1-萘基-4-甲基-亞甲基，

和

d)7-硫雜雙環(huán)[4.3.0]壬-1,3,5,8-四烯-9-基-亞甲基；

r4選自:

a)氫，和

b)ny1y2；

除非另有明確說明，否則以下定義應(yīng)適用于整個(gè)說明書和所附權(quán)利要求書。

r5表示氫或c1-c6烴基，

或

r5表示各自獨(dú)立地取代有0、1、2或3個(gè)選自f、cl、甲氧基、甲基和三氟甲基的取代基的苯基、2-吡啶基或4-吡啶基。

r6表示氫、c1-c4烴基或c1-c6環(huán)烴基。

r7表示各自獨(dú)立地取代有0、1或2個(gè)選自f、cl、甲氧基、甲基和三氟甲基的取代基的苯基或2-吡啶基。

r8表示各自獨(dú)立地取代有0、1或2個(gè)選自f、cl、甲氧基、甲基和三氟甲基的取代基的c1-c3烴基、苯基、2-吡啶基或4-吡啶基。

x1和x2各自獨(dú)立地表示氫、oh、鹵素、氧代或nh2。

y1和y2各自獨(dú)立地表示氫、甲基、ch3s(o)2或c(o)ch3，或者y1和y2共同形成ch2ch2ch2ch2或ch2ch2ch2ch2ch2。

z1和z2各自獨(dú)立地表示氫、c1-c4烴基、c3-c5環(huán)烴基、c(o)ch3、c(o)och3、ch3s(o)2或苯基s(o)2,或者z1和z2共同形成ch2ch2ch2、ch2ch2ch2ch2或ch2ch2ch2ch2ch2。

術(shù)語“c1-c3烴基”表示1至3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈，飽和或不飽和的烴基。“c1-c3烴基”的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、乙烯基、烯丙基、正丙基和異丙基。

術(shù)語“c1-c4烴基”表示1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈，飽和或不飽和的烴基。“c1-c4烴基”的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、乙烯基、烯丙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。

術(shù)語“c1-c6烴基”表示1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈，飽和或不飽和的烴基。“c1-c6烴基”的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、乙烯基、烯丙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、1-甲基丁基和1-乙基丙基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,3-二甲基丁基和2,2-二甲基丁基。

術(shù)語“c3-c5環(huán)烴基”表示由三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)碳組成的飽和或不飽和的非芳族單環(huán)。“c3-c5環(huán)烴基”的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基和環(huán)戊基。

術(shù)語“c1-c6環(huán)烴基”表示由三個(gè)、四個(gè)、五個(gè)或六個(gè)碳組成的飽和或不飽和的非芳族單環(huán)?！癱3-c5環(huán)烴基”的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基。

術(shù)語“鹵素”表示氟、氯、溴和碘。

術(shù)語“c1-c3烷氧基”表示如本文所述的c1-c3烴基，其與氧連接。“c1-c3烷氧基”的實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基和異丙氧基。

術(shù)語“c1-c4烷氧基”表示如本文所述的c1-c4烴基，其與氧連接?！癱1-c4烷氧基”的實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和丁氧基。

此外，本公開提供了式i化合物：

或其藥學(xué)上可接受的鹽，

其中

r1選自

a)c(o)nr5r6，

b)c(o)oh，

c)c(o)so2r8，

和

d)

r2選自

a)oh,

b)nz1z2，

c)取代有0、1、2或3個(gè)獨(dú)立選自f和cl的取代基的c1-c3烷氧基,

d)各自獨(dú)立地取代有0、1、2或3個(gè)選自f、cl、甲基、乙基、正丙基、異丙基、三氟甲基、甲氧基、ch3so2o和苯基so2o的取代基的環(huán)丙氧基、苯氧基、2-吡啶氧基或4-吡啶氧基，

e)各自獨(dú)立地取代有0、1、2或3個(gè)選自f、cl、甲氧基、甲基和三氟甲基的取代基的c1-c3烷硫基、c1-c3烴基s(o)和c1-c3烴基s(o)2、苯硫基、苯基s(o)或苯基s(o)2，

f)在3、4或5位上取代有0、1或2個(gè)獨(dú)立地選自f、cl、甲氧基、甲基和三氟甲基的取代基的2-吡啶基s(o)2，

和

g)在2、3或5位上取代有0、1或2個(gè)獨(dú)立地選自f、cl、甲氧基、甲基和三氟甲基的取代基的4-吡啶基s(o)2，

r3選自

a)各自獨(dú)立地取代有0、1、2或3個(gè)選自f、cl、甲氧基、三氟甲基和甲基的取代基的cx1x2苯基、ch2o苯基、cx1x2-(2)-吡啶基、cx1x2-(3)-吡啶基或cx1x2-(4)-吡啶基，

b)1,3-二氧雜-5-茚滿基-亞甲基，

c)1-萘基-亞甲基，

和

d)7-硫雜雙環(huán)[4.3.0]壬-1,3,5,8-四烯-9-基-亞甲基；

r4選自:

a)氫，和

b)ny1y2。

式i化合物可以作為立體異構(gòu)體存在，例如式ia化合物或式ib化合物。

應(yīng)當(dāng)理解，以下化合物不包括在式i或ia的化合物的范圍內(nèi)：(3r)-7-甲氧基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿甲酸、(3r)-6-[(1,3-二氧雜-5-茚滿基)甲基]-7-甲氧基-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿甲酸和(3r)-7-甲氧基-4-氧代-6-{(7-硫雜雙環(huán)[4.3.0]壬-1,3,5,8-四烯-9-基)甲基}-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿甲酸。

式i化合物、其任何立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的任何混合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽的r1、r2、r3和r4的具體值現(xiàn)在如下。應(yīng)當(dāng)理解，這些值可以與本文所述的任何定義、權(quán)利要求或?qū)嵤├黄鹗褂谩?/p>

本公開涉及式i化合物，其中：

r1可以是c(o)nr5r6。r5可以是氫，且r6可以是苯基或5-氯-2-吡啶基。

r1可以是c(o)oh。

進(jìn)一步，r1可以是c(o)so2r8。

進(jìn)一步，r1可以是

其中r7是苯基或2-吡啶基，各自獨(dú)立地取代有0、1或2個(gè)獨(dú)立選自f、cl、甲氧基、甲基和三氟甲基的取代基。在一個(gè)實(shí)施方式中，r7可以是苯基。

例如，r1可以選自3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基、4-苯基-1h-1,2,3-三唑-1-基、5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基、5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基、苯氨基甲醛和5-氯-2-吡啶基氨基-甲醛。

r2可以是獨(dú)立地取代有0、1、2或3個(gè)選自f或cl的取代基的c1-c3烷氧基。例如，r2可以是甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基。

進(jìn)一步，r2可以是nz1z2。例如，r2可以是可以是乙酰氨基、二甲基氨基、甲基磺酰氨基、甲基磺?；被捅交酋０被?。

進(jìn)一步，r2可以選自甲氧基、乙氧基、環(huán)丙氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、苯氧基甲基磺?；趸?、苯基磺酰氧基、乙酰氨基、二甲基氨基、甲基磺?；?、甲基磺?；被捅交酋；被?。

r3可以選自1-萘基-亞甲基、1-萘基氧亞甲基、1,3-二氧雜-5-茚滿基-亞甲基、2,3-二甲苯亞甲基、2,3-二甲苯氧基-亞甲基、7-硫雜雙環(huán)[4.3.0]壬-1,3,5,8-四烯-9-基-甲基和鄰甲苯基-亞甲基。

r4可以選自氫、氨基、乙酰氨基和甲基磺酰氨基。

還提供了式i化合物，例如式ia化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中

r1選自3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基、4-苯基-1h-1,2,3-三唑-1-基、5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基、5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基、苯氨基甲醛和5-氯-2-吡啶基氨基-甲醛，

r2選自甲氧基、環(huán)丙基甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、苯氧基甲磺?；趸⒈交酋Ｑ趸?、乙酰氨基、二甲基氨基、甲磺?；?、甲基磺?；被捅交酋；被?/p>

r3選自1-萘基-亞甲基、1-萘基氧亞甲基、1,3-二氧雜-5-茚滿基-亞甲基,2,3-二甲苯亞甲基、2,3-二甲苯氧基-亞甲基、7-硫雜雙環(huán)[4.3.0]壬-1,3,5,8-四烯-9-基-甲基和鄰甲苯基-亞甲基，以及

