3-o-雜芳基-巨大戟二萜醇的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或藥學(xué)上可接受的和生理學(xué)上可裂解的酯，其中R1表示任選地被取代的雜芳基。本發(fā)明還涉及用于制備所述化合物的中間體、用于治療法的所述化合物、含所述化合物的藥物組合物、使用所述化合物治療疾病例如與增生、瘤形成或發(fā)育異常相關(guān)的疾病的方法、使用所述化合物治療美容化妝領(lǐng)域適應(yīng)證的方法和所述化合物在制備藥物中的應(yīng)用。
【專利說明】3-0-雜芳基-巨大戟二萜醇 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及3-0-雜芳基-巨大戟二萜醇的新的衍生物、用于制備其的中間體、用 于治療法的所述化合物、包含所述化合物的藥物組合物、用所述化合物治療疾病的方法以 及所述化合物在制備藥物中的應(yīng)用。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 巨大戟二萜醇-3-當(dāng)歸酸酯（PEP005,巨大戟二萜醇甲基丁烯酸酯，Picat0? )是 巨大戟二萜醇家族的二萜-酯，其從多種大戟屬（Euphorbia)的種中分離，特別是從南歐大 戟（Euphorbia peplus)中分離。所述化合物已經(jīng)開始用于治療光化性角化病,且目前在進(jìn) 行非黑素瘤皮膚癌的臨床開發(fā)。
[0004] W099/08994描述了由大戟屬植物分離的化合物以及它們?cè)诎┌Y和其它腫瘤病 (下文的光化性角化病或光線性角化病）中的應(yīng)用。
[0005] WO 2012/085189、W0 2012/083954和WO 2012/083953描述了巨大戟二萜醇-3-酰 化產(chǎn)物和巨大戟二萜醇-3-氨基甲酸酯，其刺激嗜中性粒細(xì)胞氧化爆發(fā)，刺激角質(zhì)形成細(xì) 胞IL-8釋放或其誘導(dǎo)快速壞死。
[0006] Sorg等Z Naturforsch. 37b, 1640-7 (1982)描述了在巨大戟二廠醇衍生物的制備 中作為中間體的3-0-(2-甲氧基乙氧基）甲基-巨大戟二萜醇。
[0007] 據(jù)信巨大戟二萜醇-3-當(dāng)歸酸酯具有雙重作用模式：1)通過直接的細(xì)胞毒 性誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，或者誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和2)由嗜中性粒細(xì)胞募集和激活支配的免疫刺 激效應(yīng)（R〇sen，R.H·，等人，J Am Acad Derm(2〇l2)，66,486-4 93;Ersvaer，E·，等 人，Toxins，（2010)，2, 174-194)。納摩爾濃度的該活性劑引起蛋白激酶C(PKC)典型亞 型和新亞型的激活和調(diào)變，對(duì)于PKC δ特別重要。通過PKC δ的激活，該活性劑在易感 細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡（Hampson，P.，等人，Blood, (2005)，106, 1362-1368 ;Cozzi, S. J.， 等人，Cancer Res, (2006),66, 10083-10091)。在高微摩爾濃度觀察到對(duì)癌細(xì)胞的快速 的細(xì)胞毒性（〇gbourne，S.M·，等人，Cancer Res(2004), 64, 2833-2839)。通過激活多 種PKC亞型，該活性劑還誘導(dǎo)促炎作用，包括釋放促炎介質(zhì)（Challacombe，J. M.，等人，J Tmmunol (2006)，177, 8123-8132)，激活血管內(nèi)皮（Hampson, P.，等人，Cancer Tmmunol Immunother，（2008),57, 1241-1251);通過誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞中的白細(xì)胞介素8來化學(xué) 引誘嗜中性粒細(xì)胞，并在動(dòng)物模型中通過佐劑性質(zhì)經(jīng)CD8+細(xì)胞發(fā)展特異性抗癌免疫應(yīng)答 (Le, T. T.，等人，Vacccine, (2009)，27, 3053-3062)。
[0008] 通過直接的細(xì)胞毒性誘導(dǎo)細(xì)胞死亡、或者誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，與通過免疫刺激效應(yīng) (包括募集和激活）發(fā)揮雙重作用模式的化合物可用于治療與增生（hyperplasia)、瘤形成 或發(fā)育異常相關(guān)的病癥。通過原發(fā)壞死和/或繼發(fā)壞死誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的化合物和顯示促細(xì) 胞凋亡作用的化合物可減少不期望的細(xì)胞生長(zhǎng)并除去不想要細(xì)胞，此外，固有免疫應(yīng)答的 刺激和佐劑效應(yīng)可增加對(duì)異常細(xì)胞或變異細(xì)胞的生物應(yīng)答。
