本發(fā)明涉及萬古霉素的制備方法技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種通過2-甲基吡啶制備萬古霉素的制備方法。
背景技術(shù)：
萬古霉素是抗生素的一種，其分子式為C66H74Cl2N9O24。其半衰期：4～8小時，腎衰竭9天，對厭氧菌和革蘭氏陰性細(xì)菌無效，血液透析不會移除。在印度等南亞國家出現(xiàn)的“超級病菌”NDM-1，已經(jīng)蔓延到英國、美國、加拿大、澳大利亞、荷蘭等國家，國內(nèi)專家稱南亞超級病菌不會大流行，萬古霉素能見效。
萬古霉素屬于糖肽類大分子抗生素，萬古霉素的藥力較強(qiáng)，在其他抗生素對病菌無效時會被使用。主要用于葡萄球菌(包括耐青霉素和耐新青霉素株)、難辨梭狀芽胞桿菌等所致的系統(tǒng)感染和腸道感染，如心內(nèi)膜炎、敗血癥、偽膜性腸炎等。
為制得萬古霉素，需要通過離子交換、脫色、色譜分離、超濾、納濾、結(jié)晶、溶解、冷凍干燥等多種提取精制手段。其中結(jié)晶過程可以提高萬古霉素純度，去除部分色素等雜質(zhì)，但因萬古霉素鹽酸鹽晶體生長緩慢，結(jié)晶過程易受雜質(zhì)干擾，結(jié)晶難度較大，僅僅通過離子交換和脫色的粗提取液很難結(jié)晶出來。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種通過2-甲基吡啶制備 萬古霉素的制備方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下：本發(fā)明提供一種通過2-甲基吡啶制備萬古霉素的制備方法，包括以下步驟：
a、將抗生素發(fā)酵混合物與2-甲基吡啶快速混合，得到PH值至少約7.8的溶液，并且使之在無攪拌下延續(xù)沉淀；
b、將步驟a形成的沉淀物從溶液中結(jié)晶出來；
c、得到的晶體溶解為水溶液，然后通過通過一個或多個色譜樹脂柱結(jié)晶分離，得到萬古霉素。
本發(fā)明優(yōu)選的，根據(jù)步驟a中，所述2-甲基吡啶的pH范圍為1.0～3.0。
本發(fā)明優(yōu)選的，根據(jù)步驟b中，通過在沉淀物中加入與水互溶的有機(jī)溶劑來結(jié)晶，結(jié)晶前溶液中萬古霉素含量為40％～60.0％。
本發(fā)明優(yōu)選的，所述機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或丙酮。
本發(fā)明優(yōu)選的，所述機(jī)溶劑加入量為：甲醇為2～6倍結(jié)晶液體積；乙醇為1.5～5.5倍結(jié)晶液體積；異丙醇為1.2～5倍結(jié)晶液體積；丙酮為1.0～4.5倍結(jié)晶液體積。
本發(fā)明優(yōu)選的，根據(jù)步驟b中，結(jié)晶過程起始溫度為25～60℃；結(jié)晶過程終點溫度為0～30℃；結(jié)晶過程降溫速度為0.5～5℃/分鐘。
本發(fā)明優(yōu)選的，根據(jù)步驟c中，晶體用水溶解后的萬古霉素濃度為50％～80％。
本發(fā)明的有益效果如下：
采用上述方案，本發(fā)明制備所得萬古霉素有效組份大大得到提高，其它雜質(zhì)大大降低，純度很高，色譜純度可達(dá)到95％以上，同時產(chǎn)品外觀顏色得到明顯改觀，適于口服或注射給藥；本發(fā)明具有制作方法簡便和工藝流程適用于大批量生產(chǎn)的優(yōu)點。
附圖說明
圖1為本發(fā)明所述一種通過2-甲基吡啶制備萬古霉素的制備方法的流程圖。
具體實施方式
以下結(jié)合附圖和具體實施例，對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。
請參閱圖1，本發(fā)明提供一種通過2-甲基吡啶制備萬古霉素的制備方法，包括以下步驟：
a、將抗生素發(fā)酵混合物與2-甲基吡啶快速混合，得到PH值至少約7.8的溶液，并且使之在無攪拌下延續(xù)沉淀；
b、將步驟a形成的沉淀物從溶液中結(jié)晶出來；
c、得到的晶體溶解為水溶液，然后通過通過一個或多個色譜樹脂柱結(jié)晶分離，得到萬古霉素。
實施例一：
根據(jù)步驟a中，所述2-甲基吡啶的pH為1.0；根據(jù)步驟b中，通過在沉淀物中加入與水互溶的有機(jī)溶劑來結(jié)晶，結(jié)晶前溶液中萬古霉素含量為40％；所述機(jī)溶劑為甲醇；所述機(jī)溶劑加入量為：甲醇為2倍結(jié)晶液體積；根據(jù)步驟b中，結(jié)晶過程起始溫度為25℃；結(jié)晶過程終點溫度為0℃；結(jié)晶過程降溫速度為2℃/分鐘；根據(jù)步驟c中，晶體用水溶解后的萬古霉素濃度為60％。
實施例二：
根據(jù)步驟a中，所述2-甲基吡啶的pH為2；根據(jù)步驟b中，通過在沉淀物中加入與水互溶的有機(jī)溶劑來結(jié)晶，結(jié)晶前溶液中萬古霉素含量為50％；所述機(jī)溶劑為甲醇；所述機(jī)溶劑加入量為：甲醇為3倍結(jié)晶液體積； 根據(jù)步驟b中，結(jié)晶過程起始溫度為35℃；結(jié)晶過程終點溫度為10℃；結(jié)晶過程降溫速度為3℃/分鐘；根據(jù)步驟c中，晶體用水溶解后的萬古霉素濃度為70％。
實施例三：
根據(jù)步驟a中，所述2-甲基吡啶的pH為2.5；根據(jù)步驟b中，通過在沉淀物中加入與水互溶的有機(jī)溶劑來結(jié)晶，結(jié)晶前溶液中萬古霉素含量為55％；所述機(jī)溶劑為甲醇；所述機(jī)溶劑加入量為：甲醇為4倍結(jié)晶液體積；根據(jù)步驟b中，結(jié)晶過程起始溫度為55℃；結(jié)晶過程終點溫度為20℃；結(jié)晶過程降溫速度為4℃/分鐘；根據(jù)步驟c中，晶體用水溶解后的萬古霉素濃度為75％。
實施例四：
根據(jù)步驟a中，所述2-甲基吡啶的pH為3；根據(jù)步驟b中，通過在沉淀物中加入與水互溶的有機(jī)溶劑來結(jié)晶，結(jié)晶前溶液中萬古霉素含量為60％；所述機(jī)溶劑為甲醇；所述機(jī)溶劑加入量為：甲醇為6倍結(jié)晶液體積；根據(jù)步驟b中，結(jié)晶過程起始溫度為60℃；結(jié)晶過程終點溫度為30℃；結(jié)晶過程降溫速度為5℃/分鐘；根據(jù)步驟c中，晶體用水溶解后的萬古霉素濃度為80％。
綜上所述，采用上述方案，本發(fā)明制備所得萬古霉素有效組份大大得到提高，其它雜質(zhì)大大降低，純度很高，色譜純度可達(dá)到95％以上，同時產(chǎn)品外觀顏色得到明顯改觀，適于口服或注射給藥；本發(fā)明具有制作方法簡便和工藝流程適用于大批量生產(chǎn)的優(yōu)點。
以上僅為本發(fā)明的較佳實施例而已，并不用于限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)所作的任何修改、等同替換和改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。