r4選自氫、氨基、乙酰氨基和甲基磺酰氨基。

還提供了式i化合物，例如式ia化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中

r1選自(3-氟-5-甲苯氨基)甲醛、(對甲苯氨基)甲醛、苯氨基甲醛、3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基、(5-氯-2-吡啶基氨基)甲醛、5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基、5-苯基-2h-1,2,4-三唑-3-基和羧酸；

r2選自甲氧基、氯、異丙基氨基、二甲基氨基、甲磺?；被⒓籽趸驶被?、羥基、乙酰氨基、異丁氧基、環(huán)丙基甲氧基、乙氧基、烯丙氧基、間-(三氟甲基)苯磺酰氨基、三氟甲基、苯甲酰氨基、甲磺酰、苯磺酰氨基和氨基。

r3選自2,3-二甲苯基)甲基或(1-萘基)甲基、對氯苯基)甲基、(2,3-二甲苯氧基)甲基或(4-甲基-1-萘基)甲基；和

r4選自氫和氨基。

還提供了式i化合物，例如式ia化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中

r1選自(3-氟-5-甲苯氨基)甲醛、(對甲苯氨基)甲醛、苯氨基甲醛、3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基、(5-氯-2-吡啶基氨基)甲醛和5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基；

r2選自甲氧基、氯、異丙基氨基、二甲基氨基、甲磺?；被⒓籽趸驶被?、羥基、乙酰氨基、異丁氧基、環(huán)丙基甲氧基、乙氧基和烯丙氧基；

r3選自(2,3-二甲苯基)甲基或(1-萘基)甲基、對氯苯基)甲基、(2,3-二甲苯氧基)甲基和(4-甲基-1-萘基)甲基；和

r4選自氫和氨基。

還提供了式i化合物，例如式ia化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中

r1選自(3-氟-5-甲苯氨基)甲醛和(對甲苯氨基)甲醛,

r2選自甲氧基、氯、異丙基氨基、二甲基氨基、甲磺?；被图籽豸驶被?/p>

r3選自(2,3-二甲苯基)甲基、(1-萘基)甲基和對氯苯基)甲基；和

r4選自氫和氨基。

式ia化合物的實(shí)例包括以下化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。以下化合物可以作為相應(yīng)的3s立體異構(gòu)體或作為3r和3s立體異構(gòu)體的混合物存在。

(3r)-7-甲氧基-3-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮雜-4-茚酮

(3r)-3-[4-苯基-1h-1,2,3-三唑-1-基]-5-氨基-7-甲氧基-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮雜-4-茚酮

(3r)-3-[4-苯基-1h-1,2,3-三唑-1-基]-6-[(1,3-二氧雜-5-茚滿基)甲基]-7-甲氧基-1-硫代-3a-氮雜-4-茚酮

(3r)-3-[4-苯基-1h-1,2,3-三唑-1-基]-7-甲氧基-6-{(7-硫雜雙環(huán)[4.3.0]壬-1,3,5,8-四烯-9-基)甲基}-1-硫代-3a-氮雜-4-茚酮

(3r)-5-氨基-7-甲氧基-3-(5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-[(鄰甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮雜-4-茚酮

(3r)-7-甲氧基-3-(5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-[(鄰甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮雜-4-茚酮

(3r)-3-(5-苯基-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-[(鄰甲苯基)甲基]-7-三氟甲氧基-1-硫代-3a-氮雜-4-茚酮

(3r)-5-氨基-7-甲氧基-3-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮雜-4-茚酮

(3r)-3-[4-苯基-1h-1,2,3-三唑-1-基]-5-氨基-7-甲氧基-6-[(2,3-二甲苯氧基)甲基]-1-硫代-3a-氮雜-4-茚酮

(3r)-3-[4-苯基-1h-1,2,3-三唑-1-基]-5-氨基-7-甲氧基-6-[(1-萘基氧)甲基]-1-硫代-3a-氮雜-4-茚酮

(3r)-3-[4-苯基-1h-1,2,3-三唑-1-基]-7-甲氧基-6-[(1-萘基氧)甲基]-1-硫代-3a-氮雜-4-茚酮

{(3r)-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯氧基)甲基]-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}(5-氯-2-吡啶基氨基)甲醛

{(3r)-5-氨基-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯氧基)甲基]-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}苯氨基甲醛

[(3r)-5-氨基-7-環(huán)丙氧基-4-氧代-6-{(7-硫雜雙環(huán)[4.3.0]壬-1,3,5,8-四烯-9-基)甲基}-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基]苯氨基甲醛

{(3r)-7-甲氧基-4-氧代-6-{(7-硫雜雙環(huán)[4.3.0]壬-1,3,5,8-四烯-9-基)甲基}-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基]苯氨基甲醛

{(3r)-6-[(1,3-二氧代-5-茚滿基)甲基]-7-甲氧基-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}苯氨基甲醛

{(3r)-6-[(1,3-二氧代-5-茚滿基)甲基]-7-甲氧基-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}(5-氯-2-吡啶基氨基)甲醛

{(3r)-7-甲氧基-4-氧代-6-{(7-硫雜雙環(huán)[4.3.0]壬-1,3,5,8-四烯-9-基)甲基}-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基](5-氯-2-吡啶基氨基)甲醛

{(3r)-6-[(1,3-二氧代-5-茚滿基)甲基]-7-甲氧基-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}(5-氯-2-吡啶基氨基)甲醛

{(3r)-7-(二甲基氨基)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}(5-氯-2-吡啶基氨基)甲醛

{(3r)-5-氨基-7-(甲基磺?；?-6-[(1-萘基氧)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}苯氨基甲醛

{(3r)-6-[(1,3-二氧代-5-茚滿基)甲基]-7-(甲基磺酰基氧)-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}(5-氯-2-吡啶基氨基)甲醛

{(3r)-6-[(1,3-二氧代-5-茚滿基)甲基]-4-氧代-7-(苯基磺酰氧基)-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}苯氨基甲醛

{(3r)-5-氨基-6-[(1,3-二氧雜-5-茚滿基)甲基]-4-氧代-7-(苯基磺?；被?-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}苯氨基甲醛

1-{(3r)-3-苯氨基羰基-6-[(1,3-二氧雜-5-茚滿基)甲基]-7-(甲基磺?；被?-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-5-茚滿基氨基}-1-乙酮

1-{(3r)-3-苯氨基羰基-6-[(1,3-二氧雜-5-茚滿基)甲基]-5-(甲基磺?；被?-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-7-茚滿基氨基}-1-乙酮

{(3r)-5-氨基-6-[(1,3-二氧雜-5-茚滿基)甲基]-4-氧代-7-苯氧基-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}苯氨基甲醛

{(3r)-7-環(huán)丙基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯氧基)甲基]-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}苯氨基甲醛

{(3r)-4-氧代-7-三氟甲氧基-6-[(2,3-二甲苯氧基)甲基]-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}(4-甲基-2-吡啶基氨基)甲醛

{(3r)-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯氧基)甲基]-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}(3-氟甲苯氨基)甲醛

和

(3r)-7-(甲基磺?；?-3-(5-苯基-2h-1,2,4-三唑-3-基)-6-[(2,3-二甲苯氧基)甲基]-1-硫代-3a-氮雜-4-茚酮。

進(jìn)一步，以下化合物是式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例。以下化合物也可以作為相應(yīng)的3s立體異構(gòu)體或作為3r和3s立體異構(gòu)體的混合物存在。

{(3r)-7-環(huán)丙基-4-氧代-6-[(5-喹啉基)甲基]-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}苯氨基甲醛

{(3r)-7-環(huán)丙基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}(對甲苯氨基)甲醛

{(3r)-6-[(對氯苯基)甲基]-7-環(huán)丙基-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}(對甲苯氨基)甲醛

和

(3r)-7-環(huán)丙基-6-[(1-萘基)甲基]-3-(5-苯基-2h-1,2,4-三唑-3-基)-1-硫代-3a-氮雜-4-茚酮。

進(jìn)一步，以下化合物是式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例。以下化合物也可以作為相應(yīng)的3s立體異構(gòu)體或作為3r和3s立體異構(gòu)體的混合物存在。

