喜樹堿前藥單體及其聚合前藥兩性分子、以及它們的制備和用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及式I的還原性響應(yīng)喜樹堿前藥單體及其還原性響應(yīng)喜樹堿聚合前藥兩性分子，以及它們的制備方法和用途，在式I中，各個i獨立地為2或3；各個X獨立地為O或NH；并且R為H、CH3或CH2CH3。本發(fā)明利用喜樹堿和三光氣等原料對喜樹堿20位羥基改性制備含有二硫鍵的喜樹堿前藥單體，利用活性自由基聚合方法高轉(zhuǎn)化率聚合后得到含喜樹堿藥物重復(fù)單元的兩親性聚合物，其具有極高的載藥量(＞50wt％)，并且在腫瘤細(xì)胞還原性環(huán)境中，側(cè)鏈二硫鍵斷裂，發(fā)生分子重排，釋放出喜樹堿原藥分子，具有還原性響應(yīng)可控釋放原藥特征。所述聚合前藥兩性分子提高了藥物的水溶性，穩(wěn)定性并具有可控釋放特征。
【專利說明】喜樹堿前藥單體及其聚合前藥兩性分子、以及它們的制備和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物化學(xué)和生物可降解醫(yī)用高分子領(lǐng)域，更具體地涉及喜樹堿前藥單體及其聚合前藥兩性分子，以及它們的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]喜樹堿(Camptothecin，CPT)是從中國的喜樹中提取的一種生物堿，其分子式為:C2tlH16O4,分子量為:348.11，CAS.N0.7689-03-4，其分子結(jié)構(gòu)如下式c所示:
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種還原性響應(yīng)喜樹堿前藥單體，其特征在于，所述還原性響應(yīng)喜樹堿前藥單體具有下式I的結(jié)構(gòu):
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的還原性響應(yīng)喜樹堿前藥單體，其特征在于，所述還原性響應(yīng)喜樹堿前藥單體具有下式的結(jié)構(gòu):
3.一種用于制備權(quán)利要求1所述的還原性響應(yīng)喜樹堿前藥單體的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟:
R (1)使式a的二硫醚前體在有機(jī)堿催化劑存在下在有機(jī)溶劑中與
4.一種還原性響應(yīng)喜樹堿聚合前藥兩性分子，其特征在于，所述還原性響應(yīng)喜樹堿聚合前藥兩性分子具有下式II的結(jié)構(gòu):
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的還原性響應(yīng)喜樹堿聚合前藥兩性分子，其特征在于，所述還原性響應(yīng)喜樹堿聚合前藥兩性分子具有以下結(jié)構(gòu):
6.一種制備權(quán)利要求4所述的還原性響應(yīng)喜樹堿聚合前藥兩性分子的方法，其特征在于，所述還原性響應(yīng)喜樹堿聚合前藥兩性分子通過以下方式獲得: 使式I的還原性響應(yīng)喜樹堿前藥單體
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述式4的鏈轉(zhuǎn)移劑通過以下獲得: 使式3的化合物
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述催化劑是N，N-二甲氨基吡啶(DMAP)和二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，所述有機(jī)溶劑是二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲苯、乙腈或其混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述式e中的聚乙二醇單甲醚的聚合度為4-400，數(shù)均分子量為200—18000。
10.根據(jù)權(quán)利要求4所述的還原性響應(yīng)喜樹堿聚合前藥兩性分子或根據(jù)權(quán)利要求7-9中任一項所述的方法制備的還原性響應(yīng)喜樹堿聚合前藥兩性分子在制備用于治療癌癥的藥物載體中的應(yīng)用，其中所述還原性響應(yīng)喜樹堿聚合前藥兩性分子在腫瘤細(xì)胞還原性環(huán)境中響應(yīng)地釋放抗癌藥物喜樹堿。
【文檔編號】C08F120/38GK103524519SQ201310438480
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2013年9月24日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月24日
【發(fā)明者】劉世勇, 胡祥龍 申請人:中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)