用于制備2?取代的?1,4?苯二胺及其鹽的方法與流程

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用于制備2-取代的-1，4-苯二胺或其鹽的方法。這些化合物可以在用于將角蛋白纖維染色的組合物中用作偶聯(lián)劑和/或主要中間體。

發(fā)明背景

2-取代的-1，4-苯二胺，例如2-甲氧基甲基-1，4-苯二胺，及其美容上可接受的鹽，可在氧化性發(fā)色中用作主要中間體。

盡管到對(duì)苯二胺(ppd)的重氮化路線(xiàn)是已知的(ep0052511a1)，并且它已成功用于制造ppd，但同樣為人熟知的是，盡管已經(jīng)通過(guò)重氮化路線(xiàn)在較小規(guī)模上完成了2-甲基-對(duì)苯二胺的合成(rajaganesh，ramanathan等；organicletters，14(3)，748-751；2012)，但尚不能將其用作工業(yè)路線(xiàn)。

ca2,576,189公開(kāi)了在氧化性染色組合物中應(yīng)用2-甲氧基甲基-1，4-苯二胺與多種偶聯(lián)劑和主要中間體的組合。us2,273,564公開(kāi)了合成在2位上具有取代基的取代的1，4-苯二胺化合物的方法。us6,648,923b1公開(kāi)了合成2-甲氧基甲基-1，4-苯二胺及其鹽的方法。us9,012,691描述了從5-硝基-衣托酸酐開(kāi)始制備2-甲氧基甲基-1，4-苯二胺及其鹽的方法。

上述的獲得2-烷氧基甲基-1，4-苯二胺、它們的衍生物及其鹽的在前合成并不完全令人滿(mǎn)意。因此，對(duì)于用于制備2-取代的-1，4-苯二胺、其美容上可接受的鹽或其混合物的簡(jiǎn)單的、工業(yè)可行的、高效的且成本有效的方法，存在著需要。

本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)出人意料地發(fā)現(xiàn)，這些需要中的至少一些可以通過(guò)根據(jù)本發(fā)明的方法滿(mǎn)足，其中反應(yīng)副產(chǎn)物(2-取代的苯胺)可以通過(guò)蒸餾、色譜法等在所述方法中再循環(huán)。

發(fā)明概述

本發(fā)明涉及一種用于制備2-取代的-1，4-苯二胺(i)、其美容上可接受的鹽或其混合物的方法，所述方法包括以下步驟：

a)從式(ii)的2-取代的苯胺原位生成式(iii)的重氮鹽，隨后加入未反應(yīng)的式(ii)的2-取代的苯胺，以形成式(iv)的三氮烯中間體：

b)將式(iv)的三氮烯中間體重排為式(v)的重氮化合物：

c)將式(v)的重氮化合物還原，以獲得等摩爾量的2-取代的-1，4-苯二胺(i)和式(ii)的2-取代的苯胺：

d)任選地使用至少一種無(wú)機(jī)或有機(jī)酸hz將2-取代的-1，4-苯二胺(i)轉(zhuǎn)化為美容上可接受的鹽：

其中r選自由氫原子和c1-c4烷基組成的組，優(yōu)選地其中r是甲基；

其中x^-是無(wú)機(jī)或有機(jī)陰離子，

其中m＝0.5、1或2。

發(fā)明詳述

現(xiàn)在詳細(xì)描述在所述疊縮合成和大規(guī)模方法中涉及的步驟(包括所有鑒別的中間體)的序列。要理解的是，當(dāng)此開(kāi)發(fā)提及特定結(jié)構(gòu)時(shí)，包括所有合理的另外互變異構(gòu)結(jié)構(gòu)。在本領(lǐng)域中，互變異構(gòu)結(jié)構(gòu)經(jīng)常由一個(gè)單一結(jié)構(gòu)表示并且本發(fā)明遵循此慣例。

本發(fā)明涉及用于制備2-取代的-1，4-苯二胺(i)、其美容上可接受的鹽或其混合物的方法，其包括如在下文中所述的步驟a)、b)和c)。

a)從式(ii)的2-取代的苯胺原位生成式(iii)的重氮鹽，隨后加入未反應(yīng)的式(ii)的2-取代的苯胺，以形成式(iv)的三氮烯中間體：

步驟a)在與至少一種無(wú)機(jī)或有機(jī)酸組合的至少一種亞硝化劑存在下進(jìn)行。所述亞硝化劑可以選自由以下各項(xiàng)組成的組：亞硝酸鈉、亞硝酸鉀、n2o5、亞硝基硫酸及其混合物。所述無(wú)機(jī)或有機(jī)酸可以選自由以下各項(xiàng)組成的組：氯化氫、硫酸、乙酸及其混合物。