{(3r)-7-甲氧基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}苯氨基甲醛；

{(3r)-7-甲氧基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}(對甲苯氨基)甲醛；

{(3r)-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}苯氨基甲醛；

{(3r)-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}(3-氟-5-甲苯氨基)甲醛；

{(3r)-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}(對甲苯氨基)甲醛；

{(3r)-5-氨基-7-甲氧基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}苯氨基甲醛；

{(3r)-5-氨基-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}(對甲苯氨基)甲醛；

{(3r)-5-氨基-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}(3-氟-5-甲苯氨基)甲醛；

{(3r)-5-氨基-7-甲氧基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}(對甲苯氨基)甲醛；

{(3r)-7-羥基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}苯氨基甲醛；

{(3r)-7-氯-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}苯氨基甲醛；

{(3r)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-7-(三氟甲基)-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}苯氨基甲醛；

{(3r)-5-氨基-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}苯氨基甲醛；

(3r)-5-氨基-7-甲氧基-3-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮雜-4-茚酮；

(3r)-7-甲氧基-3-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮雜-4-茚酮；

(3r)-7-甲氧基-3-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮雜-4-茚酮；

{(3r)-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯氧基)甲基]-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}(5-氯-2-吡啶基氨基)甲醛；

{(3r)-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯氧基)甲基]-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}(5-氯-2-吡啶基氨基)甲醛；

苯氨基{7-(異丙基氨基)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}甲醛；

{(3r)-7-(二甲基氨基)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}苯氨基甲醛；

苯氨基{7-(甲基磺?；被?-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}甲醛；

1-{3-苯氨基羰基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-7-茚滿基氨基}-1-乙酮；

{(3r)-7-(甲氧基羰基氨基)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}苯氨基甲醛；

(3r)-7-(環(huán)丙基甲氧基)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿甲酸；

(3r)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-7-(三氟甲基)-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿甲酸；

(3r)-7-異丙氧基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿甲酸；

(3r)-7-(二甲基氨基)-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿甲酸；

(3r)-7-(二甲基氨基)-6-[(4-甲基-1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿甲酸；和

(3r)-7-(異丙基氨基)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿甲酸。

進(jìn)一步，以下化合物是式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例。以下化合物也可以作為相應(yīng)的3s立體異構(gòu)體或作為3r和3s立體異構(gòu)體的混合物存在。

{(3r)-7-甲氧基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}苯氨基甲醛；

{(3r)-7-甲氧基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}(對甲苯氨基)甲醛；

{(3r)-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}苯氨基甲醛；

{(3r)-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}(3-氟-5-甲苯氨基)甲醛；

{(3r)-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}(對甲苯氨基)甲醛；

{(3r)-7-氯-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}苯氨基甲醛；和

{(3r)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-7-(三氟甲基)-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}苯氨基甲醛。

進(jìn)一步，以下化合物是式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例。以下化合物也可以作為相應(yīng)的3s立體異構(gòu)體或作為3r和3s立體異構(gòu)體的混合物存在。

{(3r)-7-甲氧基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}苯氨基甲醛；

{(3r)-7-甲氧基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}(對甲苯氨基)甲醛；

{(3r)-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}苯氨基甲醛。

進(jìn)一步，以下化合物是式i化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例。以下化合物也可以作為相應(yīng)的3s立體異構(gòu)體或作為3r和3s立體異構(gòu)體的混合物存在。

{(3r)-7-甲氧基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}(對甲苯氨基)甲醛；

{(3r)-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}(3-氟-5-甲苯氨基)甲醛；

{(3r)-5-氨基-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}(對甲苯氨基)甲醛；和

{(3r)-7-(二甲基氨基)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}苯氨基甲醛。

本公開還提供了以下化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：

苯氨基{7-環(huán)丙基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯氧基)甲基]-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}甲醛；

{(3r)-7-環(huán)丙基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}(對甲苯氨基)甲醛；

{(3r)-6-[(對氯苯基)甲基]-7-環(huán)丙基-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}(對甲苯氨基)甲醛；和

(3r)-7-環(huán)丙基-6-[(1-萘基)甲基]-3-(5-苯基-2h-1,2,4-三唑-3-基)-1-硫代-3a-氮雜-4-茚酮。

還提供了藥物組合物，其包含治療有效量的本公開的化合物，如本文所定義的式i、其任何立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的佐劑、稀釋劑或載體。

本公開的化合物，如本文所述的式i、其任何立體異構(gòu)體及其立體異構(gòu)體的任何混合物或其任何藥學(xué)上可接受的鹽，可用作治療中的藥物。

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本公開的化合物如本文所述的式i化合物可用于治療、預(yù)防和/或緩解細(xì)菌感染如衣原體感染。如本文所用，衣原體感染被理解為涉及衣原體物種如沙眼衣原體的感染。雖然不希望受任何具體理論的約束，但據(jù)信本文所述的式i化合物通過靶向沙眼衣原體的葡萄糖代謝來阻斷沙眼衣原體后代的產(chǎn)生。

因此，提供了本文所述的化合物，例如式i化合物、其任何立體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的任何混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療、預(yù)防和/或緩解細(xì)菌感染。細(xì)菌感染可以涉及革蘭氏陰性和/或革蘭氏陽性細(xì)菌。細(xì)菌感染可以是衣原體感染。

還提供了本文所述的化合物，例如式i化合物、其任何立體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的任何混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于制備用于治療、預(yù)防和/或緩解細(xì)菌感染的藥物的用途。細(xì)菌感染可以涉及革蘭氏陰性和/或革蘭氏陽性細(xì)菌。細(xì)菌感染可以是衣原體感染。

此外，提供了治療、預(yù)防和/或減輕細(xì)菌感染的方法，其包括向有需要的哺乳動(dòng)物(包括人)施用有效量的本文所述的化合物，例如式i化合物、其任何立體異構(gòu)體、其立體異構(gòu)體的任何混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。細(xì)菌感染可以涉及革蘭氏陰性和/或革蘭氏陽性細(xì)菌。細(xì)菌感染可以是衣原體感染。

本公開的化合物的合適的藥學(xué)上可接受的鹽可以是例如具有足夠堿性的本公開的化合物的酸加成鹽，例如與無機(jī)酸或有機(jī)酸的酸加成鹽，例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、2-磺基磺酸、檸檬酸、乙酸、酒石酸、富馬酸、乳酸、琥珀酸、蘋果酸、丙二酸、馬來酸、1,2-乙二磺酸、己二酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、乙磺酸或煙酸。此外，本公開的化合物的合適的藥學(xué)上可接受的鹽是例如具有足夠酸性的本發(fā)明化合物的堿加成鹽，例如金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽或鋁鹽、銨鹽，與具有生理上可接受的陽離子的有機(jī)堿的鹽，其包季銨氫氧化物，例如甲胺、乙胺、二乙胺、三甲胺、叔丁胺、三乙胺、二芐胺、n,n-二芐基乙胺、環(huán)己基三乙胺、三(2-羥基乙基)胺、羥基乙基二乙胺、(1r,2s)-2-羥基茚-1-胺、嗎啉、n-甲基哌啶、n-乙基哌啶、咪唑、哌嗪、甲基哌嗪、金剛烷胺、氫氧化膽堿、氫氧化四丁基銨、三(羥基甲基)甲基胺氫氧化物、l-精氨酸、n-甲基d-葡萄糖胺、賴氨酸或精氨酸。

本公開的某些化合物可以作為溶劑合物或水合物存在。應(yīng)當(dāng)理解，本公開涵蓋所有這些溶劑合物或水合物。

本公開的化合物還可以在構(gòu)成這些化合物的一個(gè)或多個(gè)原子處含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素放射標(biāo)記，例如氚(³h)，碘-125(¹²⁵i)或碳-14(¹⁴c)。本公開的化合物的所有同位素變體，無論是否是放射性的，均應(yīng)包括在本公開的范圍內(nèi)。

本公開的化合物可以以前藥的形式給藥。此外，本公開的化合物可以與另一種治療劑組合施用，例如在治療、預(yù)防和/或緩解細(xì)菌感染如衣原體感染的情形下。這樣的組合可以由本公開的化合物和抗生素構(gòu)成或組成。

制備方法

本公開的化合物可以如方案1至10中所述制備?；衔镆部梢园凑蔗槍Y(jié)構(gòu)上相關(guān)的化合物所述的進(jìn)行制備。反應(yīng)可以如標(biāo)準(zhǔn)程序或?qū)嶒?yàn)部分所述進(jìn)行。

2-吡啶酮骨架可以在高溫下在酸性催化下通過甲基-1,3-噻唑啉-4-羧酸酯與meldrum酸衍生物之間的縮合反應(yīng)來構(gòu)建(方案1)。

方案1

使用在dcm中的bbr3的r2中的去甲基化伴隨甲基酯的部分水解進(jìn)行。進(jìn)行o-烴基化，然后酯混合物的水解，得到r2上的烴基醚作為其酸衍生物(方案2)。

