本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種比拉斯汀中間體的雜質(zhì)及其制備方法。
背景技術(shù)：
比拉斯汀(Bilastine)為第2代口服非鎮(zhèn)靜性組胺H1受體拮抗劑，由西班牙FAES制藥公司開發(fā)，于2010年獲歐盟批準(zhǔn)用于治療變應(yīng)性鼻炎及慢性特發(fā)性蕁麻疹。本品所需劑量小、安全范圍大，無(wú)常用抗組胺藥物存在的對(duì)中樞神經(jīng)鎮(zhèn)靜作用以及對(duì)心血管系統(tǒng)的毒副作用。
在比拉斯汀中間體的合成過(guò)程中，我們發(fā)現(xiàn)了一種如式I所示的新的雜質(zhì)。該雜質(zhì)經(jīng)過(guò)水解步驟可轉(zhuǎn)化成比拉斯汀。如果合成比拉斯汀的最后一步即水解步驟發(fā)生不完全的話，該雜質(zhì)有可能引入到最終產(chǎn)品中。為了進(jìn)一步控制終產(chǎn)品的質(zhì)量，在終產(chǎn)品的分析檢測(cè)中引入對(duì)上述雜質(zhì)的檢測(cè)是有必要的。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種比拉斯汀中間體的雜質(zhì)及其制備方法。
所述雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示：
所述的制備方法是將下式II結(jié)構(gòu)所示的化合物與鹵代乙基乙醚在堿性條件下反應(yīng)，
X為鹵素。
所述堿選自氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、叔丁醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉或二異丙基胺基鋰。
反應(yīng)溶劑為DMF、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、、丙酮中一種或幾種的組合。
式II結(jié)構(gòu)所示的化合物由下式化合物IV與乙二醇單乙醚在堿性條件下反應(yīng)制備，
上述反應(yīng)中的堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺。
式IV結(jié)構(gòu)所示的化合物由式VI所示結(jié)構(gòu)化合物與鹵化劑反應(yīng)制備，鹵化劑優(yōu)選氯氣、二氯亞砜、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷、液溴。
式VI結(jié)構(gòu)所示的化合物由下式VII所示結(jié)構(gòu)化合物水解而得，R1為C1-C6的烷基。
本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明提供了一種比拉斯汀中間體合成過(guò)程中的雜質(zhì)及其制備方法，通過(guò)該制備方法得到的產(chǎn)品可以用于比拉斯汀質(zhì)量控制的雜質(zhì)對(duì)照品，提高原料藥及制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
具體實(shí)施例
下述實(shí)施例是為了舉例說(shuō)明本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案，并不是為了限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。
實(shí)施例1 式VI化合物的制備
將10g化合物VII(R為乙基)置于250mL的圓底燒瓶中，加入70mL乙醇和30mL水，攪拌下加入4g氫氧化鈉，回流反應(yīng)3-4個(gè)小時(shí)，TCL檢測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，加入冰水混合物中，用6N的鹽酸調(diào)PH至3-4，有白色沉淀析出，過(guò)濾，洗滌，50℃條件下真空干燥至恒重，得到白色固體8.3g，產(chǎn)率89％。
實(shí)施例2 式IV化合物(X為氯)的制備
將8g實(shí)施例1制備的化合物VI置于100mL的圓底燒瓶中，加入50mL二氯甲烷，攪拌下加入5g二氯亞砜，回流反應(yīng)4-5個(gè)小時(shí)，停止加熱，將剩余的二氯亞砜和溶劑減壓蒸干，得到7.8g淡黃色油狀物，粗品收率93％。
實(shí)施例3 式II化合物的制備
將2g乙二醇單乙醚置于100mL的圓底燒瓶中，加入50mL二氯甲烷及4g三乙胺，降低溫度至0℃左右，攪拌下緩慢滴加7.1g實(shí)施例2制備的化合物IV，滴加完畢后，室溫反應(yīng)5-6個(gè)小時(shí)，加入冰水混合物，二氯甲烷萃取，洗滌，干燥，濃縮柱層析得到5.9g淡黃色油狀物，產(chǎn)率78％。
實(shí)施例4 式I化合物的制備
將5.5g化合物II置于100mL圓底燒瓶中，加入60mL無(wú)水DMF，0℃條件下，分批加入1.5g氫化鈉，室溫?cái)嚢?個(gè)小時(shí)，將1.1g氯代乙基乙醚加入反應(yīng)體系中，升溫至60℃，繼續(xù)反應(yīng)4-5個(gè)小時(shí)，得到4.6g油狀物，產(chǎn)率72％。1H NMR(d6-DMSO,500MHz,TMS)，δ：1.029-1.064(t,3H),1.493(s,6H),2.983-3.018(t,2H),3.348-3.383(q,2H),3.482-3.505(t,2H),3.812-3.848(t,2H),4.136-4.160(t,2H),7.272-7.284(m,4H)。
實(shí)施例5 式I化合物的制備
將5.5g化合物II置于100mL圓底燒瓶中，加入60mL乙腈，0℃條件下，分批加入2.5g氫氧化鈉，室溫?cái)嚢?個(gè)小時(shí)，將1.1g氯代乙基乙醚加入反應(yīng)體系中，升溫至60℃，繼續(xù)反應(yīng)4-5個(gè)小時(shí)，得到4.3g油狀物，產(chǎn)率68％。1H NMR(d6-DMSO,500MHz,TMS)，δ：1.029-1.064(t,3H),1.493(s,6H),2.983-3.018(t,2H),3.348-3.383(q,2H),3.482-3.505(t,2H),3.812-3.848(t,2H),4.136-4.160(t,2H),7.272-7.284(m,4H)。
實(shí)施例6 式I化合物的制備
將5.5g化合物II置于100mL圓底燒瓶中，加入60mL二氯甲烷，0℃條件下，分批加入3.4g甲醇鈉，室溫?cái)嚢?個(gè)小時(shí)，將1.1g氯代乙基乙醚加入反應(yīng)體系中，升溫至60℃，繼續(xù)反應(yīng)4-5個(gè)小時(shí)，得到4.5g油狀物，產(chǎn)率71％。1H NMR(d6-DMSO,500MHz,TMS)，δ：1.029-1.064(t,3H),1.493(s,6H),2.983-3.018(t,2H),3.348-3.383(q,2H),3.482-3.505(t,2H),3.812-3.848(t,2H),4.136-4.160(t,2H),7.272-7.284(m,4H)。