[0009] 通過原發(fā)壞死和/或繼發(fā)壞死誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的化合物可用于治療美容化妝領(lǐng)域 狀況（cosmetic conditions),這是因?yàn)檫@些化合物可殺死或除去不期望的組織或細(xì)胞。
[0010] 存在尋找通過細(xì)胞毒性誘導(dǎo)細(xì)胞死亡或者細(xì)胞凋亡和/或誘導(dǎo)免疫刺激效應(yīng)的 新的巨大戟二萜醇衍生物的持續(xù)需求。
[0011] 發(fā)明概述
[0012] 本發(fā)明提供了 3-0-雜芳基-巨大戟二萜醇衍生物，其可用于例如治療與巨大戟二 萜醇-3-當(dāng)歸酸酯的應(yīng)用有關(guān)的病癥或可用于治療受通過細(xì)胞毒性誘導(dǎo)細(xì)胞死亡、或者誘 導(dǎo)細(xì)胞凋亡、和/或受免疫刺激效應(yīng)影響的病癥。
[0013] 本發(fā)明化合物刺激作為固有免疫應(yīng)答的一部分的嗜中性粒細(xì)胞氧化爆發(fā) (oxidative burst)〇
[0014] 本發(fā)明化合物刺激角質(zhì)形成細(xì)胞IL-8釋放，由此誘導(dǎo)免疫刺激效應(yīng)。
[0015] 一些本發(fā)明化合物誘導(dǎo)快速壞死。
[0016] 本發(fā)明的一些化合物顯示有利的穩(wěn)定性性質(zhì)。
[0017] 因此，本發(fā)明涉及通式I的化合物
[0018]
【權(quán)利要求】
1. 通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或藥學(xué)上可接受的和生 理學(xué)上可裂解的酯
其中Ri表示雜芳基，且其中Ri任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自R2的取代基取代； 其中R2表示氰基或鹵素； 或馬表示（CrC6)烷基、（C2-C6)鏈烯基、（CrC6)烷氧基、（C3-C6)環(huán)烷基、鹵代（CrC6) 烷基氧基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；所述（Q-C；)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵 素、氰基、羥基和氧代的取代基取代； 或R2 表示-NRaC0Rb、-C0NRaRb、-C00Ra、-0C0Ra、-0Ra、_0C0NRaRb、-NRaC00Rb、-NRaS02Rb、-S02 NRaRb、-S02Ra、-S(0)Ra*-NRaRb; 其中艮和凡各自獨(dú)立地選自氫、（Q-C；)烷基、鹵代（C「C4)烷基、羥基（C「C4)烷基、氰 基（Q-Q)烷基、芳基、雜芳基、（C3-C6)環(huán)烷基和雜環(huán)烷基； 或兩個(gè)相鄰的R2'結(jié)合在一起與它們所連接的碳或氮原子一起形成5-7元的非芳族的 碳環(huán)或雜環(huán)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中 札表示雜芳基；所述雜芳基任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自R2的取代基取代；且其中 所述雜芳基選自
其中XpX2、X3和X4各自獨(dú)立地選自C、CH、N、NH、S和0 ; 且其中YpY2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9和Y1(l各自獨(dú)立地選自C、CH和N。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2的化合物；其中 札表示Gi，且其中Xi或X4中至少一個(gè)選自N、NH、S和0 ; 或 札表示G2，且其中t或Y5中至少一個(gè)表示N; 或 札表示G3，且其中與3-0-巨大戟二萜醇的連接點(diǎn)是經(jīng)由Xi或X3，且其中X2選自N、NH、S和0 ; 或 札表示G3，且其中與3-0-巨大戟二萜醇的連接點(diǎn)是經(jīng)由X2，且其中Xi和X3中至少一個(gè) 選自N、NH、S和0 ; 或 札表示G4，且其中與3-0-巨大戟二萜醇的連接點(diǎn)是經(jīng)由Yi，且其中Y2表示N; 或 札表示G4，且其中與3-0-巨大戟二萜醇的連接點(diǎn)是經(jīng)由Y2，且其中Yi和Y3中至少一個(gè) 表示N; 或 札表示G5，且其中與3-0-巨大戟二萜醇的連接點(diǎn)是經(jīng)由Yi，且其中Y2表示N; 或 札表示G5，且其中與3-0-巨大戟二萜醇的連接點(diǎn)是經(jīng)由Y2，且其中Yi和Y3中至少一個(gè) 表示N。