方案2

在氧氣存在下直接硝化，然后還原硝基化合物得到r4中的氨基取代基(方案3)。

方案3

使用pd催化劑與硼酸的suzuki偶聯(lián)可以獲得r3位的官能化(方案4)。

方案4

用hbr/hoac切割cbz保護(hù)，然后用烴基鹵代烴進(jìn)行n-烴基化或通過還原胺化得到烴基胺，同時(shí)用酰鹵或磺酰氯進(jìn)行n-酰化，得到具有不同的z1和/或z2取代基的氨基甲酸酯、甲酰胺和磺酰胺(方案5)。

方案5

使用在mecn中的ncn直接氯化，然后使用peppsi-iprtm進(jìn)行脫溴，實(shí)現(xiàn)r2位的氯代(方案6)。

方案6

用thf中的lioh或libr、et3n和濕mecn水解甲酯得到羧酸。使用t3p、mecn/etoac中的吡啶或hatu、dcm中的dipea進(jìn)行酰胺偶聯(lián)得到相應(yīng)的酰胺(方案7)。

方案7

根據(jù)方案8由羧酸制備噁二唑和三唑。

方案8

此外，本公開的化合物可以按照方案9或方案10制備。

方案9

方案10

某些中間體可用于本公開化合物例如式i化合物的合成。本公開涉及這樣的中間體和/或其在制備本公開的化合物例如式i化合物中的用途。這些中間體的實(shí)例包括以下化合物：

(3r)-7-羥基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿甲酸；

(3r)-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿甲酸；

(3r)-5-氨基-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿甲酸；

(3r)-7-(甲氧基羰基氨基)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿甲酸；

(3r)-7-乙酰氨基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿甲酸；

(3r)-7-(甲基磺酰基氨基)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿甲酸；和

(3r)-7-(二甲基氨基)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿甲酸。

此類中間體的其它實(shí)例包括以下化合物：

(3r)-7-甲氧基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿甲酸甲酯；

(3r)-6-(氯甲基)-7-甲氧基-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿甲酸甲酯；

(3r)-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿甲酸甲酯；

(3r)-7-羥基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿甲酸甲酯；和

(3r)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-7-(三氟甲基)-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿甲酸甲酯。

在本文檔中，除非另有說明，使用chemdoodle7.0.1版或7.0.2版進(jìn)行化學(xué)化合物和基團(tuán)的命名和繪圖。如果名稱和圖紙不一致，應(yīng)認(rèn)為化學(xué)結(jié)構(gòu)是正確的。

前述化合物7-(萘-1-基甲基)-8-環(huán)丙基-5-氧代-n-苯基-5h-[1,3]噻唑并[3,2-a]吡啶-3-甲酰胺(ksk120)對應(yīng)于chemdoodle名稱9-苯氨基羰基-5-環(huán)丙基-4-[(1-萘基)甲基]-7-硫代-1-氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-3,5,8-三烯-2-酮。

本公開通過以下非限制性實(shí)施例進(jìn)一步說明。

實(shí)施例

縮寫

atcc美國典型培養(yǎng)物保藏中心

bn芐基

cbz羧基芐基

dapi4',6-二脒基-2-苯基吲哚

dcc二環(huán)壬二酰亞胺

dce1,2-二氯乙烷

dcm二氯甲烷

dipea二異丙基乙胺

dmapn,n-二甲基氨基吡啶

dmf二甲基甲酰胺

dppa二苯基磷酰基疊氮化物

dmso二甲基亞砜

ebs沙眼衣原體基因體

esi-tofi電噴霧電離-飛行時(shí)間同步

fitc熒光素異硫氰酸酯

hatu1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5b]吡啶鎓3-氧化

六氟磷酸鹽

hepes4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙磺酸緩沖劑

hplc高壓液相色譜

hrms高分辨率質(zhì)譜

ifu感染形成單位

iupac國際純粹與應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(huì)

moi感染的多樣性

mw微波

nmr核磁共振

peppsi-ipr[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)二氯化鈀(ii))

casnr905459-27-0

rpmi羅斯威爾公園紀(jì)念研究中心

spg琥珀酸，磷酸二氫鈉一水合物，甘氨酸緩沖液

tbtun,n,n′,n′-四甲基-o-(苯并三唑-1-基)四氟硼酸鈾

thf四氫呋喃

tfa三氟乙酸

t3p2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環(huán)己烷-2,4,6-三氧化物溶液

化學(xué)

除非另有說明，所有試劑和溶劑均按商業(yè)供應(yīng)商的形式使用。使三乙胺、n,n-二異丙基乙胺和吡啶通過活性氧化鋁，并在使用前用分子篩干燥。ch2cl2、thf和dmf在溶劑干燥系統(tǒng)(ch2cl2和thf干燥劑：中性氧化鋁；dmf干燥劑：裝有異氰酸酯洗滌器的活化分子篩)中干燥，并在每次反應(yīng)之前新鮮收集。將nah用戊烷預(yù)洗，使用前在真空下干燥。使用biotageinitiator微波合成儀在密封容器中進(jìn)行微波反應(yīng)，通過內(nèi)部ir探針進(jìn)行溫度監(jiān)測。在鋁背襯硅膠板(中值孔徑)上進(jìn)行tlc，并用254nm的紫外光檢測。使用平均粒徑為50μm(范圍為40μm～65μm，孔直徑)的硅膠進(jìn)行柱色譜，并在括號(hào)中給出洗脫液。在裝備有250×21.5mm的c18htec(粒度5μm)柱的系統(tǒng)中，使用20ml/min的流速和220nm的檢測進(jìn)行制備hplc純化。用旋光儀在25℃，589nm測量旋光度。在400或600mhz譜儀上在298k記錄¹h和¹³cnmr譜，并通過使用溶劑的殘留峰作為內(nèi)標(biāo)(cdcl3：δh＝7.26ppm；δc＝77.16ppm；dmso-d6：δh＝2.50ppm；δc＝39.50ppm)。通過使用帶有esi-tof(esi+)的質(zhì)譜儀進(jìn)行hrms；甲酸鈉用作校準(zhǔn)化學(xué)品。根據(jù)iupac命名由chemdoodle7.0.1版或7.0.2版命名化合物。

除非另有說明，以下實(shí)施例按照或類似于本文檔中公開的任何一種方案進(jìn)行制備。

實(shí)施例1

{(3r)-7-甲氧基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}苯氨基甲醛

¹h-nmr,400mhz,(cdcl3)δ3.66(dd,j＝7.9,11.2hz,1h),3.76(s,3h),4.19-4.39(m,3h),5.76(d,j＝7.9hz,1h),5.79(s,1h),7.05-7.10(m,1h),7.25-7.30(m,2h),7.33(d,j＝7.0hz,1h),7.41-7.54(m,5h),7.78-7.84(m,2h),7.85-7.90(m,1h),10.33(s,1h)。

實(shí)施例2

{(3r)-7-甲氧基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}(對甲苯氨基)甲醛

¹h-nmr,400mhz,(cdcl3)δ2.28(s,3h),3.62(dd,j＝7.9,11.2hz,1h),3.76(s,3h),4.17-4.40(m,3h),5.73(d,j＝7.9hz,1h),5.78(s,1h),7.03-7.08(m,2h),7.31-7.52(m,6h),7.77-7.91(m,3h),10.23(s,1h)。

實(shí)施例3

{(3r)-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}苯氨基甲醛

¹h-nmr,400mhz,(cdcl3)δ2.10(s,3h),2.29(s,3h),3.66(dd,j＝7.9,11.2hz,1h),3.72(s,3h),3.86(dd,j＝17.4,35.7hz,2h),4.26(d,j＝11.2hz,1h),5.76-5.81(m,2h),6.93-6.98(m,1h),7.03-7.12(m,3h),7.26-7.32(m,2h),7.52-7.57(m,2h),10.40(brs,1h)。

實(shí)施例4

{(3r)-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}(3-氟-5-甲苯氨基)甲醛

¹h-nmr,400mhz,(cdcl3)δ2.10(s,3h),2.27(s,3h),2.29(s,3h),3.65(dd,j＝7.9,11.3hz,1h),3.72(s,3h),3.86(dd,j＝17.3,35.8hz,2h),4.20(d,j＝11.3hz,1h),5.76(dd,j＝7.9hz,1h),5.79-5.77(m,1h),6.57-6.61(m,1h),6.94-6.97(m,2h),7.04-7.10(m,2h),7.31-7.36(m,1h),10.48(bs,1h)。