步驟a)可以在至少一種選自由以下各項(xiàng)組成的組中的自由基清除劑存在下進(jìn)行：丙烯腈、甲基丙烯酸酯、脲及其混合物。自由基清除劑可以使用以避免會(huì)負(fù)面影響式(iv)的三氮烯中間體的總收率的偶氮焦油(azotar)的形成。

b)將式(iv)的三氮烯中間體重排為式(v)的重氮化合物：

重排通過(guò)在式(ii)的2-取代的苯胺存在下加熱式(iv)的三氮烯中間體發(fā)生。

步驟a)和/或b)在至少一種溶劑存在下進(jìn)行。在步驟a)和/或b)中使用的溶劑可以選自由以下各項(xiàng)組成的組：戊烷、環(huán)戊烷、己烷、環(huán)己烷、苯、甲苯、1，4-二烷、氯仿、二乙醚、二氯甲烷、四氫呋喃、甲基-四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷，乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亞砜、二醇(glycols)、正丁醇、異丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇、水及其混合物。

c)將式(v)的重氮化合物還原，以獲得等摩爾量的2-取代的-1，4-苯二胺(i)和式(ii)的2-取代的苯胺：

步驟c)可以在至少一種還原劑與至少一種金屬催化劑存在下進(jìn)行。還原劑可以選自二氫(分子中帶兩個(gè)氫原子的，dihydrogen)、肼。還原劑可以有利地是二氫。金屬催化劑可以選自由以下各項(xiàng)組成的組：阮內(nèi)鎳(raneynikel)、鎳、鈀、林德拉催化劑(lindlar’scatalyst)、鈷、亞鉻酸銅、鉑、氧化鉑、錸、氯化錫(ii)、氯化鈦(iii)、鋅、釤、鐵及其混合物。

步驟c)在至少一種溶劑存在下進(jìn)行。所述溶劑可以選自由以下各項(xiàng)組成的組：水、石油醚、戊烷、環(huán)戊烷、己烷、環(huán)己烷、苯、甲苯、1，4-二烷、氯仿、二乙醚、二氯甲烷、四氫呋喃、甲基-四氫呋喃、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亞砜、正丁醇、異丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇及其混合物。所述溶劑可以有利地選自由以下各項(xiàng)組成的組：乙酸乙酯、乙醇及其混合物。

在進(jìn)一步的步驟d)中，可以使用至少一種無(wú)機(jī)或有機(jī)酸hz將2-取代的-1，4-苯二胺(i)轉(zhuǎn)化為美容上可接受的鹽。

hz意指任何具有酸質(zhì)子“h”的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸。“z”表示分子的其余部分。例如，如果hz＝hcl，那么z＝cl。另一個(gè)實(shí)例可以是，如果hz＝ch3co2h，那么z＝ch3co2。

“m”的值可以為0.5、1或2，有利地m＝1。

無(wú)機(jī)或有機(jī)酸hz可以選自由以下各項(xiàng)組成的組：d，l-蘋(píng)果酸、l-蘋(píng)果酸、d-蘋(píng)果酸、鹽酸、氫溴酸、檸檬酸、乙酸、乳酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸或硫酸及其混合物。

步驟d)可以在至少一種溶劑存在下進(jìn)行。所述溶劑可以選自由以下各項(xiàng)組成的組：戊烷、環(huán)戊烷、己烷、環(huán)己烷、苯、甲苯、1，4-二烷、氯仿、二乙醚、二氯甲烷、四氫呋喃、甲基-四氫呋喃、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亞砜、正丁醇、異丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇及其混合物。所述溶劑可以有利地選自由以下各項(xiàng)組成的組：乙醇、水及其混合物。

步驟d)可以在范圍為-20℃至150℃的溫度下進(jìn)行，有利地，在室溫下在惰性氣體氣氛下進(jìn)行。室溫意指20-28℃。

根據(jù)本發(fā)明的方法是用于制備2-取代的-1，4-苯二胺(i)、其美容上可接受的鹽或其混合物的特別成本有效的方法，因?yàn)樗苊饬诵枰厥庠O(shè)備或昂貴催化劑的復(fù)雜化學(xué)步驟以及它包括起始材料之一(即式(ii)的2-取代的苯胺)的循環(huán)步驟。