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2-3的化合物，其中 札表示Gi，且其中Xi或X4中的一個(gè)選自N、NH、S和0,且其中Xi或X4中的另一個(gè)被R2 取代； 或 札表示G2，且其中t或Y5中的一個(gè)表示N，且其中t或Y5中的另一個(gè)被R2取代； 或 札表示G3，且其中與3-0-巨大戟二萜醇的連接點(diǎn)是經(jīng)由Xi或X3，且其中X2選自N、NH、S和0 ; 或 札表示G4，且其中與3-0-巨大戟二萜醇的連接點(diǎn)是經(jīng)由Yi，且其中Y2表示N; 或 札表示G5，且其中與3-0-巨大戟二萜醇的連接點(diǎn)是經(jīng)由Yi，且其中Y2表示N。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-3的化合物，其中&表示P惡1唑基、異>惡I唑基、噻唑基、異噻唑基、咪 唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、異喹啉基、苯并喝1唑基、噴唑基、噻 吩并吡啶基、呋喃并吡啶基或P惡二唑基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5的化合物，其中馬表示鹵素、氰基、（C「C4)烷基、鹵代（C「C4)烷 基、（C2_C6)鏈烯基、（Q-Q)烷氧基或（C3-C6)環(huán)烷基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6的化合物，其中馬表示甲基、三氟甲基、三氟乙基、丙烯基、溴、氯、 氟、氰基、甲氧基、異丙基、環(huán)戊基、二氟乙基或氟乙基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7的化合物，其選自 3-0-(6-氯-5-甲基-嘧啶-4-基）-巨大戟二萜醇、 3-0-(1，2-苯并嘌，唑-3-基）-巨大戟二萜醇、 3-0- (5-(三氟甲基）-2-吡啶基）-巨大戟二萜醇、 3-0- (5-烯丙基-6-氯-嘧啶-4-基）-巨大戟二萜醇、 3-0-(3-甲?；?2-吡啶基）-巨大戟二萜醇、 3-0-(2-吡啶基）-巨大戟二萜醇、 3-0-(1-甲基吲唑-3-基）-巨大戟二萜醇、 3-0-(1-甲基咪唑-2-基）-巨大戟二萜醇、 3-0-(1-烯丙基咪唑-2-基）-巨大戟二萜醇、 3-0- (5-(三氟甲基）-嘧啶-2-基）-巨大戟二萜醇、 3-0- (4-溴-2-吡啶基）-巨大戟二萜醇、 3-0-(3-氟-2-批陡基）-巨大戟二廠醇、 3-0- (4-(三氟甲基）-2-吡啶基）-巨大戟二萜醇、 3-0- (4-(三氟甲基）-嘧啶-2-基）-巨大戟二萜醇、 3-〇_ (3-氯_2_批陡基）-巨大戟二廠醇、 3-0-(3-氰基-2-批陡基）-巨大戟二廠醇、 3-0- (6-(三氟甲基）-2-吡啶基）-巨大戟二萜醇、 3-0- (3-(三氟甲基）-2-吡啶基）-巨大戟二萜醇、 3-0-(1-異喹啉基）-巨大戟二萜醇、 3-0-(1-環(huán)戊基咪唑-2-基）-巨大戟二萜醇、 3-0-(1-(2, 2-二氟乙基）咪唑-2-基）-巨大戟二萜醇、 3-0-(1-(2-氟乙基）咪唑-2-基）-巨大戟二萜醇、 3-0-(噻吩并[2, 3-c]吡啶-7-基）-巨大戟二萜醇、 3-0-(3-甲基-2-吡啶基）-巨大戟二萜醇、 3-0-(6-氯-1，2-苯并喝1唑-3-基）-巨大戟二萜醇、 3-0-(呋喃并[3, 2-c]吡啶-4-基）-巨大戟二萜醇、 3-0-(噻吩并[3, 2-c]吡啶-4-基）-巨大戟二萜醇、 3-0-(4-氟-1，2-苯并噴1唑-3-基）-巨大戟二萜醇、 3-0-(3-甲氧基-吡啶-2-基）-巨大戟二萜醇、 3-0-(5-甲氧基-1，2-苯并噴1唑-3-基）-巨大戟二萜醇、 3-0-(5-氯-1，2-苯并喝1唑-3-基）-巨大戟二萜醇、 3-0-(6-甲氧基-1，2-苯并P惡1唑-3-基）-巨大戟二萜醇、 3_0_ (5_異丙基-1，2, 4_噴二唑_3_基）-巨大戟二萜醇 及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑化物或藥學(xué)上可接受的和生理學(xué)上可裂解的酯。
9. 在治療法中用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)的化合物。