實(shí)施例5

{(3r)-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}(對甲苯氨基)甲醛

¹h-nmr,400mhz,(cdcl3)δ2.10(s,3h),2.29(s,3h),2.30(s,3h),3.64(dd,j＝7.9,11.1hz,1h),3.72(s,3h),3.86(dd,j＝17.3,33.9hz,2h),4.21(d,j＝11.1hz,1h),5.72-5.80(m,2h),6.94-6.98(m,1h),7.03-7.11(m,4h),7.39-7.45(m,2h),10.28(bs,1h)。

實(shí)施例6

{(3r)-5-氨基-7-甲氧基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}苯氨基甲醛

¹h-nmr,400mhz,(cdcl3)δ3.59(s,3h),2.67(dd,j＝7.7,11.2hz,1h),3.99(bs,2h),4.20(d,j＝11.2hz,1h),4.34(dd,j＝16.5,29.0hz,2h),5.85(d,j＝7.7hz,1h),7.07-7.16(m,2h),7.28-7.39(m,3h),7.53-7.63(m,4h),7.77(d,j＝8.3hz,1h),7.88-7.92(m,1h),8.17(d,j＝8.3hz,1h),10.4(bs,1h)。

實(shí)施例7

{(3r)-5-氨基-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}(對甲苯氨基)甲醛

¹h-nmr,400mhz,(cdcl3)δ2.29(s,3h),2.30(s,3h),2.32(s,3h),3.57(s,3h),3.66(dd,j＝7.7,11.2hz,1h),3.75-4.05(m,4h),4.20(d,j＝11.2hz,1h),5.84(d,j＝7.7hz,1h),6.79(d,j＝7.4hz,1h),6.99(t,j＝7.4hz,1h),7.06(d,j＝7.4hz,1h),7.11(d,j＝8.2hz,2h),7.46(d,j＝8.2hz,2h),10.29(brs,1h)。

實(shí)施例8

{(3r)-5-氨基-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}(3-氟-5-甲苯氨基)甲醛

¹h-nmr,400mhz,(cdcl3)δ2.29(s,3h),2.30(s,3h),2.32(s,3h),3.57(s,3h),3.66(dd,j＝7.7,11.3hz,1h),3.78-3.99(m,4h),4.17(d,j＝11.3hz,1h),5.82(d,j＝7.7hz,1h),6.61(d,j＝9.3hz,1h),6.77-6.81(m,1h),6.95-7.08(m,3h),7.30-7.36(m,1h),10.49(brs,1h)。

實(shí)施例9

{(3r)-5-氨基-7-甲氧基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}(對甲苯氨基)甲醛

¹h-nmr,400mhz,(cdcl3)δ2.31(s,3h),3.58(s,3h),3.67(dd,j＝7.7,11.2hz,1h),3.98(brs,2h),4.20(d,j＝11.2hz,1h),4.34(dd,j＝16.5,29.1hz,2h),5.84(d,j＝7.7hz,1h),7.09.7.16(m,3h),7.33-7.39(m,1h),7.45-7.50(m,2h),7.52-7.62(m,2h),7.77(d,j＝8.2hz,1h),7.90(d,j＝7.9hz,1h),8.17(d,j＝8.3hz,1h),10.29(brs,1h)。

實(shí)施例10

{(3r)-7-羥基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}苯氨基甲醛

¹h-nmr,400mhz,(dmso)δ3.57(dd,j＝1.9,12.0hz,1h),3.91(dd,j＝8.9,12.0hz,1h),4.27(dd,j＝16.8,34.3hz,2h),5.27(s,1h),5.48(dd,j＝1.9,8.9hz,1h),7.03-7.08(m,1h),7.27-7.33(m,2h),7.42(d,j＝6.9hz,1h),7.48-7.57(m,5h),7.85-7.99(m,3h),8.60(sbr,1h),10.39(s,1h)。

實(shí)施例11

{(3r)-7-氯-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}苯氨基甲醛

¹h-nmr,400mhz,(cdcl3)δ3.70(dd,j＝8.0,11.3hz,1h),4.20-4.39(m,3h),5.75(s,1h),5.81(d,j＝8.0hz,1h),7.04-7.10(m,1h),7.23-7.33(m,3h),7.42-7.53(m,5h),7.67-7.75(m,1h),7.80-7.92(m,2h),10.01(s,1h)。

實(shí)施例12

{(3r)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-7-(三氟甲基)-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}苯氨基甲醛

¹h-nmr,400mhz,(dmso-d6)δ3.66(dd,j＝1.4,12.0hz,1h),3.99(dd,j＝9.4,12.0hz,1h),4.40(s,2h),5.40(s,1h),5.59(d,j＝9.4hz,1h),7.05-7.10(m,1h),7.28-7.34(m,2h),7.40-7.43(m,1h),7.50-7.59(m,5h),7.76-7.81(m,1h),7.89-7.94(m,1h),7.96-8.01(m,1h),10.51(bs,1h)。

實(shí)施例13

{(3r)-5-氨基-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}苯氨基甲醛

¹h-nmr,400mhz,(cdcl3)δ2.29(s,3h),2.33(s,3h),3.57(s,3h),3.66(dd,j＝7.7,11.2hz,1h),3.78-4.01(m,4h),4.19(d,j＝11.2hz,1h),5.85(d,j＝7.7hz,1h),6.80(d,j＝7.5hz,1h),6.96-7.13(m,3h),7.27-7.34(m,2h),7.55-7.61(m,2h),10.41(bs,1h)。

實(shí)施例14

(3r)-5-氨基-7-甲氧基-3-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮雜-4-茚酮

¹h-nmr,400mhz,(cdcl3)δ2.30(s,3h),2.33(s,3h),3.59(s,3h),3.73(dd,j＝1.8,11.8hz,1h),3.81-4.03(m,5h),6.47(dd,j＝1.8,7.5hz,1h),6.86(d,j＝7.5,1h),6.98-7.09(m,2h),7.43-7.53(m,3h),8.04-8.09(m,2h)。

實(shí)施例15

(3r)-7-甲氧基-3-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮雜-4-茚酮

¹h-nmr,400mhz,(dmso-d6)δ2.09(s,3h),2.26(s,3h),3.70(s,3h),3.84-3.89(m,3h),4.09(dd,j＝8.2,11.9hz,1h),5.39-5.40(m,1h),6.42(dd,j＝1.9,8.2hz,1h),6.99-7.12(m,3h),7.58-7.68(m,3h),7.93-7.99(m,2h)。

實(shí)施例16

(3r)-7-甲氧基-3-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮雜-4-茚酮

¹h-nmr,400mhz,(cdcl3)δ2.13(s,3h),2.30(s,3h),3.72-3.76(m,4h),3.89(dd,j＝17.2,20.3hz,2h),3.97(dd,j＝7.8,11.8hz,1h),5.75(t,j＝1.1hz,1h),6.40(dd,j＝1.7,7.8hz,1h),6.97-7.11(m,3h),7.43-7.53(m,3h),8.02-8.06(m,2h)。

實(shí)施例17

{(3r)-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯氧基)甲基]-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}(5-氯-2-吡啶基氨基)甲醛

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝2.22(s,3h),2.29(s,3h),3.71(dd,j＝7.6,11.2hz,1h),3.76(s,3h),4.20(d,j＝11.2hz,1h),4.91-5.00(m,2h),5.88(d,j＝7.6hz,1h),6.68(s,1h),6.71(d,j＝8.0hz,1h),6.82(d,j＝7.6hz,1h),7.04(dd,j＝7.6,8.0hz,1h),7.63(dd,j＝2.4,8.8hz,1h),8.10(d,j＝8.8hz,1h),8.25(d,j＝2.4hz,1h),10.82(s,1h)。

實(shí)施例18

{(3r)-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯氧基)甲基]-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}(5-氯-2-吡啶基氨基)甲醛

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝2.23(s,3h),2.30(s,3h),3.68(dd,j＝7.6,11.2hz,1h),3.76(s,3h),4.29(d,j＝11.2hz,1h),4.92-5.01(m,2h),5.85(d,j＝7.6hz,1h),6.62(s,1h),6.72(d,j＝8.0hz,1h),6.83(d,j＝7.6hz,1h),7.05(dd,j＝7.6,8.0hz,1h),7.10(d,j＝7.6hz,1h),7.30(dd,j＝7.6,8.4hz,2h),7.57(d,j＝8.4hz,2h),10.37(s,1h)。

