生產(chǎn)光學活性、外消旋薄荷醇的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種由商業(yè)上廉價易得的原料檸檬醛開始生產(chǎn)薄荷醇，具體是生產(chǎn)光學活性的基本對映體和非對映體純L-薄荷醇以及外消旋薄荷醇的特別經(jīng)濟完全的方法。該方法包括如下步驟：a.1)催化氫化橙花醛和/或香葉醛而得到香茅醛，b.1)在酸性催化劑存在下將香茅醛環(huán)化成異胡薄荷醇，c.1)通過結晶提純異胡薄荷醇和d.1)催化氫化異胡薄荷醇而形成薄荷醇。
【專利說明】生產(chǎn)光學活性、外消旋薄荷醇的方法
[0001] 本申請是申請?zhí)枮?00880125808. 5、申請日為2008年11月13日、發(fā)明名稱為"生 產(chǎn)光學活性、外消旋薄荷醇的方法"的專利申請的分案申請。
[0002] 本發(fā)明涉及一種由工業(yè)規(guī)模上廉價易得的原料檸檬醛開始生產(chǎn)薄荷醇，具體是生 產(chǎn)光學活性的基本對映體和非對映體純L-薄荷醇以及外消旋薄荷醇的總體上特別經(jīng)濟的 方法。具體而言，本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)光學活性的基本對映體純薄荷醇和外消旋薄荷醇同 時基本避免不需要的廢物和副產(chǎn)物的方法。
[0003] 考慮到其眾所周知的清涼特性，薄荷醇，具體為左旋對映體L-(-)_薄荷醇是經(jīng)濟 上最重要的合成香料之一。光學活性薄荷醇的需求量估計在全世界范圍內為約16 500噸， 并且一直主要由天然源，例如通過由天然油，尤其是由薄荷（Mentha arvensis)壓榨的油在 低溫下結晶L-薄荷醇而滿足。因此，如此得到的薄荷醇的可得性和質量高度依賴于年產(chǎn) 量的波動并因此依賴于難以預測的氣候因素，這可能對所述原料的價格穩(wěn)定性具有不利影 響。此外，全世界范圍內高度需要良好質量的外消旋薄荷醇；這通常在對特定應用看似合適 時因其價格更低而使用。
[0004] 合成外消旋或光學活性的薄荷醇的方法長久以來對本領域熟練技術人員而言是 已知的且例如詳細描述于"Mint :the genus mentha"，R. Hopp和B.M.Lawrence，CRC Press， Taylor&Francis Group, 2007,第371-397頁中。生產(chǎn)薄荷醇的已知方法或者得到外消旋 薄荷醇或者得到光學活性的薄荷醇，其中光學活性的薄荷醇由可以光學活性形式得自天然 源的原料部分合成得到。此外，存在一種由月桂烯開始生產(chǎn)L-薄荷醇的方法，首先將月 桂烯轉化成烯胺，然后進行不對稱異構化，例如如"Catalytic Asymmetric Synthesis"， S.Akutagawa，K.Tani，Wiley-VCH，2000，第 3 章，第 145-161 頁和 S.Otsuka，K.Tani， Synthesisl992,665-680 所述。
[0005] 對映體選擇性合成L-薄荷醇的一個目的在于以高對映體純度提供該化合物。此 時在生產(chǎn)薄荷醇的全對映體選擇性合成方法情況下，一種對映體優(yōu)于另一種對映體得到 的程度由該反應的不對稱誘導確定，在此過程中形成第一不對稱碳原子，即所謂的手性源 (chirogenic)狀態(tài)。
