穩(wěn)定的表柔比星鹽酸鹽結(jié)晶單水合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及穩(wěn)定的表柔比星鹽酸鹽結(jié)晶單水合物及其制備方法。具體地，本發(fā)明涉及具有2.7%至3.5%（w/w）之間范圍內(nèi)的水含量且沒有殘留溶劑的穩(wěn)定的表柔比星鹽酸鹽結(jié)晶單水合物以及其相應(yīng)的制備方法。所述方法包含：(a)向表柔比星鹽酸鹽加入至少一種第一溶劑和至少一種第二溶劑，其中所述第一溶劑為直鏈或支鏈的C4至C5醇，且所述第二溶劑為直鏈或支鏈的C2至C3醇；(b)調(diào)節(jié)獲得的溶液中的水含量在7%至12%（w/w）之間的范圍內(nèi)；和(c)將混合物加熱至70℃至90℃的溫度以允許結(jié)晶。
【專利說明】穩(wěn)定的表柔比星鹽酸鹽結(jié)晶單水合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及穩(wěn)定的表柔比星鹽酸鹽（即，4' -表多柔比星鹽酸鹽）結(jié)晶單水合物及 其相應(yīng)的制備方法。更特別地，本發(fā)明涉及具有2. 7%至3.5% (w/w)水含量且沒有殘留溶 劑的表柔比星鹽酸鹽結(jié)晶單水合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 氨茴環(huán)霉素類代表來源于鏈霉素屬Streptomyces菌種的一類天然產(chǎn)生的生物活 性化合物。數(shù)種氨茴環(huán)霉素，包括道諾霉素、伊達(dá)比星、多柔比星、表柔比星和洋紅霉素，臨 床上被證明是有效的抗腫瘤劑，其可被用于治療多種癌癥，包括乳腺癌、肺癌、和血液惡性 腫瘤例如白血病和淋巴瘤。另外，這類化合物的成員也顯示在骨髓移植中和干細(xì)胞移植期 間是有用的。
[0003] 表柔比星是多柔比星的4-差向異構(gòu)體并且是道諾霉素的半合成衍生物，其以下 式表不：
[0004]
【權(quán)利要求】
1. 一種制備表柔比星鹽酸鹽結(jié)晶單水合物的方法，其包含： (a) 向表柔比星鹽酸鹽加入至少一種第一溶劑和至少一種第二溶劑，其中所述第一溶 劑為直鏈或支鏈的C4至C5醇，且所述第二溶劑為直鏈或支鏈的C2至C 3醇； (b) 調(diào)節(jié)步驟（a)中獲得的溶液中的水含量在7%至12% (w/w)之間的范圍內(nèi)；和 (c) 將步驟（b)中獲得的溶液加熱至70°C至90°C的溫度以允許結(jié)晶； 其中產(chǎn)生的結(jié)晶單水合物具有2. 7%至3. 5% (w/w)之間范圍內(nèi)的水含量且沒有殘留溶 劑。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中將步驟（b)中的水含量調(diào)節(jié)至8%至ll%(w/w)之 間的范圍內(nèi)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述第一溶劑選自1-丁醇、2-丁醇、異丁醇、 叔丁醇、及其混合物；且其中所述第二溶劑選自1-丙醇、異丙醇、乙醇、及其混合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述第一溶劑為1-丁醇且所述第二溶劑為1-丙 醇。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的方法，其中所述第一溶劑與第二溶劑的體積比在 1:1至2:1 (v/v)之間的范圍內(nèi)。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的方法，其中在步驟（b)的溶液中的表柔比星鹽酸 鹽的最終濃度在l〇g/l至l〇〇g/l之間的范圍內(nèi)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)所述的方法，其中將步驟（c)中的溶液加熱至75°C至 85 °C的溫度。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)所述的方法，其進(jìn)一步包含：步驟（b)中獲得的溶液的 引晶以誘導(dǎo)結(jié)晶。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)所述的方法，其進(jìn)一步包含：純化步驟（c)中獲得的晶 體。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)所述的方法，其中表柔比星鹽酸鹽結(jié)晶單水合物的水含 量在2. 8%至3. 3% (w/w)之間的范圍內(nèi)。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1至10任一項(xiàng)所述的方法制備的表柔比星鹽酸鹽結(jié)晶單水合物。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的表柔比星鹽酸鹽結(jié)晶單水合物，其中產(chǎn)生的至少60%，特別 是至少80%的結(jié)晶顆粒的粒徑在平均直徑± 10%的范圍內(nèi)。
13. 根據(jù)權(quán)利要求11或12所述的表柔比星鹽酸鹽結(jié)晶單水合物，其中產(chǎn)生的結(jié)晶顆粒 的平均直徑在20 μ m至50 μ m之間的范圍內(nèi)。
14. 根據(jù)權(quán)利要求11至13任一項(xiàng)所述的表柔比星鹽酸鹽結(jié)晶單水合物，其進(jìn)一步的特 征在于下面兩者之一或全部：包含在5. 1 °、9. 1 °、13. 6°、22. 1 °、22. 5°和24. 0° (每一 個(gè)±0. 2° )的平均衍射角（2 Θ )處的峰的粉末X射線衍射圖譜和根據(jù)ICH指南于100°C培 養(yǎng)一個(gè)月后產(chǎn)生的多柔比星酮在0.5% (w/w)以下的熱穩(wěn)定性。
15. 根據(jù)權(quán)利要求11至14任一項(xiàng)所述的表柔比星鹽酸鹽結(jié)晶單水合物在制備用于預(yù) 防和治療癌癥的藥物中的用途。
【文檔編號(hào)】C07H1/06GK104045672SQ201410092353
【公開日】2014年9月17日 申請(qǐng)日期:2014年3月13日 優(yōu)先權(quán)日:2013年3月15日
【發(fā)明者】A·扎布金, V·馬維思科, A·馬維耶夫 申請(qǐng)人:賽比亞斯藥業(yè)有限公司