出人意料地發(fā)現(xiàn)了，不穩(wěn)定的官能團(tuán)(如甲氧基)是穩(wěn)定的，并且不導(dǎo)致副反應(yīng)。此外，根據(jù)本發(fā)明的方法提供了具有低雜質(zhì)水平的材料。最后，此方法在碳方面是高效的，即不需要保護(hù)基團(tuán)，因此將浪費(fèi)(例如來(lái)自通?？赡軄G棄的保護(hù)基團(tuán)的浪費(fèi))最小化。

根據(jù)本發(fā)明的方法的起始材料是式(ii)的2-取代的苯胺。這些化合物是可商購(gòu)的。然而，可以根據(jù)不同的合成路線(xiàn)，如在下文中公開(kāi)的合成路線(xiàn)a)、b)或c)，制備這些化合物：

a)從式(vi)的2-硝基芐醇開(kāi)始來(lái)制備式(ii)的2-取代的苯胺

當(dāng)r選自c1-c4烷基時(shí)，式(ii)的2-取代的苯胺可以通過(guò)以下方式制備：對(duì)式(vi)的2-硝基芐醇進(jìn)行醚化以獲得式(vii)的2-烷氧基甲基-硝基苯，隨后將式(vii)的2-烷氧基甲基-硝基苯還原：

當(dāng)r是氫原子時(shí)，式(ii)的2-取代的苯胺通過(guò)將式(vi)的2-硝基芐醇還原來(lái)制備：

式(vi)的2-硝基芐醇的醚化

醚化可以通過(guò)烷基化反應(yīng)、縮合反應(yīng)或親核取代來(lái)進(jìn)行。

烷基化反應(yīng)

醚化可以在至少一種烷基化劑、至少一種相轉(zhuǎn)移催化劑、至少一種溶劑和/或至少一種堿存在下通過(guò)烷基化反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。反應(yīng)混合物可以是均相的或非均相的，可以具有兩個(gè)以上液相，和/或可以具有液相和固相的任何組合。

烷基化劑可以選自由以下各項(xiàng)組成的組：醇、醇的衍生物(即甲磺酸甲酯)、(c1-c4)-i、(c1-c4)-br、(c1-c4)-cl、硫酸二甲酯及其混合物。烷基化劑可以有利地是硫酸二甲酯。

相轉(zhuǎn)移催化劑可以選自由銨鹽組成的組，所述銨鹽選自四戊基溴化銨、四辛基氯化銨、四辛基溴化銨、四己基碘化銨、四己基氯化銨、四己基溴化銨、四庚基溴化銨、四乙基四氟硼酸銨、四乙基氯化銨、四乙基溴化銨、四十二烷基四氟硼酸銨、四十二烷基氯化銨、四十二烷基溴化銨、十四烷基-三甲基氯化銨、芐基三乙基氯化銨、苯基-三甲基溴化銨、辛基-三甲基溴化銨、十八烷基-三甲基氯化銨、十八烷基-三甲基溴化銨、甲基-三辛基碘化銨及其混合物。相轉(zhuǎn)移催化劑可以有利地是芐基三乙基氯化銨。

溶劑可以選自由以下各項(xiàng)組成的組：水、石油醚、戊烷、環(huán)戊烷、己烷、環(huán)己烷、苯、甲苯、1，4-二烷、氯仿、二乙醚、二氯甲烷、四氫呋喃、甲基-四氫呋喃、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亞砜、正丁醇、異丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇及其混合物。

堿可以選自由以下各項(xiàng)組成的組：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鋇、氫氧化鋁、氫氧化亞鐵、氫氧化鐵、氫氧化鋅、氫氧化鋰、碳酸氫鈉、碳酸鈉及其混合物。堿可以有利地是氫氧化鈉。

縮合反應(yīng)

醚化可以在至少一種縮合催化劑和/或至少一種溶劑存在下，用至少一種醇通過(guò)縮合反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。

醇可以選自由以下各項(xiàng)組成的組：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、正丁醇及其混合物。

縮合催化劑可以選自由以下各項(xiàng)組成的組：無(wú)機(jī)酸、路易斯酸、氯化鋁、四-異丙醇鈦及其混合物。

溶劑可以選自由以下各項(xiàng)組成的組：石油醚、戊烷、環(huán)戊烷、己烷、環(huán)己烷、苯、甲苯、1，4-二烷、氯仿、二乙醚、四氫呋喃、甲基-四氫呋喃、丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亞砜、正丁醇、異丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇及其混合物。溶劑可以有利地是甲醇。