[0006] 在以工業(yè)規(guī)模進行合成的情況下，這些手性源階段或反應是優(yōu)選的，其中使用對 映體選擇性催化劑。從經(jīng)濟角度看，這些通常顯著優(yōu)于使用化學計量的手性助劑的同樣可 能的反應。在優(yōu)選進行的對映體選擇性催化反應的情況下，不對稱誘導的程度由手性催化 劑體系的效率決定并且因此對特定催化劑和在每種情況下選擇的反應條件而言是固定的。 結果在以工業(yè)規(guī)模進行的方法中除了因不完全對稱誘導形成的外消旋薄荷醇外形成光學 活性的薄荷醇的比例也是固定的，并且僅能通過更換催化劑體系（這是復雜的）或通過改 變反應條件而調節(jié)。這二者僅能以顯著的成本進行，尤其是在以工業(yè)規(guī)模進行的反應情況 下。
[0007] 針對該背景，本發(fā)明的目的是提供一種可以以需求引導的可變量生產(chǎn)光學活性的 薄荷醇，優(yōu)選L-薄荷醇和外消旋薄荷醇的方法，無需更換對映體選擇性催化劑體系和/或 無需改變反應條件并且沒有過量獲得產(chǎn)物中的一種。該方法應適合以工業(yè)規(guī)模進行的反應 且允許使用易得的廉價原料。此外，該方法應以小的總步驟數(shù)產(chǎn)生高的總產(chǎn)率。此外，在手 性源反應步驟過程中，應使用廉價和易得的對映體選擇性催化劑體系。
[0008] 該目的根據(jù)本發(fā)明通過提供一種生產(chǎn)薄荷醇的方法實現(xiàn)，該方法包括如下步驟：
[0009] a. 1)催化氫化橙花醛和/或香葉醛而得到香茅醛，
[0010] b. 1)在酸性催化劑存在下環(huán)化香茅醛而得到異胡薄荷醇，
[0011] c. 1)通過結晶提純異胡薄荷醇，和
[0012] d. 1)催化氫化異胡薄荷醇而得到薄荷醇。
[0013] 實施本發(fā)明方法的原料是α，β -不飽和醒一式（II)的橙花醛：
[0014]
【權利要求】
1. 一種生產(chǎn)薄荷醇的方法,包括如下步驟： a. 1)催化氫化橙花醛和/或香葉醛而得到香茅醛， b. 1)在酸性催化劑存在下環(huán)化香茅醛而得到異胡薄荷醇， c. 1)通過結晶提純異胡薄荷醇，和 d. 1)催化氫化異胡薄荷醇而得到薄荷醇。
2. 根據(jù)權利要求1的方法，用于生產(chǎn)光學活性薄荷醇，包括如下步驟： a. 2)不對稱催化氫化橙花醛和/或香葉醛而得到光學活性香茅醛， b. 2)在酸性催化劑存在下環(huán)化光學活性香茅醛而得到光學活性異胡薄荷醇， c. 2)通過結晶提純光學活性異胡薄荷醇，和 d. 2)催化氫化光學活性異胡薄荷醇而得到光學活性薄荷醇。
3. 根據(jù)權利要求1或2的方法，用于生產(chǎn)光學活性薄荷醇和外消旋或對映體貧含的薄 荷醇，包括如下步驟： a. 3)不對稱催化氫化橙花醛和/或香葉醛而得到對映體過量為70-99 %的光學活性香 茅醛， b. 3)在酸性催化劑存在下環(huán)化光學活性香茅醛而得到光學活性異胡薄荷醇， c. 3)通過結晶提純光學活性異胡薄荷醇而得到對映體富集的異胡薄荷醇和外消旋或 對映體貧含的異胡薄荷醇，和 d. 3)催化氫化對映體富集的光學活性異胡薄荷醇而得到光學活性薄荷醇并催化氫化 外消旋或對映體貧含的異胡薄荷醇而得到外消旋或對映體貧含的薄荷醇。
4. 根據(jù)權利要求1-3中任一項的方法，用于生產(chǎn)L-(-)_薄荷醇，包括如下步驟： a. 4)不對稱催化氫化橙花醛而得到D-(+)-香茅醛， b. 4)在酸性催化劑存在下環(huán)化D-(+)-香茅醛而得到L-(-)-異胡薄荷醇， c. 4)通過結晶提純L-(-)-異胡薄荷醇，和 d. 4)催化氫化L-(-)_異胡薄荷醇而得到L-(-)_薄荷醇。
5. 根據(jù)權利要求1-4中任一項的方法，用于生產(chǎn)對映體富集的L-(-)_薄荷醇和外消旋 或對映體貧含的薄荷醇，包括如下步驟： a. 5)不對稱催化氫化橙花醛而得到對映體過量為80-99%的D-(+)-香茅醛， b. 5)在酸性催化劑存在下環(huán)化D- (+)-香茅醛而得到L-(-)-異胡薄荷醇， c. 5)通過結晶提純L-(-)_異胡薄荷醇而得到對映體富集的L-(-)_異胡薄荷醇和外消 旋或對映體貧含的異胡薄荷醇，和 d. 5)催化氫化對映體富集的L-(-)-異胡薄荷醇而得到對映體富集的L-(-)-薄荷醇并 催化氫化外消旋或對映體貧含的異胡薄荷醇而得到外消旋或對映體貧含的薄荷醇。