實(shí)施例19

苯氨基{7-環(huán)丙基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯氧基)甲基]-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}甲醛

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝0.55-0.63(m,1h),0.68-0.78(m,1h),0.85-1.03(m,2h),1.60-1.68(m,1h),2.24(s,3h),2.30(s,3h),3.59(dd,j＝8.0,11.2hz,1h),4.20(d,j＝11.2hz,1h),5.06-5.09(m,2h),5.86(d,j＝7.9hz,1h),6.66-6.70(m,2h),6.83(d,j＝7.6hz,1h),7.02-7.10(m,2h),7.25-7.32(m,2h),7.53-7.58(m,2h),10.31(brs,1h)。

實(shí)施例20

{(3r)-7-環(huán)丙基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}(對甲苯氨基)甲醛

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝0.57-0.66(m,1h),0.71-0.80(m,1h),0.85-0.95(m,1h),0.97-1.01(m,1h),1.58-1.68(m,1h),2.07(s,3h),2.28(s,3h),2.30(s,3h),3.55(dd,j＝8.0,11.2hz,1h),3.92-4.04(m,2h),4.17(d,j＝11.2hz,1h),5.76-5.80(m,2h),6.89-6.92(m,1h),7.03-7.11(m,4h),7.39-7.44(m,2h),10.23(s,1h)。

實(shí)施例21

{(3r)-6-[(對氯苯基)甲基]-7-環(huán)丙基-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}(對甲苯氨基)甲醛

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝0.52-0.61(m,1h),0.65-0.74(m,1h),0.79-0.89(m,1h),0.91-1.01(m,1h),1.36-1.45(m,1h),2.29(s,3h),3.55(dd,j＝8.0,11.2hz,1h),3.90(d,j＝16.0hz,1h),4.00(d,j＝16.0hz,1h),4.16(d,j＝11.2hz,1h),5.81(d,7.9,1h),6.05(s,1h),7.06-7.12(m,4h),7.25-7.30(m,2h),7.40-7.45(m,2h),10.20(s,1h)。

實(shí)施例22

(3r)-7-環(huán)丙基-6-[(1-萘基)甲基]-3-(5-苯基-2h-1,2,4-三唑-3-基)-1-硫代-3a-氮雜-4-茚酮

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ＝0.62-0.71(m,1h),0.74-0.82(m,1h),0-84-0.99(m,2h),1-70-1.79(m,1h),3.50(dd,j＝0.9,11.6hz,1h),3.96(dd,j＝8.1,11.6hz,1h),4.39-4.55(m,2h),5.30(s,1h),6.14(dd,j＝0.9,8.0hz,1h),7.41(d,j＝6.5hz,1h),7.44-7.59(m,6h),7.85-8.00(m,5h),14.21(brs,1h)。

實(shí)施例23

苯氨基{7-(異丙基氨基)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}甲醛

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.36(s,1h),8.03–7.92(m,1h),7.90–7.76(m,2h),7.63–7.47(m,5h),7.43(dd,j＝7.1,1.3hz,1h),7.30(dd,j＝8.5,7.3hz,2h),7.15–6.99(m,1h),5.48(dd,j＝9.0,2.1hz,1h),5.16(s,1h),4.42(d,j＝17.1hz,1h),4.29(d,j＝17.1hz,1h),3.87(dd,j＝11.9,9.0hz,1h),3.65–3-60(m,1h),3.50(dd,j＝11.9,2.1hz,1h),1.22–1.02(m,6h)。

實(shí)施例24

{(3r)-7-(二甲基氨基)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}苯氨基甲醛

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.39(s,1h),7.98–7.94(m,1h),7.93–7.89(m,1h),7.86(d,j＝8.2hz,1h),7.60–7.46(m,5h),7.40(d,j＝7.1hz,1h),7.37–7.23(m,2h),7.09–7.02(m,1h),5.45(dd,j＝9.2,2.4hz,1h),5.30(s,1h),4.35(d,j＝16.7hz,1h),4.30(d,j＝16.8hz,1h),3.92(dd,j＝11.9,9.2hz,1h),3.55(dd,j＝12.0,2.4hz,1h),2.71(s,6h)。

實(shí)施例25

苯氨基{7-(甲基磺酰基氨基)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}甲醛

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.41(s,1h),9.29(s,br,1h),8.01–7.94(m,1h),7.93–7.84(m,2h),7.56–7.47(m,5h),7.43(d,j＝7.1hz,1h),7.35–7.24(m,2h),7.14–6.85(m,1h),5.50(dd,j＝9.1,2.1hz,1h),5.03(s,1h),4.47(d,j＝17.7hz,1h),4.31(d,j＝17.6hz,1h),4.02(dd,j＝11.9,9.2hz,1h),3.60(dd,j＝11.9,2.1hz,1h),3.21(s,3h)。

實(shí)施例26

1-{3-苯氨基羰基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-7-茚滿基氨基}-1-乙酮

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.18(s,1h),9.18(s,1h),8.00–7.71(m,3h),7.58–7.45(m,5h),7.38(d,j＝7.0hz,1h),7.35–7.23(m,2h),7.12–6.96(m,1h),5.54(dd,j＝9.1,2.8hz,1h),5.25(s,1h),4.16(d,j＝17.2hz,1h),4.11(d,j＝17.2hz,1h),3.90(dd,j＝11.9,9.0hz,1h),3.56(dd,j＝11.8,2.8hz,1h),2.01(s,3h)。

實(shí)施例27

{(3r)-7-(甲氧基羰基氨基)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿基}苯氨基甲醛

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.41(s,1h),8.90(s,1h),8.02–7.95(m,1h),8.19–7.77(m,1h),7.86(d,j＝7.7hz,1h),7.53(dt,j＝10.4,7.8hz,5h),7.42(d,j＝7.2hz,1h),7.31(t,j＝7.8hz,2h),7.07(t,j＝7.4hz,1h),5.51(dd,j＝9.2,2.3hz,1h),5.15(s,1h),4.18(d,j＝17.2hz,1h),4.12(d,j＝17.0hz,1h),3.96(dd,j＝11.8,9.2hz,1h),3.65(s,3h),3.57(dd,j＝12.0,2.4hz,1h)。

實(shí)施例28

(3r)-7-(環(huán)丙基甲氧基)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿甲酸

¹h-nmr,400mhz,(dmso)δ0.24-0.30(m,2h),0.51-0.57(m,2h),1.11-1.24(m,1h),3.57(dd,j＝1.7,11.9hz,1h),3.71(dabq,j＝7.2,14.5hz,2h),3.87(dd,j＝8.9,11.9hz,1h),4.31(dd,j＝16.6,28.4hz,2h),5.31-5.35(m,2h),7.41-7.45(m,1h),7.47-7.57(m,3h),7.85-7.99(m,3h)。

實(shí)施例29

(3r)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-7-(三氟甲基)-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿甲酸

¹h-nmr,400mhz,(dmso)δ3.62(dd,j＝1.2,11.9hz,1h),3.88(dd,j＝9.2,11.9hz,1h),4.38(s,2h),5.40(s,1h),5.46(d,j＝9.2hz,1h),7.39-7.42(m,1h),7.49-7.58(m,3h),7.74-7.80(m,1h),7.89-7.94(m,1h),7.96-8.01(m,1h)。

實(shí)施例30

(3r)-7-異丙氧基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿甲酸

¹h-nmr,400mhz,(dmso)δ0.92-0.96(m,6h),1.88-1.99(m,1h),3.52-3.61(m,2h),3.68(dd,j＝6.4,8.6hz,1h),3.87(dd,j＝8.9,11.9hz,1h),4.29(dd,j＝16.9,23.5hz,2h),5.33(dd,j＝1.5,8.9hz,1h),5.36(s,1h),7.41-7.44(m,1h),7.48-7.57(m,3h),7.86-7.98(m,3h)。

實(shí)施例31

(3r)-7-(二甲基氨基)-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿甲酸

¹h-nmr,400mhz,(dmso)δ2.06(s,3h),2.26(s,3h),2.65(s,6h),3.51(dd,j＝1.9,11.9hz,1h),3.79-3.89(m,3h),5.28(s,1h),5.33(dd,j＝1.9,9.1hz,1h),6.95-7.00(m,1h),7.02-7.10(m,2h)。

