一種頭孢美唑鈉的合成及提純方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種制備頭孢美唑鈉的方法，該方法以7β-二氯乙酰胺基-3-（1-甲基-1H-四唑-5-巰甲基）-3-頭孢烯-4-羧酸三乙胺鹽為初始原料，經過硅烷化，鹵化，甲氧化，二次硅烷化制得7β-氯乙酰胺基-7α-甲氧基-3-（1-甲基-1H-四唑-5-巰甲基）-3-頭孢烯-4-羧酸，然后對其進行擴鏈反應，經過成酸成鹽，得到頭孢美唑鈉。本發(fā)明制備頭孢美唑鈉的方法具有收率高（55~65%），產品純度高，利用7β-二氯乙酰胺基-3-（1-甲基-1H-四唑-5-巰甲基）-3-頭孢烯-4-羧酸三乙胺鹽代替7-MAC為起始原料，原材料來源方便、價格低廉，對環(huán)境友好，產品純度高，適用于工業(yè)化生產等優(yōu)點。
【專利說明】一種頭孢美唑鈉的合成及提純方法
[0001]【技術領域】本發(fā)明屬于藥物合成技術中頭孢類化合物的制備領域，特別涉及一種頭孢美唑鈉的合成及提純方法。
[0002]【背景技術】頭孢美唑鈉，其英文名稱為Cefmetazole Sodium,化學名稱為:(6R，7S)-7-[2-[(氰甲基)硫代]乙酰胺基]-7-甲氧基-3-[[(1-甲基-1H-四唑_5_基)硫代]甲基]_8_氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]羊-2-烯-2-羧酸鈉鹽，分子式:C15H16N7NaO5S3,分子量:493.52，結構式為:
[0003]
【權利要求】
1.一種式(VDI)結構的頭孢美唑鈉的合成方法，
2.根據權利要求1所述的一種式(珊)結構的頭孢美唑鈉的合成方法，其特征在于: 反應步驟中所用無機酸為鹽酸、磷酸、硫酸中的一種或兩種以上的混合物；所用有機堿為三乙胺、喹啉、吡唆、二環(huán)己胺、N，N-二甲基芐胺中的一種或兩種以上的混合物；所用無機堿為碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉中的一種或兩種以上的混合物。
3.根據權利要求1所述的一種式(珊)結構的頭孢美唑鈉的合成方法，其特征在于: 所述步驟(a)中所 用的有機溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙腈、四氫呋喃中的一種或兩種以上的混合物；所用的硅烷化試劑為三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷、N，O-雙三甲硅基乙酰胺、六甲基二硅氮烷中的一種或兩種以上的混合物； 所述7β-二氯乙酰胺基-3- (1-甲基-1H-四唑-5-巰甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸三乙胺鹽與硅烷化試劑摩爾比為1:1~3。
4.根據權利要求1所述的一種式(珊)結構的頭孢美唑胺鹽的合成方法，其特征在于: 所述步驟(b)中所用的鹵化試劑為五氯化磷、三氯化磷、三氯氧磷、氯化亞砜中的一種或兩種以上的混合物； 所述7β-二氯乙酰胺基-3- (1-甲基-1H-四唑-5-巰甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸三乙胺鹽與有機堿摩爾比為1:1~2 ; 所述7β-二氯乙酰胺基-3- (1-甲基-1H-四唑-5-巰甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸三乙胺鹽與鹵化試劑摩爾比為1:0.5~2.0。
5.根據權利要求1所述的一種式(珊)結構的頭孢美唑鈉的合成方法，其特征在于: 所述步驟(C)中所用的甲氧化試劑為甲醇鋰、甲醇鈉或者甲醇鉀的一種或兩種以上的混合物；所用的有機酸為甲酸、乙酸的一種或兩種的混合物； 所述7β-二氯乙酰胺基-3- (1-甲基-1H-四唑-5-巰甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸三乙胺鹽、甲氧化試劑的摩爾比為1:10~17 ； 所述7β-二氯乙酰胺基-3- (1-甲基-1H-四唑-5-巰甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸三乙胺鹽、N，N- 二甲基甲酰胺:乙酸乙酯的重量比為1:2~10:5~15。
6.根據權利要求1所述的一種式(珊)結構的頭孢美唑胺鹽的合成方法，其特征在于: 所述步驟(d)中所用的二次硅烷化試劑為三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷、N，O-雙三甲硅基乙酰胺、六甲基二硅氮烷中的一種或兩種以上的混合物； 所述7β-二氯乙酰胺基-3- (1-甲基-1H-四唑-5-巰甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸三乙胺鹽和二次硅烷化試劑摩爾比為1:5~8 ; 所述7β-二氯乙酰胺基-3- (1-甲基-1H-四唑-5-巰甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸三乙胺鹽、純化水、活性炭重量比為1:5~10:0.05~0.2。
7.根據權利要求1所述的一種式(珊)結構的頭孢美唑胺鹽的合成方法，其特征在于: 所述步驟(e)中，所述7 β - 二氯乙酰胺基-3- (1-甲基-1H-四唑-5-巰甲基)_3_頭孢烯-4-羧酸三乙胺鹽、S-氰甲基異硫脲鹽酸鹽、甲醇鈉或甲醇鋰摩爾比為1:1~4:2~8 ；所述7β-二氯乙酰胺基-3- (1-甲基-1H-四唑-5-巰甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸三乙胺鹽、乙酸乙酯、純化水、活性炭、DMF、頭孢美唑胺鹽晶種的重量比為1:1~4:5~10:0.05 ~0.2:0.5 ~2.0:0.001 ~0.005。
8.根據權利要求1所述的一種式(珊)結構的頭孢美唑鈉的合成方法，其特征在于: 所述步驟(f)中，頭孢美唑胺鹽、水、乙酸乙酯重量比為1:5~15:5~15。
9.根據權利要求1所述的一種式(珊)結構的頭孢美唑鈉的合成方法，其特征在于: 所述步驟(f)中，頭孢美唑胺鹽、水、活性炭、乙酸乙酯、甲基異丁基酮、頭孢美唑酸晶種重量比為 1:5 ~15:0.05 ~0.2:0.5 ~3:0.5 ~3:0.001 ~0.005。
10.根據權利要求1所述的一種式(珊)結構的頭孢美唑鈉的合成方法，其特征在于:所述步驟(g)中所用頭孢美唑酸、純化水和活性炭的重量比為1:2~5:0.05~0.2。
【文檔編號】C07D501/04GK103709179SQ201310696053
【公開日】2014年4月9日 申請日期:2013年12月17日 優(yōu)先權日:2013年12月17日
【發(fā)明者】唐仕陽, 張穎, 張發(fā)香 申請人:福建省福抗藥業(yè)股份有限公司