一種制備ml264關(guān)鍵中間體的方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種制備ML264關(guān)鍵中間體的方法，以四氫噻喃-4-酮1,1-二氧化物為起始原料，經(jīng)過一步反應(yīng)合成ML264關(guān)鍵中間體，該方法所用試劑為實(shí)驗(yàn)室常用試劑，且反應(yīng)中關(guān)鍵步驟的還原反應(yīng)在室溫條件下即可進(jìn)行，因此，本發(fā)明所需材料易得、成本低廉，且反應(yīng)操作簡單，易于處理，可以大量獲得ML264關(guān)鍵中間體，以供醫(yī)藥研發(fā)的使用。
【專利說明】-種制備ML264關(guān)鍵中間體的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種制備ML264關(guān)鍵中間體的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] KLF5,又稱為BTEB2和IKLF，屬于KLF家族。它作為一個基本的轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控著 很多重要靶基因，如細(xì)胞周期蛋白B，cyclinDl，F(xiàn)GF-BP以及TOGFA等。KLF5在細(xì)胞周期調(diào) 控，細(xì)胞凋亡，分化和遷移中具有不可或缺的作用。大量研究結(jié)果充分證實(shí)KLF5在在多種 腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)并促進(jìn)腫瘤的增殖，是一個潛在的治療靶標(biāo)。因此在細(xì)胞內(nèi)及動物體內(nèi) 抑制KLF5將有效抑制這些腫瘤細(xì)胞增殖，抑制KLF5的小分子有可能發(fā)展成為新型的抗腫 瘤藥物。
[0003]VincentW.Yang課題組采用超高通量篩選（μHTS)策略，同時在KLF5缺陷IEC-6 結(jié)腸癌細(xì)胞中采用細(xì)胞毒性計數(shù)的篩選方法來排除假陽性結(jié)果，最終發(fā)現(xiàn)并確認(rèn)了一系列 具有KLF5特定活動的小分子化合物庫。研究人員評價了這些苗頭化合物及其類似物，確 定這些小分子的活性，選擇性和作用機(jī)制，建立必要的檢測方法(如免疫印跡，毒性評價， 和細(xì)胞周期的研究)。該團(tuán)隊(duì)最終將工作重點(diǎn)放在其中一類KLF5抑制劑：ML264,編號為 CID510003603,SID117686865,SR-03000002171。ML264 具有較高活性（增殖DLD-I細(xì)胞： IC5tl= 29nM;基于細(xì)胞的熒光素酶檢測：IC5tl = 81nM)。它在ICE-6控制細(xì)胞株中沒有活 性(細(xì)胞毒性的IC5tl > 50μM，100μM，觀察到只有〈50%抑制)。在挑選的47個激酶的檢 測結(jié)果表明。ML264不抑制與KLF5途徑相關(guān)的激酶。Westernblot分析表明，ML264顯著 降低KLF5的表達(dá)。
[0004]ML264的結(jié)構(gòu)式：.：...βI;S ?,其化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不與谷胱甘 Cl' . H 0 肽反應(yīng)，具有適當(dāng)?shù)乃苄裕谛∈?，大鼠和人肝微粒體中很穩(wěn)定，具有良好的類藥性， 且不抑制CYP酶。由于其高活性和選擇性，ML264是一個很好的先導(dǎo)化合物，可用于 原位研究，闡明KLF5在細(xì)胞增殖和腸上皮細(xì)胞腫瘤形成的調(diào)節(jié)作用。但是這類化合 物仍然有待進(jìn)一步研究的地方：其中砜基結(jié)構(gòu)片段合成非常困難，合成過程如下所示：
【權(quán)利要求】
1. 一種制備ML264關(guān)鍵中間體的方法，其特征在于：以四氫噻喃-4-酮1，1-二氧化物 為起始原料，經(jīng)一步反應(yīng)制得ML264關(guān)鍵中間體：
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備ML264關(guān)鍵中間體的方法，其特征在于：包括以下步驟： (1) 將四氫噻喃-4-酮1，1-二氧化物與三乙酰氧基硼氫化鈉溶解于有機(jī)溶劑中，室溫 下加入催化劑，混勻后再繼續(xù)攪拌反應(yīng)48小時，得到淡黃色液體； (2) 在淡黃色液體中加入飽和碳酸氫鈉溶液，然后加入萃取劑； (3) 經(jīng)旋干得粗產(chǎn)物； (4) 粗產(chǎn)物經(jīng)過柱、旋干，得到高純度的ML264關(guān)鍵中間體。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備ML264關(guān)鍵中間體的方法，其特征在于：所述的有機(jī)溶 劑為甲胺的甲醇溶液。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備ML264關(guān)鍵中間體的方法，其特征在于：所述的催化劑 為乙腈、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備ML264關(guān)鍵中間體的方法，其特征在于：所述的萃取劑 為二氯甲烷、甲醇和水的混合液。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備ML264關(guān)鍵中間體的方法，其特征在于：過柱所用的有 機(jī)溶劑為二氯甲烷、甲醇和氨水的混合液。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的制備ML264關(guān)鍵中間體的方法，其特征在于：二氯甲烷 與甲醇的體積比為10:1。
【文檔編號】C07D335/02GK104262322SQ201410463337
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2014年9月12日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月12日
【發(fā)明者】陳海軍, 鄭小梅, 王旋旋, 胡子旋, 高瑜 申請人:福州大學(xué)