6. 根據(jù)權利要求1-5中任一項的方法，額外包括蒸餾分離包含香葉醛和橙花醛的混合 物以得到富集或純香葉醛或橙花醛作為步驟〇)。
7. 根據(jù)權利要求6的方法，其中蒸餾分離包含香葉醛和橙花醛的混合物以通過從包含 橙花醛和香葉醛的物質混合物中蒸餾取出橙花醛而以純或富集形式生產(chǎn)橙花醛的連續(xù)方 法形式進行，其中蒸餾取出在具有80-200塊理論塔板和一個或多個側出料點的間壁塔或 兩個熱偶合形式的蒸餾塔互連中在5-200毫巴的絕對操作壓力下進行。
8. 根據(jù)權利要求6或7的方法，其中將檸檬醛用作包含香葉醛和橙花醛的混合物。
9. 根據(jù)權利要求2-8中任一項的方法，其中根據(jù)步驟a)在氫氣和具有至少一個光學活 性膦配體的手性過渡金屬催化劑存在下進行橙花醛和/或香葉醛的不對稱催化氫化。
10. 根據(jù)權利要求2-9中任一項的方法，其中根據(jù)步驟a)的不對稱催化氫化在可溶于 反應混合物中且具有至少一個一氧化碳配體的光學活性過渡金屬催化劑存在下進行，其中 所述催化劑用包含一氧化碳和氫氣的氣體混合物預處理和/或不對稱氫化在額外供入反 應混合物中的一氧化碳存在下進行。
11. 根據(jù)權利要求1-10中任一項的方法，其中根據(jù)步驟b)的環(huán)化在路易斯酸性含鋁催 化劑存在下進行。
12. 根據(jù)權利要求1-11中任一項的方法，其中根據(jù)步驟b)的環(huán)化在二芳基苯氧基鋁化 合物作為催化劑存在下進行，所述化合物可以通過使式（I)的雙（二芳基苯酚）配體與式 (XIV)的鋁化合物和/或式（XV)的鋁化合物反應而得到： 其中
Ai^Ai^Ar3、Ar4相同或不同且在每種情況下相互獨立地為具有6-15個碳原子的芳基 或具有2-15個碳原子的雜芳基，所述基團可以任選在每種情況下帶有1-7個選自取代基 C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C 1-C6烷氧基、C7-C12芳烷基、齒素、-SiR 5aR6aR7a、取代或未取代 C6-Cltl芳基、-NR8aR9a、-SR ltla和-NO2的相同或不同取代基， R1、R2、R3、R4相同或不同且在每種情況下相互獨立地為氫、C「C 6烷基、C「C6全氟烷基、 C1-C6烷氧基、C7-C12芳烷基、鹵素、-SiR 5bR6bR'取代或未取代C6-Cltl芳基、-NR 8bR9b、-SRltlb和 /或-NO2，并且R 1或R2和/或R3或R4可以與A -起形成芳族或非芳族環(huán)，和 A (1)為具有1-25個碳原子的直鏈或支化和/或環(huán)狀烴基，該基團可以是飽和或單-或 多不飽和和/或部分芳族的且可以任選具有一個或多個選自雜原子0、S和NR11的相同或 不同雜原子和/或一個或多個選自官能基團C(O)、S(0)和S(O) 2的相同或不同官能基團并 且可以任選帶有一個或多個選自取代基C1-C6烷基、C 1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C ltl酰 氧基、C「C12芳烷基、齒素、-SiRH'取代或未取代C6-C ltl芳基、取代或未取代C2-Cltl雜芳 基、-NR8c;R 9c;、-SR1' -N02、C「C12?