雙-(對(duì)鹵苯基)甲基哌嗪縮乙酸的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種雙-(對(duì)鹵苯基)甲基哌嗪縮乙酸的合成方法，步驟為：1)將原料雙-(對(duì)鹵苯基)甲基哌嗪溶于弱堿的乙醇溶液中；2)將步驟1)獲得的雙-(對(duì)鹵苯基)甲基哌嗪的弱堿乙醇溶液與氯乙酸混合成混合液；3)將步驟2)獲得的混合液置于65～75℃油浴鍋，攪拌回流16h，得反應(yīng)液；4)將反應(yīng)液置于75℃旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上，蒸干溶劑后再加入適量的水，使得固體溶解；5)用鹽酸溶液調(diào)節(jié)步驟4)獲得的溶液至pH為3.0，把沉淀析出，得懸濁液；6)將步驟5)獲得的懸濁液進(jìn)行抽濾后水洗沉淀物，再70℃烘干，最終得到粉末狀固體的雙-(對(duì)鹵苯基)甲基哌嗪縮乙酸。本發(fā)明反應(yīng)步驟簡(jiǎn)練、操作成本低、產(chǎn)品純度高、收率大、可操作重復(fù)性強(qiáng)。
【專利說(shuō)明】雙-(對(duì)鹵苯基)甲基哌嗪縮乙酸的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種雙-(對(duì)鹵苯基)甲基哌嗪縮乙酸的合成方法，屬于化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]哌嗪(Piperazine)又名六氫吡嗪，熔點(diǎn)為109.6°C、沸點(diǎn)為148.5°C，屬于哌啶類的衍生物。20世紀(jì)以來(lái)，許多學(xué)者發(fā)現(xiàn)、報(bào)道并研究了其生物活性，幾十年來(lái)哌嗪類衍生物的發(fā)展取得了十分重大的成果，許多哌嗪類衍生物藥物被應(yīng)用于醫(yī)藥行業(yè)的各個(gè)領(lǐng)域，為人類健康事業(yè)的發(fā)展做出偉大貢獻(xiàn)。目前已有研究成果公開(kāi)了哌嗪類衍生物在醫(yī)藥領(lǐng)域的抗菌、抗氧化、抗腫瘤、抗精神病、抑制心血管、抗糖尿病、治療阿茲海默癥等的廣泛運(yùn)用，但是由于哌嗪本身的水溶性差，生物體內(nèi)吸收率低、有效利用率低，限制了哌嗪類化合物的運(yùn)用。因此，對(duì)哌嗪N上功能基團(tuán)的修飾或者改造，提高哌嗪類化合物水溶性就顯得尤為重要。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0003]本發(fā)明的目的是提供一種成本低廉、操作簡(jiǎn)便、產(chǎn)品收率高的雙_(對(duì)鹵苯基)甲基哌嗪縮乙酸的合成方法。其技術(shù)方案為:
[0004]一種雙-(對(duì)鹵苯基)甲基哌嗪縮乙酸的合成方法，其特征在于:
[0005](I)將原料雙_(對(duì)鹵苯基)甲基哌嗪溶于弱堿的乙醇溶液中；
[0006](2)然后將步驟(I)獲得的雙_(對(duì)鹵苯基)甲基哌嗪的弱堿乙醇溶液與氯乙酸混合，并充分?jǐn)嚢杈鶆虺苫旌弦海?br>
[0007](3)將步驟(2)獲得的混合液置于65?75°C油浴鍋，回流16h，減壓蒸干溶劑得固體產(chǎn)物，再加入適量的水，使得固體溶解；
[0008](4)用鹽酸溶液調(diào)節(jié)步驟(3)獲得的溶液pH值為3.0，析出沉淀，過(guò)濾干燥，得到粉末狀固體的雙_(對(duì)鹵苯基)甲基哌嗪縮乙酸。
[0009]所述的雙_(對(duì)鹵苯基)甲基哌嗪縮乙酸的制備方法，步驟(I)中所用的弱堿為碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉無(wú)機(jī)弱堿，雙_(對(duì)鹵苯基)甲基哌嗪與弱堿的摩爾比為1:4，雙-(對(duì)鹵苯基)甲基哌嗪為雙_(對(duì)氟苯基)甲基哌嗪或雙_(對(duì)氯苯基)甲基哌嗪。
[0010]所述的雙-(對(duì)鹵苯基)甲基哌嗪縮乙酸的制備方法，步驟⑵中雙-(對(duì)鹵苯基)甲基哌嗪與氯乙酸的摩爾比為1:1.5。
[0011]所述的雙-(對(duì)鹵苯基)甲基哌嗪縮乙酸的制備方法，步驟(3)中水的加入量與未蒸前原反應(yīng)液的體積比為1:1。
[0012]所述的雙_(對(duì)鹵苯基)甲基哌嗪縮乙酸的制備方法，對(duì)鹵苯基指的是對(duì)氯苯基或?qū)Ψ交?br>
[0013]本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，其優(yōu)點(diǎn)在于:(1)反應(yīng)原料低毒、易得；(2)反應(yīng)過(guò)程簡(jiǎn)便、重復(fù)率高；(3)產(chǎn)品提純過(guò)程工藝簡(jiǎn)單，產(chǎn)品純度高，產(chǎn)品收率高。具體實(shí)施方案
[0014]實(shí)施例1，其具體操作為:
[0015]I)先將38.35g碳酸鉀溶于150mL乙醇中，再將20g雙-(對(duì)氟苯基)甲基哌嗪溶于上述溶液中；
