阿加曲班中間體酰胺化物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及阿加曲班中間體酰胺化物的制備方法，特別是(2R，4R)-1-[NG-硝基-N2-(3-甲基-8-喹啉磺?；?-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的制備方法，通過將原工藝中的四氫呋喃替換為氯仿或者二氯甲烷，很好的解決生產(chǎn)過程中的水分控制問題，保證反應(yīng)的正常進(jìn)行，避免了零批號的出現(xiàn)，溶劑易回收利用，反應(yīng)條件溫和，目標(biāo)物(2R，4R)-1-[NG-硝基-N2-(3-甲基-8-喹啉磺?；?-L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的純度由原工藝的79％提高到了96％以上，大大提高產(chǎn)物的純度，為大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)提供經(jīng)濟(jì)可行的工藝路線。
【專利說明】阿加曲班中間體酰胺化物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬化學(xué)工程合成【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種阿加曲班中間體酰胺化物（2R， 4R)-1-[Ne-硝基-N2-(3-甲基-8-喹啉磺?；?L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的 制備方法。 技術(shù)背景
[0002] 阿加曲班（argatroban)是由左旋精氨酸衍生而來的低分子凝血酶抑制劑，是目 前為止世界上批準(zhǔn)的用于急性缺血性腦卒中治療的唯一合成藥物（US4101653)。阿加曲 班的化學(xué)名稱為：（2R，4R)-4-甲基-1-[N-((R，S)-3-甲基-1，2,3,4-四氫-8-喹啉磺酰 基）-L-精氨?；鵠-2-哌啶羧酸一水合物，結(jié)構(gòu)式見下式。
[0003]
【權(quán)利要求】
1. 阿加曲班中間體（2R，4R) -1- [Ne-硝基-N2- (3-甲基-8-喹啉磺酰基）-L-精氨 酰]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的制備方法，其特征是溶劑采用氯仿或二氯甲烷。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征是步驟如下： (1) 室溫下，將氯仿或二氯甲烷溶劑加入反應(yīng)釜中，投入N2-(3-甲基-8-喹啉磺酰 基）-NG-硝基-L-精氨酸，降溫至-30?-50°C，攪拌使之充分混合后，成懸濁溶液； (2) 保溫加入三氯氧磷，攪拌反應(yīng)2-5小時； ⑶經(jīng)薄層色譜法檢測，反應(yīng)完全，原料點(diǎn)消失后，加入（2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸 乙酯保溫攪拌1-3小時； (4)反應(yīng)完畢加入Na2C03溶液中和，調(diào)節(jié)pH至7-8,用氯仿溶液萃取，分離得下層 氯仿有機(jī)相；有機(jī)相層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮可得到白色固體（2R，4R)-l-[Ne-硝 基-N 2-(3-甲基-8-喹啉磺?；?L-精氨酰]-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯產(chǎn)物。
3. 如權(quán)利要求2所述的方法，其特征是Na2C03溶液質(zhì)量濃度為10%。
4. 如權(quán)利要求2所述的方法，其特征是N2- (3-甲基-8-喹啉磺酰基）-N"-硝基-L-精 氨酸與溶劑氯仿或二氯甲烷的摩爾比為1:20?30。
5. 如權(quán)利要求2所述的方法，其特征是的N2-(3-甲基-8-喹啉磺?；?Ne-硝基-L-精 氨酸與三氯氧磷的摩爾比為1:2. 5?3。
6. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征是N2- (3-甲基-8-喹啉磺酰基）-N"-硝基-L-精 氨酸與（2R，4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的摩爾比為1:1. 5?2。
【文檔編號】C07K1/02GK104059125SQ201410280802
【公開日】2014年9月24日 申請日期:2014年6月20日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月20日
【發(fā)明者】王悅偉, 張士欣, 汪洋, 賈憲勇, 劉麗葳, 習(xí)朋彥, 尹秋響, 龔俊波, 任日菊 申請人:天津市亨必達(dá)化學(xué)合成物有限公司, 天津大學(xué)