縮合反應(yīng)可以利用至少一種惰性溶劑稀釋劑和/或利用加熱來(lái)進(jìn)行。如果它能夠形成低沸點(diǎn)共沸物，惰性溶劑稀釋劑可以進(jìn)行選擇以有助于水的除去。在這種情況下，縮合反應(yīng)可以在水形成并隨著共沸物蒸發(fā)出來(lái)時(shí)，在回流下使用deanstark分離器(trap)將水排出來(lái)進(jìn)行。

縮合反應(yīng)也可以在至少一種脫水劑存在下進(jìn)行，脫水劑可以與水反應(yīng)或與水物理結(jié)合，從而從平衡將水除去。脫水劑可以選自由以下各項(xiàng)組成的組：二環(huán)己基碳二亞胺、分子篩、硫酸鎂及其混合物。

親核取代

醚化也可以在至少一種醇化物和/或至少一種溶劑存在下通過(guò)親核取代反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。

醇化物可以選自由以下各項(xiàng)組成的組：醇的鈉、鉀、鋅、鈣、鎂、鉭、三丁基錫鹽及其混合物。feso4可以與醇一起使用，以催化烷氧基化。例如，feso4可以與甲醇一起使用，以催化甲氧基化。

溶劑可以選自由以下各項(xiàng)組成的組：戊烷、環(huán)戊烷、己烷、環(huán)己烷、苯、甲苯、1，4-二烷、氯仿、二乙醚、四氫呋喃、甲基-四氫呋喃、丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亞砜、正丁醇、異丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇及其混合物。溶劑可以有利地是四氫呋喃和醇的混合物。

式(vii)的2-烷氧基甲基-硝基苯或式(vi)的2-硝基芐醇的還原

還原可以在至少一種還原劑與至少一種金屬催化劑存在下進(jìn)行。還原劑可以選自由以下各項(xiàng)組成的組：二氫、甲酸銨、肼及其混合物。還原劑可以有利地是二氫。氫壓力可以在大氣壓至200psi的范圍內(nèi)，備選地50psi至60psi的范圍內(nèi)。

金屬催化劑可以選自由以下各項(xiàng)組成的組：阮內(nèi)鎳、鎳、鈀、林德拉催化劑、鈷、亞鉻酸銅、鉑、氧化鉑、錸、氯化錫(ii)、氯化鈦(iii)、鋅、釤、鐵及其混合物。

還原可以在至少一種溶劑存在下進(jìn)行。溶劑可以選自由以下各項(xiàng)組成的組：水、石油醚、戊烷、環(huán)戊烷、己烷、環(huán)己烷、苯、甲苯、1，4-二烷、氯仿、二乙醚、四氫呋喃、甲基-四氫呋喃、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、正丁醇、異丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇及其混合物。

b)從式(viii)的2-鹵甲基-硝基苯開(kāi)始來(lái)制備式(ii)的2-取代的苯胺

式(ii)的2-取代的苯胺可以通過(guò)以下方式制備：對(duì)式(viii)的2-鹵甲基-硝基苯進(jìn)行烷氧基化以獲得式(vii)的2-烷氧基甲基-硝基苯，隨后將式(vii)的2-烷氧基甲基-硝基苯還原：

其中y是選自由以下各項(xiàng)組成的組中的鹵素：溴、氯和碘。

式(viii)的2-鹵甲基-硝基苯的烷氧基化

烷氧基化可以在至少一種烷氧基化劑存在下進(jìn)行。烷氧基化劑可以選自由以下各項(xiàng)組成的組：醇、烴氧基鈉、烴氧基鉀、烴氧基鋅、烴氧基鈣、烴氧基鎂、烴氧基鉭、烴氧基三丁基錫、其鹽及其混合物。

如果烷氧基化是甲氧基化，則甲氧基化劑可以選自由以下各項(xiàng)組成的組：甲醇、甲醇鈉、甲醇鉀、甲醇鋅、甲醇鈣、甲醇鎂、甲醇鉭、甲醇三丁基錫、feso4、其鹽及其混合物。

烷氧基化或羥基化可以在至少一種溶劑存在下進(jìn)行。溶劑可以選自由以下各項(xiàng)組成的組：戊烷、環(huán)戊烷、己烷、環(huán)己烷、苯、甲苯、1，4-二烷、氯仿、二乙醚、四氫呋喃、甲基-四氫呋喃、丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亞砜、正丁醇、異丙醇、正丙醇、乙醇、甲醇及其混合物。

