一種碘帕醇的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種化學(xué)藥的制備方法，具體是指一種制備碘帕醇的新路線。本發(fā)明是首先將化合物(Ⅱ)通過與(S)-2-(烷氧基)丙酰氯發(fā)生?；磻?yīng)生成中間產(chǎn)物(Ⅲ)，再在催化劑存在下，中間產(chǎn)物(Ⅲ)通過與碘化試劑反應(yīng)制備化合物(Ⅳ)；然后在堿性條件下將化合物(Ⅳ)與H2NR4發(fā)生酰胺化反應(yīng)以獲得化合物(Ⅴ)，最后在在堿性條件下，除去式(Ⅴ)中所有的酰基得到碘帕醇(Ⅰ)。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是反應(yīng)路線新穎，反應(yīng)條件溫和，通過本發(fā)明所進(jìn)行的生產(chǎn)，可以有效提高收率，而且生產(chǎn)成本較低，具有較大的工業(yè)化應(yīng)用價(jià)值。
【專利說明】一種碘帕醇的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種制備碘帕醇的新路線，即一種從相應(yīng)的5-取代的氨基間苯二甲 酸衍生物開始來制備碘帕醇（即（S)_N，Ν'-雙[2-羥基-1-(羥甲基）乙基]-5-[(2-羥 基-1-氧代丙基）氨基]-2, 4, 6-三碘-1，3-苯二甲酰胺）的新路線。
【背景技術(shù)】
[0002] 碘帕醇，結(jié)構(gòu)式如下，是一種非離子型水溶性造影劑，由于含碘量高，使X射線衰 減從而達(dá)到造影顯像目的，適用于血管內(nèi)注射用的X射線造影。臨床上碘帕醇用于各種血 管造影，如腦血管造影，心血管造影等。
[0003]
【權(quán)利要求】
1. 一種碘帕醇的制備方法，其中碘帕醇的結(jié)構(gòu)式如（I )所示；
其特征在于，包括如下步驟： a) 化合物（II)通過與（S)-2-(烷氧基）丙酰氯發(fā)生?；磻?yīng)，制備得到化合物（III)，
其中（S)-2-(烷氧基）丙酰氯為式（VI)
其中&，R2獨(dú)立地選自羧基（-COOH)，酰氯（-C0C1)，羧酸酯基（_COOR5)，R 3, R5代表 (C1-C4)低級烷烴基； b) 通過化合物（III )，在催化劑存在下，采用碘化試劑制備化合物（IV )
其中&，R2, R3與步驟a)中所定義一致； c) 在堿性條件下與H2NR4發(fā)生酰胺化反應(yīng)以獲得化合物（V )
其中R3與步驟b)中所定義一致，R4選自式A、式B兩個(gè)基團(tuán)中的一個(gè)：
其中R6是氫原子、（C1-C4)低級烷烴基或（C1-C4)低級烷氧基；R7是氫原子、（C1-C4) 低級烷烴基或（C1-C4)低級烷氧基；以及R8，R9獨(dú)立地選自甲?；⒁阴；?、丙酰基、丁酰基、 戊酰基、三氟乙酰基、三氯乙?；⒈郊柞；? d)堿性條件下，除去化合物（V )中的酰基得到碘帕醇（I );若&是六基團(tuán)時(shí)，首先 在酸性條件下解離環(huán)保護(hù)，再在堿性條件下脫除其他保護(hù)基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，其中所述的步驟a)中的?；^程是將化 合物（II )溶解在惰性偶極非質(zhì)子溶劑中，〇°C-2(TC條件下，將（S)-2-(烷氧基）丙酰氯逐 漸加入反應(yīng)系統(tǒng)中，于20°C -65°C反應(yīng)溫度下，充分反應(yīng)3?24h，然后濃縮溶劑，殘余物倒 入冰水中，析出，過濾得化合物（III);其中化合物（II )與（S)-2-(烷氧基）丙酰氯的反 應(yīng)摩爾比為1:1?5,化合物（II)與溶劑的質(zhì)量比為1:1?5。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的惰性偶極非質(zhì)子溶劑為N，N-二甲基 乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、四氫呋喃、乙腈、六甲基磷酰胺（HMPA) 或其混合物；所述的化合物（II )中的&，1?2獨(dú)立地選自羧基（-COOH)，酰氯（-C0C1)，羧酸 酯基（_COOR 5)，R3, R5代表（C1-C4)低級烷烴基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟b)中的化合物（III)與碘化試劑 反應(yīng)摩爾比為1:1?3. 5,同時(shí)加入酸性試劑調(diào)節(jié)pH呈酸性，于50°C _95°C，充分反應(yīng)4-8h。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述所述步驟b)碘化試劑采用一氯化碘溶 液、NaICl2或KIC1 2溶液，且化合物（III)與碘化試劑反應(yīng)摩爾比為1:1?3. 5 ;根據(jù)權(quán)利要 求1所述的方法，其特征在于所述步驟b)中的碘化試劑為單質(zhì)碘與氧化劑的混合物，所述 氧化劑為碘酸、高碘酸、碘酸鹽、高碘酸鹽、過硫酸鉀、或雙氧水，且化合物（III )、單質(zhì)碘、氧 化劑的反應(yīng)摩爾比為1:1?3. 5:1?3. 5 ;同時(shí)加入酸性試劑調(diào)節(jié)PH呈酸性，于50°C _95°C 反應(yīng)溫度下充分反應(yīng)4-8h ;其溶劑為去離子水、C1-C4的低級醇、或C1-C6的烷基醚，或所述 有機(jī)溶劑與水的混合物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于所述的酸性試劑為醋酸、鹽酸、硫酸、磷酸、 硝酸、三氧化硫、或所述酸的混合物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述催化試劑選自BF3 · OEt、MeS03H、或 F3CS03H。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟c)所述的酰胺化反應(yīng)是將化合 物（IV)溶于有機(jī)溶劑中，加入堿，分批加入H 2NR4,于KTC-6(TC反應(yīng)溫度下，充分反應(yīng)5? l〇h，濃縮得粗品，然后重結(jié)晶得化合物（V );其中化合物（IV)與H2NR4反應(yīng)摩爾比為 1:2?3;化合物（IV)與溶劑的質(zhì)量比為1:1?5。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于所述的溶劑為低級醇，二醇單烷基醚，環(huán) 狀、直鏈或者支鏈烷基醚，或惰性偶極非質(zhì)子溶劑；所述低級醇為叔丁醇、或仲丁醇；所述 二醇單烷基醚為2-甲氧基乙醇、或2-乙氧基乙醇；所述環(huán)狀、直鏈或支鏈烷基醚為1，4-二 氧六環(huán)、二甘醇二甲醚、或甲基叔丁基醚；所述惰性偶極非質(zhì)子溶劑是N，N-二甲基乙酰胺、 N，N-二甲基甲酰胺、或1-甲基-2-吡咯烷酮。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述步驟c)中的方法，加入有機(jī)堿或無機(jī) 堿調(diào)節(jié)pH至堿性；其中有機(jī)堿是三乙胺、或三正丁胺；無機(jī)堿是Li20、Na20、K20、Li0H、Na0H、 或 KOH。
【文檔編號】C07C237/46GK104098484SQ201410347089
【公開日】2014年10月15日 申請日期:2014年7月21日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月21日
【發(fā)明者】邊高峰, 張 誠, 劉西敬, 鄭增英 申請人:杭州杜易科技有限公司, 浙江工業(yè)大學(xué)