實(shí)施例32

(3r)-7-(二甲基氨基)-6-[(4-甲基-1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿甲酸

¹h-nmr,400mhz,(dmso)δ2.65(s,3h),2.71(s,6h),3.52(dd,j＝1.9,11.9hz,1h),3.84(dd,j＝9.2,11.9hz,1h),4.27(dd,j＝16.9,24.5hz,2h),5.26(s,1h),5.31(dd,j＝1.9,9.2hz,1h),7.26-7.29(m,1h),7.33-7.36(m,1h),7.51-7.59(m,2h),7.84-7.90(m,1h),8.03-8.08(m,1h)。

實(shí)施例33

(3r)-7-(異丙基氨基)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿甲酸

¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.97–7.91(m,1h),7.88(d,j＝8.3hz,1h),7.86–7.78(m,1h),7.57–7.47(m,3h),7.42(d,j＝7.0hz,1h),5.66(dd,j＝8.6,1.5hz,1h),5.64(s,1h),4.50(d,j＝17.3hz,1h),4.41(d,j＝17.3hz,1h),3.98(dd,j＝11.9,8.6hz,1h),3.77(dd,j＝11.9,1.6hz,1h),3.69(p,j＝6.5hz,1h),1.34(t,j＝6.1hz,6h)。

中間體

除非另有說明，按照本文檔所述制備以下中間體，并用于合成本發(fā)明化合物。

中間體1

(3r)-7-甲氧基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿甲酸

¹h-nmr,400mhz,(dmso)δ3.60(dd,j＝1.7,11.9hz,1h),3.70(s,3h),3.91(dd,j＝8.9,11.9hz,1h),4.30(dd,j＝16.8,22.3hz,2h),5.35(dd,j＝1.7,8.9hz,1h),5.37-5.38(m,1h),7.41-7.45(m,1h),7.48-7.57(m,3h),7.85-7.99(m,3h),13.43(brs,1h)。

中間體2

(3r)-7-羥基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿甲酸

¹h-nmr,400mhz,(dmso)δ3.53(dd,j＝1.6,11.9hz,1h),3.83(dd,j＝8.9,11.9hz,1h),4.26(dd,j＝16.9,34.6hz,2h),5.27(s,1h),5.33(dd,j＝1.6,8.9hz,1h),7.41(d,j＝6.7hz,1h),7.46-7.57(m,3h),7.84-7.99(m,3h),8.56(s,1h),13.32(brs,1h)。

中間體3

(3r)-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿甲酸

¹h-nmr,400mhz,(dmso)δ2.07(s,3h),2.26(s,3h),3.60(dd,j＝1.7,11.9hz,1h),3.66(s,3h),3.84(s,2h),3.90(dd,j＝8.9,11.9hz,1h),5.32-5.34(m,1h),5.37(dd,j＝1.7,8.9hz,1h),6.98-7.12(m,3h),13.45(brs,1h)。

中間體4

(3r)-5-氨基-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿甲酸

¹h-nmr,400mhz,(dmso)δ2.25(s,3h),2.27(s,3h),3.38(s,3h),3.55(dd,j＝1.6,11.9hz,1h),3.75(dd,j＝16.3,21.3hz,2h),3.85(dd,j＝8.5,11.9hz,1h),5.48(dd,j＝1.6,8.5hz,1h),6.63(dd,j＝7.4hz,1h),6.90-7.02(m,2h)。

中間體5

7-環(huán)丙基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯氧基)甲基]-1,3a-二氮雜-3-茚滿甲酸

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ＝0.52-0.59(m,1h),0.63-0.70(m,1h),0.81-0.92(m,2h),1.64-1.73(m,1h),3.02(s,3h),3.04(s,3h),3.53(dd,j＝1.6,11.9hz,1h),3.81(dd,j＝9.2,11.9hz,1h),5.14(s,2h),5.42(dd,j＝1.6,9.1hz),6.20(s,1h),6.78-6.84(m,2h),7.02-7.09(m,1h),13.41(brs,1h)。

中間體6

(3r)-7-(甲氧基羰基氨基)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿甲酸

¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.96–7.86(m,2h),7.82(d,j＝8.2hz,1h),7.52–7.43(m,3h),7.39(d,j＝6.9hz,1h),5.49(s,1h),5.38(dd,j＝8.6,1.6hz,1h),4.23(s,2h),3.83(dd,j＝11.4,8.6hz,1h),3.74(s,br,3h),3.63(dd,j＝11.4,1.6hz,1h)。

中間體7

(3r)-7-乙酰氨基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿甲酸

¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.95–7.86(m,2h),7.82(d,j＝8.2hz,1h),7.52–7.43(m,3h),7.37(d,j＝6.5hz,1h),5.38(dd,j＝8.6,1.6hz,1h),4.20(s,2h),3.83(dd,j＝11.3,8.6hz,1h),3.63(dd,j＝11.3,1.7hz,1h),2.08(s,3h)。

中間體8

(3r)-7-(甲基磺?；被?-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿甲酸

¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.99–7.71(m,3h),7.56–7.29(m,4h),5.56(d,j＝8.7hz,1h),5.39(s,1h),4.56(d,j＝17.8hz,1h),4.45(d,j＝17.9hz,1h),3.96(dd,j＝11.9,8.8hz,1h),3.69(dd,j＝11.8,1.7hz,1h),3.24(s,3h)。

中間體9

(3r)-7-(二甲基氨基)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿甲酸

¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.96–7.87(m,2h),7.84(d,j＝8.2hz,1h),7.57–7.46(m,3h),7.40(d,j＝6.9hz,1h),5.69(s,1h),5.60(d,j＝8.7hz,1h),4.45(s,2h),3.92(dd,j＝12.0,8.8hz,1h),3.69(d,j＝12.0hz,1h),2.70(s,6h)。

中間體10

6-[(對氯苯基)甲基]-7-環(huán)丙基-4-氧代-1,3a-二氮雜-3-茚滿甲酸

中間體17根據(jù)wo2014185853制備。

中間體11

7-環(huán)丙基-4-氧代-6-[(2，3-二甲苯基)甲基]-1，3a-二氮雜-3-茚滿甲酸

中間體18根據(jù)wo2014185853制備。

中間體12

(3r)-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯氧基)甲基]-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿甲酸甲酯

中間體13

(3r)-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯氧基)甲基]-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿甲酸

中間體14

(3r)-7-氯-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿甲酸甲酯

¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.91–7.86(m,1h),7.81(d,j＝8.2hz,1h),7.78–7.72(m,1h),7.59–7.37(m,3h),7.31(d,j＝6.7hz,1h),5.69(s,1h),5.60(dd,j＝8.5,2.1hz,1h),4.36(d,j＝17.5hz,1h),4.24(d,j＝17.6hz,1h),3.80(s,3h),3.79(dd,j＝11.9,8.6hz,1h),3.59(dd,j＝11.8,2.2hz,1h)。

中間體15

(3r)-7-氯-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿甲酸

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.01–7.95(m,1h),7.94–7.87(m,2h),7.60–7.47(m,3h),7.35(d,j＝7.1hz,1h),5.51(s,1h),5.47(dd,j＝9.1,1.7hz,1h),4.36(d,j＝17.2hz,1h),4.30(d,j＝17.1hz,1h),3.97(dd,j＝12.0,9.1hz,1h),3.64(dd,j＝11.9,1.7hz,1h)。

中間體16

(3r)-7-甲氧基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿甲酸甲酯

¹h-nmr(400mhz,cdcl3)δ3.57(dd,j＝2.4,12.0hz,1h),3.73(dd,j＝8.8,11.6hz,1h),3.74(s,3h),3.78(s,1h),4.28(q,j＝17.2hz,2h),5.53(dd,j＝2.4hz,8.4hz,1h),5.72(s,1h),7.33(d,j＝6.8hz,1h),7.40-7.49(m,3h),7.78(d,j＝8.4hz,1h),7.82-7.87(m,2h)。

中間體17

(3r)-6-(氯甲基)-7-甲氧基-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿甲酸甲酯

¹h-nmr,400mhz,(cdcl3)δ3.61(dd,j＝2.3,11.7hz,1h),3.73-3.80(m,4h),3.82(s,3h),4.37-4.45(m,2h),5.59(dd,j＝2.3,8.4hz,1h),6.36-6.37(m,1h)。

