一種鹽酸厄洛替尼b型晶的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種適合工業(yè)化生產(chǎn)鹽酸厄洛替尼B型晶的合成方法。以2-氨基-4,5-二-（2-甲氧基乙氧基）-苯甲酸乙酯鹽酸鹽為原料，經(jīng)關(guān)環(huán)得到6,7-二-（2-甲氧基乙氧基）-3,4-二氫喹唑啉-4-酮，直接氯化得到的產(chǎn)物在甲醇水混合溶劑中與3-氨基苯乙炔進行反應(yīng)，反應(yīng)完成后經(jīng)降溫析晶即可得到成品鹽酸厄洛替尼B型晶。與現(xiàn)有技術(shù)比，本發(fā)明方案操作簡便易行，不需要晶型轉(zhuǎn)化的步驟，得到的產(chǎn)品晶型單一、穩(wěn)定，純度高，適宜于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種鹽酸厄洛替尼B型晶的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種鹽酸厄洛替尼B型晶的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]鹽酸4- (3-乙炔基苯基氨基)-6，7- 二甲氧乙氧基喹唑啉(鹽酸厄洛替尼，Erlotinib Hydrochloride,商品名:特羅凱，Tarceva)是美國OSI制藥公司(0SIPharmaccuticals)開發(fā)的4-氨苯基喹唑啉類口服抗腫瘤藥,美國FDA于2004年11月18日首次批準(zhǔn)上市。鹽酸厄洛替尼表皮生長因子(EGFR)酪氨酸激酶的選擇性抑制劑，該酶通常表達與上皮來源的實體瘤。對于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨礙腫瘤的生長，轉(zhuǎn)移和血管生成，并增加腫瘤細(xì)胞的凋亡，多項臨床研究表明其療效確切，毒副作用小，可以顯著地提高人的生存質(zhì)量，延長生存期。對于目前臨床主要用于非小細(xì)胞肺癌的治療。其與吉西他濱聯(lián)合，是局部晚期，不可切除或轉(zhuǎn)移性胰腺癌的一線療法。
【權(quán)利要求】
1.鹽酸厄洛替尼B型晶的合成方法，其特征在于該方法包括如下步驟: ①以2-氨基-4，5-二 - (2-甲氧基乙氧基)-苯甲酸乙酯鹽酸鹽為原料，環(huán)化反應(yīng)得到化合物1，起始原料與環(huán)化試劑之間的用量摩爾比為1:廣3，反應(yīng)溫度150°C到200°C ； ②化合物I經(jīng)氯化后得到化合物2，化合物I與氯代試劑之間的摩爾比為1:廣5，反應(yīng)溫度 25。。到 IOO0C ； ③化合物2和3-氨基苯乙炔反應(yīng)，反應(yīng)完成后經(jīng)降溫析晶，得到鹽酸厄洛替尼B型晶，化合物2與3-氨基苯乙炔之間用量的摩爾比為1:廣2 ;反應(yīng)溫度為25°C到100°C。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟①中，環(huán)化試劑為甲酸、甲酸銨中一種或兩種的混合物；反應(yīng)溫度為150°C到180°C ;反應(yīng)溶劑為甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜一種或幾種的混合物,起始原料與溶劑之間的質(zhì)量體積比(g:ml)為1:1~5。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟②中，氯代試劑為二氯亞砜、草酰氯、三氯化磷、五氯化磷或三苯氧磷，反應(yīng)溫度為40°C到80°C ;溶劑為甲苯、二氯甲烷、二甲亞砜或二氯乙烷，化合物I與溶劑之間的質(zhì)量體積比(g:mi；為1:10-15。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟O中，反應(yīng)溶劑為甲醇和水的混合物，其中甲醇和水的質(zhì)量體積比(g/ml)為f 10:1，化合物2與溶劑之間的質(zhì)量體積比(g:ml)為1:10~50，反應(yīng)溫度為60°C到100。。。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟③中，所述降溫析晶，采用梯度降溫方式，先用冷水浴緩慢降溫至析出固體，然后再用冰水浴降溫至反應(yīng)體系中不再析出固體。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，所制得的鹽酸厄洛替尼B型晶，其顯示出具有2Θ值大約為:6.23,12.56,13.43,17.01,20.23,21.16,23.03,24.41,25.17,26.99 表示的特征峰的X射線粉末衍射圖譜。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于反應(yīng)溶劑為甲酰胺、二甲基甲酰胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于氯代試劑為二氯亞砜、草酰氯、三或氯化磷，氯化的溶劑是甲苯或二氯甲烷。
【文檔編號】C07D239/94GK103980207SQ201410134815
【公開日】2014年8月13日 申請日期:2014年4月4日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月4日
【發(fā)明者】李合亭, 常偉, 冀學(xué)芳 申請人:億騰藥業(yè)（泰州）有限公司