10. 用于治療、防止、改善或預(yù)防與增生、瘤形成或發(fā)育異常相關(guān)的生理學(xué)障礙或疾病 的根據(jù)權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)的化合物。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中所述障礙或疾病選自皮膚疣、生殖器疣、光化性角 化病、鱗狀細(xì)胞癌（SCC)、基底細(xì)胞癌（BCC)、惡性雀斑樣痣、宮頸上皮內(nèi)瘤變、肛門上皮內(nèi) 瘤變或外陰上皮內(nèi)瘤變。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)的化合物在制備藥用藥物中的應(yīng)用。
13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療、改善或 預(yù)防與增生、瘤形成或發(fā)育異常相關(guān)的生理學(xué)障礙或疾病。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13的應(yīng)用，其中所述障礙或疾病選自皮膚疣、生殖器疣、光化性角化 病、鱗狀細(xì)胞癌（SCC)、基底細(xì)胞癌（BCC)、惡性雀斑樣痣、宮頸上皮內(nèi)瘤變、肛門上皮內(nèi)瘤 變或外陰上皮內(nèi)瘤變。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14的應(yīng)用，其中所述障礙或疾病是光化性角化病。
16. 通過將根據(jù)權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)的化合物、任選地與藥學(xué)上可接受的載體或 者一種或多種賦形劑一起、任選地與其他的治療活性化合物組合施用于有需要的個(gè)體來防 止、治療、改善或預(yù)防與增生、瘤形成或發(fā)育異常相關(guān)的生理學(xué)障礙或疾病的方法。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述障礙或疾病選自皮膚疣、生殖器疣、光化性角化 病、鱗狀細(xì)胞癌（SCC)、基底細(xì)胞癌（BCC)、惡性雀斑樣痣、宮頸上皮內(nèi)瘤變、肛門上皮內(nèi)瘤 變或外陰上皮內(nèi)瘤變。
18. 根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中所述障礙或疾病是光化性角化病。
19. 用于治療或改善美容化妝領(lǐng)域適應(yīng)證的根據(jù)權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)的化合物。
20. 根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中所述美容化妝領(lǐng)域適應(yīng)證選自光損傷的皮膚或脂 溢性角化病。
21. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療或改善美 容化妝領(lǐng)域適應(yīng)證。
22. 根據(jù)權(quán)利要求21的應(yīng)用，其中所述美容化妝領(lǐng)域適應(yīng)證選自光損傷的皮膚或脂溢 性角化病。
23. 通過將根據(jù)權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)的化合物、任選地與藥學(xué)上可接受的載體或 者一種或多種賦形劑一起、任選地與其他的治療活性化合物組合施用于有需要的個(gè)體來治 療或改善美容化妝領(lǐng)域適應(yīng)證的方法。
24. 根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中所述美容化妝領(lǐng)域適應(yīng)證選自光損傷的皮膚或脂溢 性角化病。
25. 藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的 立體異構(gòu)體、鹽或在體內(nèi)可水解的酯以及藥學(xué)上可接受的介質(zhì)或賦形劑。
26. 根據(jù)權(quán)利要求25的藥物組合物，其中所述組合物適用于局部施用。
27. 藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的 立體異構(gòu)體、鹽或在體內(nèi)可水解的酯以及與之組合的一種或多種其他的治療活性劑。
28. 選自以下的化合物： 3-0-(6-氯-5-甲基-嘧啶-4-基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0-(1，2-苯并喝!