中間體18

(3r)-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿甲酸甲酯

¹h-nmr,400mhz,(cdcl3)δ2.10(s,3h),2.28(s,3h),3.58(dd,j＝2.3,11.7hz,1h),3.71(s,3h),3.75(dd,j＝8.4,11.7hz,1h),3.79-3.91(m,5h),5.56(dd,j＝2.3,8.4hz,1h),5.71(t,j＝1.1hz,1h),6.94-7.09(m,3h)。

中間體19

(3r)-7-羥基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿甲酸甲酯

¹h-nmr,400mhz,(dmso)δ3.56(dd,j＝2.0,12.0hz,1h),3.68(s,3h),3.86(dd,j＝8.9,12.0hz,1h),4.27(dd,j＝17.0,36.5hz,2h),5.29(s,1h),5.44(dd,j＝2.0,8.9hz,1h),7.39-7.56(m,4h),7.85-7.99(m,3h),8.61(s,1h)。

中間體20

(3r)-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-7-(三氟甲基)-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿甲酸甲酯

¹h-nmr,400mhz,(cdcl3)δ3.52(dd,j＝2.0,11.9hz,1h),3.67(dd,j＝8.7,11.9hz,1h),3.79(m,3h),4.36(dd,j＝18.0,39.5hz,1h),5.55-5.60(m,1h),5.64(s,1h),7.31-7.36(m,1h),7.41-7.52(m,3h),7.66-7.72(m,1h),7.79-7.90(m,2h)。

中間體21

(3r)-5-氨基-7-甲氧基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿甲酸甲酯

¹h-nmr,400mhz,(cdcl3)δ2.28(s,3h),2.31(s,3h),3.55(s,3h),3.57(dd,j＝2.3,11.7hz,1h),3.74(dd,j＝8.0,11.7hz,1h),3.78-3.90(m,5h),5.63(dd,j＝2.3,8.0hz,1h),6.78-6.83(m,1h),6.95-7.06(m,2h)。

中間體22

(3r)-7-(芐氧基羰基氨基)-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯基)甲基]-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿甲酸甲酯

¹h-nmr,400mhz,(cdcl3)δ2.06(s,3h),2.27(s,3h),3.50-3.85(m,7h),5.19(s,2h),5.59(dd,j＝2.3,8.5hz,1h),5.72-5.82(m,2h),6.80-7.10(m,3h),7.28-7.43(m,5h)。

中間體23

(3r)-7-(芐氧基羰基氨基)-6-[(4-甲基-1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿甲酸甲酯

¹h-nmr,400mhz,(cdcl3)δ2.68(s,3h),3.54(dd,j＝2.1,11.7hz,1h),3.66-3.83(m,4h),4.15(dd,j＝17.2,41.0hz,2h),5.17(s,2h),5.57(dd,j＝2.1,8.5hz,1h),5.67-5.90(m,2h),7.05-7.25(m,2h),7.28-7.58(m,7h),7.76-7.90(m,1h),8.02(d,j＝8.2hz,1h)。

中間體24

(3r)-7-氨基-6-[(1-萘基)甲基]-4-氧代-1-硫代-3a-氮雜-3-茚滿甲酸甲酯

¹hnmr(400mhz,甲醇-d4)δ7.96–7.93(m,1h),7.91(d,j＝8.3hz,1h),7.87–7.77(m,1h),7.61–7.46(m,3h),7.42(d,j＝7.0hz,1h),5.78(dd,j＝8.7,1.7hz,1h),5.62(s,1h),4.43(s,2h),4.08(dd,j＝12.1,8.7hz,1h),3.90(dd,j＝12.1,1.7hz,1h),3.79(s,3h)。

中間體25

7-環(huán)丙基-4-氧代-6-[(2,3-二甲苯氧基)甲基]-1,3a-二氮雜-3-茚滿甲酸甲酯

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ＝0.62-0.71(m,2h),0.86-0.99(m,2h),1.58-1.67(m,1h),2.23(s,3h),2.29(s,3h),3.52(dd,j＝2.3,11.7hz,1h),3.67(dd,j＝8.6,11.7hz,1h),3.80(s,3h),5.02-5.11(m,2h),5.61(dd,j＝2.3,8.5hz),6.58-6.59(m,1h),6.68-6.71(m,1h),6.79-6.83(m,1h),7.02-7.07(m,1h)。

中間體26

(4r)-2-(甲氧基甲基)δ²-1,3-噻唑啉-4-羧酸甲酯

¹h-nmr,400mhz,(cdcl3)δ3.43(s,3h),3.55(dabq,j＝9.3,15.5hz,2h),3.81(s,3h),4.28-4.37(m,2h),5.13(tt,j＝9.3,hz,1h)。

中間體27

(4r)-2-(2,2,2-三氟乙基)δ²-1,3-噻唑啉-4-羧酸甲酯

¹h-nmr,400mhz,(cdcl3)δ3.32-3.50(m,2h),3.59-3.75(m,2h),3.83(s,3h),5.10-5.18(m,1h)。

中間體28

(4r)-2-[(甲基磺?；?甲基]δ²-1，3-噻唑啉-4-羧酸甲酯

¹h-nmr,400mhz,(cdcl3)δ3.10(s,3h),3.65-3.76(m,2h),3.82(s,3h),4.2(s,2h),5.23(t,j＝9.0hz,1h)。

中間體29

(4r)-2-[(芐氧基羰基氨基)甲基]δ²-1,3-噻唑啉-4-羧酸甲酯

¹hnmr(400mhz,氯仿-d)δ7.41–7.28(m,5h),5.48(s,1h),5.14(s,2h),5.14–5.04(m,1h),4.25(d,j＝5.6hz,2h),3.81(s,3h),3.70–3.41(m,2h)。

中間體30

5-[1-羥基-2-(2,3-二甲苯基)亞乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4,6-二酮

¹h-nmr,400mhz,(cdcl3)δ1.76(s,6h),2.20(s,3h),2.31(s,3h),4.53(s,2h),7.02-7.14(m,3h)。

中間體31

5-(2-氯-1-羥基亞乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4，6-二酮

¹h-nmr,400mhz,(cdcl3)δ1.76(s,6h),4.88(s,2h)。

中間體32

5-[1-羥基-2-(1-萘基)亞乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4,6-二酮

中間體40根據(jù)yamamoto,y.；watanabe,y.；ohnishi,s.chem.pharm.bull.1987,35,1860-1870制備。

材料和方法

細(xì)胞培養(yǎng)、沙眼衣原體感染和沙眼衣原體感染性的測定。hela細(xì)胞以0.3的moi感染沙眼衣原體血清型lgv-l2。在1hpi，加入含有dmso中不同稀釋度的測試化合物的rpmi培養(yǎng)基。將不同的化合物在dmso中溶解至20mm，然后用rpmi培養(yǎng)基稀釋以2.5μm至100μm加入。孵育44-48小時(shí)后，通過加入冷的無菌蒸餾水將細(xì)胞滲透溶解以釋放感染性eb后代。加入5×spg以使?jié)B透壓達(dá)到1×spg等滲條件。將等量的hbss(hanks平衡鹽溶液)(gibco/invitrogen)加入到裂解物中(產(chǎn)生1：1稀釋液)，并將所得混合物的10倍連續(xù)稀釋液用于感染新鮮的hela細(xì)胞。在1hpi時(shí)，用rpmi培養(yǎng)基更換接種物，使感染進(jìn)行44-48小時(shí)，然后固定和染色。通過加入甲醇5分鐘進(jìn)行固定，隨后用磷酸鹽緩沖鹽水(pbs)洗滌細(xì)胞。衣原體包涵體由兔抗衣原體一抗(內(nèi)部產(chǎn)生)和fitc標(biāo)記的驢抗兔二抗(jacksonimmunoresearch)染色。通過添加dapi染色細(xì)胞和衣原體的dna。通過arrayscan自動(dòng)掃描儀(arrayscanvtihcs，thermoscientific)對染色的細(xì)胞進(jìn)行分析。數(shù)據(jù)作為相比dmso-處理對照感染中的ifu數(shù)目的經(jīng)處理的感染中ifu的相對數(shù)目進(jìn)行呈現(xiàn)。

生物數(shù)據(jù)

在2.5μm、10μm、50μm和100μm的濃度下，測試實(shí)施例1～33的化合物抑制感染性衣原體后代。在本文中，μm代表微摩爾。如果使用表1中的至少一種測試濃度提供50％或更多的感染性衣原體后代的抑制，則認(rèn)為本公開的化合物具有抗菌活性。

表1