式(vii)的2-烷氧基甲基-硝基苯的還原

還原可以在至少一種還原劑與至少一種金屬催化劑存在下進(jìn)行。還原劑可以選自二氫、甲酸銨、肼。還原劑也可以是金屬元素與酸的組合，如鋅/乙酸、鐵/鹽酸和其他已知的還原劑。還原劑可以有利地是二氫。氫壓力可以在大氣壓至200psi的范圍內(nèi)，備選地50psi至60psi的范圍內(nèi)。

催化劑可以選自由以下各項(xiàng)組成的組：阮內(nèi)鎳、鎳、鈀、林德拉催化劑、鈷、亞鉻酸銅、鉑、氧化鉑、錸、氯化錫(ii)、氯化鈦(iii)、鋅、釤、鐵及其混合物。

實(shí)施例

以下是本發(fā)明的組合物的非限制性實(shí)施例。給出這些實(shí)施例僅用于舉例說(shuō)明的目的而不被解釋為限制本發(fā)明，因?yàn)樵跊](méi)有背離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，其許多變形是可能的，這將會(huì)被本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所認(rèn)識(shí)到。除非另有具體說(shuō)明，所有濃度以重量百分比列出。

1.1從2-硝基芐醇(vi)開(kāi)始來(lái)制備2-甲氧基甲基-硝基苯(vii)

將2-硝基芐醇(100g，0.653摩爾)分配在50％naoh(136g，1.7摩爾)和石油醚(500ml)之間。經(jīng)由加料漏斗(適度速率)，加入芐基三乙基氯化銨(2g)，隨后引入硫酸二甲酯(106.4g，0.84摩爾)。將混合物攪拌(機(jī)械地)直至完成。加入硫酸二甲酯(10ml)，并將反應(yīng)攪拌1小時(shí)。通過(guò)加入甲酸銨(100ml)將過(guò)量的硫酸二甲酯猝滅，并將混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗。收集石油醚相。用500ml的石油醚將水相再萃取一遍，并在高真空下將合并的萃取物蒸發(fā)并除去殘余溶劑。獲得作為淡黃色油狀物的2-甲氧基甲基-硝基苯(104g，95％)。tlc分析(50％etoac-石油醚(petether))顯示非常高純度的單一組分。h¹-nmr(600mhz，cdcl3)δ3.55(s，3h)，4.85(s，2h)，7.43(dd，1h)，7.68(d，1h)，7.79(d，1h)，8.09(d，1h).c¹³nmr(600mhz，cdcl3)135.4，132.8，128.7，128.15，124.8，71.3，59.1.is-msm/z168[mh+]。

1.2從2-溴甲基-硝基苯(viii)開(kāi)始來(lái)制備2-甲氧基甲基-硝基苯(vii)

將2-溴甲基-硝基苯(25g，116毫摩爾)溶解在甲醇(400ml)中。在室溫加入25％甲醇鈉(25g，116毫摩爾)。將反應(yīng)加熱至50℃，并且通過(guò)tlc分析監(jiān)測(cè)反應(yīng)。加入另外的2g的25％甲醇鈉，并且tlc指示起始材料的完全消耗。將甲醇蒸發(fā)，并將殘余物懸浮在二氯甲烷(700ml)中，并用水(2次，125ml)和飽和氯化鈉洗滌。蒸發(fā)得到作為淡黃色油狀物的2-甲氧基甲基-硝基苯(19.5g，100％)。tlc和nmr分析指示高純度。h¹-nmr(600mhz，cdcl3)δ3.55(s，3h)，4.85(s，2h)，7.43(dd，1h)，7.68(d，1h)，7.79(d，1h)，8.09(d，1h).c¹³nmr(600mhz，cdcl3)135.4，132.8，128.7，128.15，124.8，71.3，59.1.is-msm/z168[mh+]。

2.從2-甲氧基甲基-硝基苯(vii)開(kāi)始來(lái)制備2-甲氧基甲基苯胺(ii)