[0016]2)然后將9.832g氯乙酸加入到步驟I)獲得的溶液中，充分?jǐn)嚢杈鶆虺苫旌弦海?br>
[0017]3)將步驟2)獲得的混合液置于65°C油浴鍋，回流反應(yīng)16h，減壓蒸干溶劑后再加入150mL蒸餾水，使得固體溶解；
[0018]4)用濃度為lmol/L的鹽酸調(diào)節(jié)步驟3)獲得的溶液pH值為3.0,析出沉淀，過(guò)濾干燥，最終得到21.624g粉末狀固體的雙-(對(duì)氟苯基)甲基哌嗪縮乙酸，產(chǎn)率為90%。
[0019]實(shí)施例2，其具體操作為:
[0020]I)先將38.55g碳酸鉀溶于150mL乙醇中，再將20g雙-(對(duì)氯苯基)甲基哌嗪溶于上述溶液中；
[0021]2)然后將9.884g氯乙酸加入到步驟I)獲得的溶液中，充分?jǐn)嚢杈鶆虺苫旌弦海?br>
[0022]3)將步驟2)獲得的混合液置于75°C油浴鍋，回流反應(yīng)16h，減壓蒸干溶劑后再加入150mL蒸餾水，使得固體溶解；
[0023]4)用濃度為lmol/L的鹽酸調(diào)節(jié)步驟3)獲得的溶液pH值為3.0,析出沉淀，過(guò)濾干燥，最終得到20.436g粉末狀固體的雙-(對(duì)氯苯基)甲基哌嗪縮乙酸，產(chǎn)率為85%。
[0024]實(shí)施例3
[0025]雙_(對(duì)氟苯基)甲基哌嗪仍為20g，將步驟I)中的碳酸鉀改為碳酸鈉，碳酸鈉與雙_(對(duì)氟苯基)甲基哌嗪的摩爾比為4:1，其它步驟及工藝參數(shù)均同實(shí)施例1，產(chǎn)率為65%。
[0026]實(shí)施例4
[0027]雙_(對(duì)氯苯基)甲基哌嗪仍為20g，將步驟I)中的碳酸鉀改為碳酸鈉，碳酸鈉與雙_(對(duì)氯苯基)甲基哌嗪的摩爾比為4:1，其它步驟及工藝參數(shù)均同實(shí)施例2，產(chǎn)率為75%。
[0028]實(shí)施例5
[0029]雙_(對(duì)氟苯基)甲基哌嗪仍為20g，將步驟I)中的碳酸鉀改為碳酸氫鈉，碳酸氫鈉與雙_(對(duì)氟苯基)甲基哌嗪的摩爾比為4:1，其它步驟及工藝參數(shù)均同實(shí)施例1，產(chǎn)率為40%。
[0030]實(shí)施例6
[0031]雙_(對(duì)氯苯基)甲基哌嗪仍為20g，將步驟I)中的碳酸鉀改為碳酸氫鈉，碳酸氫鈉與雙_(對(duì)氯苯基)甲基哌嗪的摩爾比為4:1，其它步驟及工藝參數(shù)均同實(shí)施例1，產(chǎn)率為23%。
【權(quán)利要求】
1.一種雙-(對(duì)鹵苯基)甲基哌嗪縮乙酸的合成方法，其特征在于采用以下步驟: (1)將原料雙-(對(duì)鹵苯基)甲基哌嗪溶于弱堿的乙醇溶液中； (2)然后將步驟(I)獲得的雙_(對(duì)鹵苯基)甲基哌嗪的弱堿乙醇溶液與氯乙酸混合，并充分?jǐn)嚢杈鶆虺苫旌弦海? (3)將步驟(2)獲得的混合液置于65?75°C油浴鍋，回流16h，減壓蒸干溶劑得固體產(chǎn)物，再加入適量的水，使得固體溶解； (4)用鹽酸溶液調(diào)節(jié)步驟(3)獲得的溶液pH值為3.0，析出沉淀，過(guò)濾干燥，得到粉末狀固體的雙_(對(duì)鹵苯基)甲基哌嗪縮乙酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙_(對(duì)鹵苯基)甲基哌嗪縮乙酸的制備方法，其特征在于:步驟(I)中所用的弱堿為碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉無(wú)機(jī)弱堿，雙_(對(duì)鹵苯基)甲基哌嗪與弱堿的摩爾比為1:4，雙-(對(duì)鹵苯基)甲基哌嗪為雙_(對(duì)氟苯基)甲基哌嗪或雙_(對(duì)氯苯基)甲基哌嗪。
3.根據(jù)權(quán)利要求要求I所述的雙_(對(duì)鹵苯基)甲基哌嗪縮乙酸的制備方法，其特征在于:步驟(2)中雙-(對(duì)鹵苯基)甲基哌嗪與氯乙酸的摩爾比為1:1.5。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙_(對(duì)鹵苯基)甲基哌嗪縮乙酸的制備方法，其特征在于:步驟(3)中水的加入量與未蒸前原反應(yīng)液的體積比為1:1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4所述的雙-(對(duì)鹵苯基)甲基哌嗪縮乙酸的制備方法，其特征在于:對(duì)鹵苯基指的是對(duì)氯苯基或?qū)Ψ交?br>
【文檔編號(hào)】C07D295/15GK104262291SQ201410486961
【公開(kāi)日】2015年1月7日 申請(qǐng)日期:2014年9月22日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月22日
【發(fā)明者】錢紹松, 陳志堅(jiān), 孔令萍, 朱海亮 申請(qǐng)人:山東理工大學(xué)