；虲1-Cltl羧基的相同或不同取代基，或 (2)為具有6-15個碳原子的芳基或具有2-15個碳原子的雜芳基，所述基團可以任選 在每種情況下帶有1-5個選自取代基C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C 1-C6烷氧基、C7-C12芳烷 基、鹵素、-SiR 5dR6dR'取代或未取代C6-Cltl芳基、-NR 8dR9d、SRltld和NO2的取代基，或 ⑶為選自基團 _〇_、_S-、-N(R n)-、-S(0)-、-C(0) -、-S(0)2-、-P(R n)-、-(Rn) P (0)-和-Si (R12R13)的官能基團或雜原子， 其中基團 R5a、R6a、R' R8a、R9a、R1Qa-R5d、R6d、R 7d、R8d、R9d、Ricid 和 R11-R13 在每種情況下相互 獨立地為C1-C6烷基、C7-C12芳烷基和/或取代或未取代的C 6-Cltl芳基，以及基團R8a和R9a、 R8b和R9b、R8e和R9\ R8d和R9d可以在每種情況下相互獨立地一起還形成具有2-8個碳原子 的環(huán)狀烴基，該烴基可以具有一個或多個選自基團〇、S和NR lla的相同或不同雜原子，并且 Rlla可以具有對R11所給含義， (R14)3_pA1Hp (XIV), 其中 Al為錯，和 R14為具有1-5個碳原子的支化或未支化烷基，和 P為〇或1-3的整數(shù)， MAlH4 (XV), 其中 Al為錯，和 M為鋰、鈉或鉀。
13. 根據(jù)權利要求12的方法，其中根據(jù)步驟b)的環(huán)化在二芳基苯氧基鋁化合物作為 催化劑存在下進行，所述化合物可以通過使式（Ia 2-3)的雙（二芳基苯酚）配體與式（XIV) 的鋁化合物和/或式（XV)的鋁化合物反應而得到：
14. 根據(jù)權利要求1-13中任一項的方法，其中所得異胡薄荷醇通過蒸餾提純，其中所 述提純在具有30-200塊理論塔板和一個或多個側出料點的間壁塔中在10-500毫巴的絕對 操作壓力下進行。
15. 根據(jù)權利要求1-14中任一項的方法，其中根據(jù)步驟c)的異胡薄荷醇提純以熔體結 晶形式進行。
16. 根據(jù)權利要求15的方法，其中所述熔體結晶以靜態(tài)層狀結晶形式進行。
17. 根據(jù)權利要求1-16中任一項的方法，其中根據(jù)步驟d)的催化氫化以通過如下方式 生產(chǎn)式（XXIV)的外消旋或光學活性薄荷醇的方法形式進行：
在氫氣和催化劑存在下催化氫化式（XX)的外消旋或光學活性異胡薄荷醇：
所述催化劑包含： -30-70重量％鎳的含氧化合物，以NiO計算， -15-45重量％鋯的含氧化合物，以ZrO2計算， -5-30重量％銅的含氧化合物，以CuO計算，和 -0. 1-10重量％鑰的含氧化合物，以MoO3計算， 其中重量％數(shù)據(jù)基于干燥的未還原催化劑。
18. 根據(jù)權利要求1-17中任一項的方法，其中所得光學活性和/或外消旋薄荷醇通過 在額外的步驟e)過程中蒸餾而提純。
19. 根據(jù)權利要求18的方法，其中外消旋和/或光學活性薄荷醇的蒸餾提純通過從包 含外消旋或光學活性薄荷醇和薄荷醇非對映體的物質混合物中蒸餾取出光學活性或外消 旋薄荷醇而進行，其中所述取出在具有50-300塊理論塔板和一個或多個側出料點的間壁 塔中在5-500毫巴的絕對操作壓力下進行。
【文檔編號】C07C35/12GK104211566SQ201410347367
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2008年11月13日 優(yōu)先權日:2007年11月30日
【發(fā)明者】G·海德里希, G·格拉拉, M·勞爾斯, J·施密特-來托夫, K·埃貝爾, W·克勞斯, S·奧蘭施拉格, C·耶克爾, M·弗里德里克, E·J·伯格納, N·卡沙尼-設拉子, R·帕切洛 申請人:巴斯夫歐洲公司