將2-甲氧基甲基-硝基苯(100g，0.598摩爾)與乙醇(600ml)和5％pd/c(5g)一起加入到2lparr瓶。將混合物在50psi氫化2小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)celite^tm的床層過(guò)濾，隨后通過(guò)玻璃微纖維過(guò)濾器過(guò)濾，以除去全部痕量催化劑。溶劑的蒸發(fā)以非常高的純度提供2-甲氧基甲基苯胺(40g，97.5％)，如通過(guò)質(zhì)子nmr和tlc分析判斷的。h¹-nmr(600mhz，cdcl3)3.55(s，3h)，4.15(s，2h，nh2)，4.5(s，2h)，6.68(m，2h)，7.08(d，1h)，7.15(d，1h).c¹³-nmr(600mhz，cdcl3)146.5，130.8，129.6，122.2，118.8，115.3，73.9，57.8.is-ms105.4(mh⁺，100)

3.從2-甲氧基甲基苯胺(ii)開(kāi)始來(lái)制備1，3-雙(2-(甲氧基甲基)苯基)三氮-1-烯(iv)

將2-甲氧基甲基苯胺(5.0g，37.5毫摩爾)懸浮在水(25ml)中。加入冰和濃hcl，以達(dá)到10℃的溫度。將亞硝酸鈉(1.26g，18.3毫摩爾)溶解在4ml水中，并加入到上述保持溫度低于10℃的冷溶液中。將乙酸鈉(5.1g，62.2毫摩爾)溶解在10ml水中，并加入到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物放置在冰-水浴中并在0-5℃攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(125ml和50ml)萃取兩次。將合并的萃取物蒸發(fā)，得到不純的產(chǎn)物。硅膠上的色譜法得到純的1，3-二(2-(甲氧基甲基)苯基)三氮-1-烯(3.7g，71％)。h¹-nmr(600mhz，cdcl3)3.45(s，6h)，4.7(s，4h)，7.2(m，2h)，7.4(m，4h)，7.7(d，2h).c¹³-nmr(600mhz，cdcl3)172，129，125，116，71.8，57.9.is-msm/z286[mh⁺](5)，222[m-2x^-och3]⁺，(20)。

4.從1，3-二(2-(甲氧基甲基)苯基)三氮-1-烯(iv)開(kāi)始來(lái)制備2-(甲氧基甲基)-4-((2-(甲氧基甲基)苯基)二氮烯基)苯胺(v)

將1，3-二(2-(甲氧基甲基)苯基)三氮-1-烯(1.0g，3.5毫摩爾)與2-(甲氧基甲基)苯胺(3.0g，21.87毫摩爾)和2-(甲氧基甲基)苯胺鹽酸鹽(0.500g，5.8毫摩爾)一起溶解在二氯甲烷中。將混合物回流4小時(shí)，隨后稀釋至125ml二氯甲烷，并用1nhcl洗滌(5x25ml)。硅膠(combiflash)上的色譜法得到作為紅色油狀物的2-(甲氧基甲基)-4-((2-(甲氧基甲基)苯基)二氮烯基)苯胺(0.560g，56％)。h¹-nmr(600mhz，cdcl3)3.4(s，3h)，3.51(s，3h)，4.58(s，2h)，4.65(s，2h，nh2)，5.05(s，2h)，6.78(d，1h)，6.38(d，1h)，6.4(d，1h)，7.61(dd，1h)，7.65(dd，1h)，7.75(s，1h)，7.8(d，1h).c¹³-nmr150.25，149.97，145.4，136.6，130.1，128.6，128.2，128.17，125.15，121.85，115.6，73.9，70.15，58.68，57.75

5.從2-(甲氧基甲基)-4-((2-(甲氧基甲基)苯基)二氮烯基)苯胺(v)開(kāi)始來(lái)制備2-甲氧基甲基-1，4-苯二胺(i)

將2-(甲氧基甲基)-4-((2-(甲氧基甲基)苯基)二氮烯基)苯胺(0.75g，2.63毫摩爾)溶解在甲醇(10ml)中。加入甲酸銨(2.0g)和活化的鋅(2g)，并將混合物在室溫下攪拌。在1小時(shí)后，tlc分析證實(shí)起始材料完全消耗。硅膠(combiflash)上的色譜法得到作為白色固體的2-甲氧基甲基-1，4-苯二胺(0.180g，45％)。h¹-nmr(500mhz，cdcl3)δ3.2-3.9(m，7h)，4.39(s，2h)，6.5(s，1h)，6.56(s，2h)。

本文中公開(kāi)的范圍和值不要理解為嚴(yán)格地限于所述精確數(shù)值。相反，除非另有具體說(shuō)明，每個(gè)這樣的范圍意圖是指所述值和該值周?chē)墓δ艿韧秶摺＠纾_(kāi)為“40mm”的尺寸意圖是指“約40mm”。