一種頭孢卡品二異丙胺鹽的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種頭孢卡品二異丙胺鹽的制備方法，包括以下步驟：（1）頭孢卡品側(cè)鏈酸2在?；噭㏒OCl2及縛酸劑三乙胺存在下，得到?；?；（2）?；?與7-HACA原料4在三乙胺及催化劑4-二甲氨基吡啶存在下，得到縮合產(chǎn)物5；（3）縮合產(chǎn)物5與氯磺酸異腈酸酯反應(yīng)，得到3位氨?；セ衔?；（4）化合物6與二異丙基胺成鹽得到頭孢卡品二異丙胺鹽1。本發(fā)明采用二氯亞砜做?；噭?，用三乙胺做縛酸劑，降低了成本；在步驟（2）中加入催化劑量的4-二甲氨基吡啶，使得反應(yīng)進(jìn)行的更為完全，縮短了反應(yīng)的時間，整個路線操作簡便，便于規(guī)?；a(chǎn)。
【專利說明】—種頭孢卡品二異丙胺鹽的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種頭孢卡品酯關(guān)鍵中間體頭孢卡品二異丙胺鹽的制備方法，屬于頭孢類抗生素藥物【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]頭孢卡品酯，化學(xué)名:7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)_2_戊烯酰胺基]_3_氨甲酰氧甲基-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯，CAS登記號為105889-45-0。頭孢卡品酯是由日本鹽野義公司開發(fā)的新型頭孢菌素類抗生素，于1997年以Flomox的商品名首次上市，為第三代可口服頭孢類抗生素。主要適用于敏感菌所致的呼吸道感染如肺炎、支氣管炎、咽喉炎、扁桃體炎等；中耳炎；鼻竇炎；尿路感染如淋病、腎盂腎炎、膀胱炎；皮膚與皮膚組織感染等；膽道感染等。
[0003]頭孢卡品(Cefcapene)是制備頭孢卡品酯鹽酸鹽一水合物的一個中間體，在W02008155615,CN101717344以及CN100361996等文獻(xiàn)中，該中間體或以游離酸或以其無機鹽(常為鈉鹽、鉀鹽)的形式存在，但在形成無機鹽的過程或其游離酸為后續(xù)酯化需要加入無機堿制備無機鹽時，頭孢烯羧酸母核結(jié)構(gòu)在無機強堿性環(huán)境下易遭到破壞，造成收率低、產(chǎn)品質(zhì)量差，因此在頭孢卡品酯制備過程中應(yīng)盡量避免使用無機強堿。
[0004]頭抱卡品二異丙胺鹽化學(xué)名為:(6R, 7R) _7_ [ [ (Z) ~2~ (2_叔丁氧擬基氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰]氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二異丙胺鹽。CN102775425提供了一種頭孢卡品二異丙胺鹽的一鍋煮制備方法，但該專利文獻(xiàn)中并沒有報道該中間體的純度，并且由于一鍋法反應(yīng)，造成大量的副產(chǎn)物，很難符合醫(yī)藥中間體的要求。文獻(xiàn)(J.-A.Jiang, et.al, Synthesis 2012, 44,207 - 214)也報道了該化合物的制備方法，用到大量的二異丙胺和甲磺酰氯，雖然反應(yīng)進(jìn)行的較為完全，但成本較高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0005]本發(fā)明提供了一種頭孢卡品二異丙胺鹽的制備方法，本發(fā)明提供的頭孢卡品二異丙胺鹽的制備方法，采用如下技術(shù)方案:
(1)頭孢卡品側(cè)鏈酸2在酰化試劑SOCl2及縛酸劑三乙胺存在下，得到?；?；
(2)酰化物3與7-HACA原料4在三乙胺及催化劑4-二甲氨基吡啶存在下，得到縮合產(chǎn)物5 ;
(3)縮合產(chǎn)物5與氯磺酸異腈酸酯反應(yīng)，得到3位氨?；セ衔?；
(4)化合物6與二異丙基胺成鹽得到頭孢卡品二異丙胺鹽1，反應(yīng)路線如下:
【權(quán)利要求】
1.一種頭孢卡品二異丙胺鹽的制備方法，其特征在于包括以下步驟: (O頭孢卡品側(cè)鏈酸2在?；噭㏒OCl2及縛酸劑三乙胺存在下，得到?；? ； (2)?；?與7-HACA原料4在三乙胺及催化劑4-二甲氨基吡啶存在下，得到縮合產(chǎn)物5 ; (3)縮合產(chǎn)物5與氯磺酸異腈酸酯反應(yīng)，得到3位氨酰基酯化合物6； (4)化合物6與二異丙基胺成鹽得到頭孢卡品二異丙胺鹽I;
2.如權(quán)利要求1所述的頭孢卡品二異丙胺鹽的制備方法，其特征在于，步驟(1)和步驟(2)可以進(jìn)行一鍋煮反應(yīng)。
3.如權(quán)利要求1所述的頭孢卡品二異丙胺鹽的制備方法，其特征在于，步驟(1)、步驟(2)、步驟(3)和步驟(4)可以進(jìn)行一鍋煮反應(yīng)。
4.如權(quán)利要求1所述的頭孢卡品二異丙胺鹽的制備方法，其特征在于，步驟(1)的溶劑為二氯甲烷，反應(yīng)溫度為-15-10°C，反應(yīng)時間為1-3小時，所用原料2與二氯亞砜以及三乙胺的摩爾比為:1:1.(Tl.2: 1.(Tl.2。
5.如權(quán)利要求1所述的頭孢卡品二異丙胺鹽的制備方法，其特征在于，步驟(2)所用溶劑為二氯甲烷，反應(yīng)溫度為-15-10°C，反應(yīng)時間為1-3小時，所用?；?、7-HACA原料4、三乙胺及4-二甲氨基吡啶的摩爾比為:1:1.(Tl.2: 1.(Tl.2:0.05~0.1。
6.如權(quán)利要求1所述的頭孢卡品二異丙胺鹽的制備方法，其特征在于，步驟(3)所用溶劑為 二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈中的一種或多種。
7.如權(quán)利要求6所述的頭孢卡品二異丙胺鹽的制備方法，其特征在于，步驟(3)所用溶劑為二氯甲烷。
8.如權(quán)利要求1所述的頭孢卡品二異丙胺鹽的制備方法，其特征在于，步驟(3)反應(yīng)溫度為-20-15°C，反應(yīng)時間為1-8小時，所用原料5與氯磺酸異腈酸酯的摩爾比為:1:1.(T l.2。
【文檔編號】C07C209/00GK104072518SQ201410270816
【公開日】2014年10月1日 申請日期:2014年6月18日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月18日
【發(fā)明者】姚輝濤, 劉凡磊 申請人:威海昊同醫(yī)藥科技有限公司