唑-3-基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0- (5-(三氟甲基）-2-吡啶基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0- (5-烯丙基-6-氯-嘧啶-4-基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0-(3-甲酰基-2-吡啶基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0-(2-吡啶基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0-(1-甲基吲唑-3-基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0-(1-甲基咪唑-2-基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0-(1-烯丙基咪唑-2-基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0-(5-(三氟甲基）-嘧啶-2-基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0-(4-溴-2-吡啶基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0-(3-氟-2-吡啶基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0- (4-(三氟甲基）-2-吡啶基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0-(4-(三氟甲基）-嘧啶-2-基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0-(3-氯-2-吡啶基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0-(3-氰基-2-吡啶基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0- (6-(三氟甲基）-2-吡啶基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0- (3-(三氟甲基）-2-吡啶基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0-(1-異喹啉基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0-(1-環(huán)戊基咪唑-2-基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0-(1-(2, 2-二氟乙基）咪唑-2-基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0-(1-(2-氟乙基）咪唑-2-基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0-(噻吩并[2, 3-c]吡啶-7-基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0-(3-甲基-2-吡啶基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0-(6-氯-1，2-苯并p惡1唑-3-基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0-(呋喃并[3, 2-c]吡啶-4-基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0-(噻吩并[3, 2-c]吡啶-4-基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0-(4-氟-1，2-苯并喝1唑-3-基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0-(3-甲氧基-吡啶-2-基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0-(5-甲氧基-1，2-苯并1*惡1唑-3-基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0-(5-氯-1，2-苯并喝1唑-3-基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0-(6-甲氧基-1，2-苯并嘴1唑-3-基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物、 3-0-(5-異丙基-1，2, 4-^惡.二唑-3-基）-巨大戟二萜醇-5, 20-丙酮化合物。
【文檔編號(hào)】C07D231/56GK104411685SQ201380033726
【公開日】2015年3月11日 申請(qǐng)日期:2013年6月21日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月26日
【發(fā)明者】梁錫福, T·霍格博格, B·諾雷馬克, K·曼森, C·里特斯嘉德, G·格魯-索倫森 申請(qǐng)人:利奧實(shí)驗(yàn)室有限公司